Serina deshidratasa
| Serina deshidratasa | |||||||
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| Identificadores | |||||||
| Símbolo | Hoja de datos de seguridad | ||||||
| Gen NCBI | 10993 | ||||||
| HGNC | 10691 | ||||||
| OMI | 182128 | ||||||
| Secuencia de referencia | Número de modelo NM_006843 | ||||||
| Protección unificada | P20132 | ||||||
| Otros datos | |||||||
| Número CE | 4.3.1.17 | ||||||
| Lugar | Crónica 12 q24.21 | ||||||
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La serina deshidratasa o L -serina amoniaco liasa (SDH) pertenece a la familia β de enzimas dependientes del fosfato de piridoxal (PLP) . La SDH se encuentra ampliamente en la naturaleza, pero su estructura y propiedades varían entre especies. La SDH se encuentra en levaduras , bacterias y el citoplasma de los hepatocitos de mamíferos . La SDH cataliza la desaminación de la L -serina para producir piruvato , con la liberación de amoníaco . [1]
Esta enzima tiene un sustrato , la L -serina , y dos productos , el piruvato y el NH3 , y utiliza un cofactor , el fosfato de piridoxal (PLP). La enzima tiene como función principal la gluconeogénesis en el citoplasma del hígado . [ cita requerida ]
Nomenclatura
La serina deshidratasa también se conoce como: [2]
- L-serina amoniaco liasa
- Serina desaminasa
- L-hidroxiaminoácido deshidratasa
- L-serina desaminasa
- L-serina deshidratasa
- L-serina hidroliasa
Estructura
La holoenzima SDH contiene 319 residuos , una molécula de cofactor PLP . [1] El plegamiento general del monómero es muy similar al de otras enzimas dependientes de PLP de la familia Beta. La enzima contiene un dominio catalítico grande que se une al PLP y un dominio pequeño. Los dominios están unidos por dos residuos 32-35 y 138-146, y el espacio interno creado es el espacio para el sitio activo [1]
Unión de cofactores
El cofactor PLP se encuentra entre las cadenas Beta 7 y 10 del dominio grande y se encuentra en el gran espacio interno creado entre el dominio pequeño y el grande. El cofactor está unido covalentemente a través de un enlace de base de Schiff a Lys41 . El cofactor está intercalado entre la cadena lateral de Phe 40 y la cadena principal de Ala222 . Cada uno de los sustituyentes polares de PLP está coordinado por grupos funcionales: el nitrógeno piridinio de PLP está unido por enlace de hidrógeno a la cadena lateral de Cys 303, el grupo C3-hidroxilo de PLP está unido por enlace de hidrógeno a la cadena lateral de Asn 67, y el grupo fosfato de PLP está coordinado por amidas de la cadena principal del bucle de tetraglicina. [1] [3] (Figura 3 y Figura 4).
Mecanismo
La reacción catalizada por la serina deshidratasa sigue el patrón observado en otras reacciones dependientes de PLP. Se forma un enlace de base de Schiff y se libera el grupo aminoacrilato, que sufre una desaminación hidrolítica no enzimática para formar piruvato . [4]
Inhibidores
Según la serie de ensayos realizados por Cleland (1967), la tasa lineal de formación de piruvato a varias concentraciones de inhibidores demostró que la L- cisteína y la D- serina inhiben competitivamente la enzima SDH. [5] La razón por la que la actividad de SDH es inhibida por la L-cisteína es porque se crea un azufre inorgánico a partir de la L- cisteína a través de la cistina desulfasa y se sabe que los grupos que contienen azufre promueven la inhibición. [6] La L-treonina también inhibe competitivamente la serina deshidratasa.
Además, se sabe que la insulina acelera la glucólisis y reprime la inducción de la serina deshidratasa hepática en ratas diabéticas adultas . [7] Se han realizado estudios para demostrar que la insulina causa una inhibición del 40-50% de la inducción de la serina deshidratasa por el glucagón en los hepatocitos de ratas. [8] Los estudios también han demostrado que la insulina y la epinefrina inhiben la actividad de la serina deshidratasa al inhibir la transcripción del gen SDH en los hepatocitos. [9] De manera similar, aumentar los niveles de glucagón aumenta la actividad de la SDH porque esta hormona regula positivamente la enzima SDH. Esto tiene sentido en el contexto de la gluconeogénesis . La función principal de la SDH es crear piruvato que se puede convertir en glucosa libre. Y el glucagón da la señal para reprimir la gluconeogénesis y aumentar la cantidad de glucosa libre en la sangre al liberar las reservas de glucógeno del hígado.
La homocisteína , un compuesto que la SDH combina con la serina para crear cistationina , también inhibe de forma no competitiva la acción de la SDH. Los estudios han demostrado que la homocisteína reacciona con la coenzima PLP de la SDH para crear un complejo. Este complejo carece de actividad de coenzima y la SDH no puede funcionar (véase la sección Mecanismo enzimático). [10] En general, la homocisteína es un aminoácido y un metabolito de la metionina ; los niveles elevados de homocisteína pueden provocar homocistinuria (véase la sección Relevancia de la enfermedad). [11]
Función biológica
En general, los niveles de SDH disminuyen a medida que aumenta el tamaño de los mamíferos. [12]
La enzima SDH desempeña un papel importante en la gluconeogénesis. La actividad aumenta con dietas ricas en proteínas y con ayuno. Durante períodos de bajo contenido de carbohidratos , la serina se convierte en piruvato a través de la SDH. Este piruvato ingresa a las mitocondrias , donde puede convertirse en oxaloacetato y, por lo tanto, en glucosa. [13]
Se sabe poco sobre las propiedades y la función de la SDH humana porque el hígado humano tiene una baja actividad de SDH. En un estudio realizado por Yoshida y Kikuchi, se midieron las vías de degradación de la glicina. La glicina puede convertirse en serina y convertirse en piruvato a través de la serina deshidratasa o sufrir una escisión oxidativa en metileno-THF , amoníaco y dióxido de carbono. Los resultados mostraron la importancia secundaria de la vía de la SDH. [13] [14]
Relevancia de la enfermedad
La SDH puede ser importante en el desarrollo de hiperglucemia y tumores.
La hiperglucemia no cetósica se debe a la deficiencia de treonina deshidratasa , un pariente cercano de la serina deshidratasa. También se ha descubierto que la serina deshidratasa está ausente en el carcinoma de colon humano y el sarcoma de rata . El desequilibrio enzimático observado en estos tumores muestra que una mayor capacidad para la síntesis de serina está asociada a su utilización para la biosíntesis de nucleótidos como parte del compromiso con la replicación celular en las células cancerosas. Este patrón se encuentra en sarcomas y carcinomas , y en tumores de origen humano y de roedores. [15]
Evolución
El ADNc de la serina deshidratasa humana y de la rata son idénticos, excepto por un tramo de 36 residuos de aminoácidos. También se han demostrado similitudes entre la treonina deshidratasa de levadura y E. coli y la serina deshidratasa humana. La SDH humana muestra una homología de secuencia del 27 % con la enzima de levadura y del 27 % con la enzima de E. coli. [16] En general, las enzimas PLP muestran una alta conservación de los residuos del sitio activo. [16]
Enlaces externos
- Serina+deshidratasa en los encabezados de materias médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
Referencias
- ^ abcd Sun L, Bartlam M, Liu Y, Pang H, Rao Z (marzo de 2005). "Estructura cristalina de la serina deshidratasa dependiente de piridoxal-5'-fosfato del hígado humano". Protein Science . 14 (3): 791–8. doi :10.1110/ps.041179105. PMC 2279282 . PMID 15689518.
- ^ "Entrada de la base de datos de enzimas KEGG". Enciclopedia de genes y genomas de Kioto . Laboratorios Kanehisa . Consultado el 17 de mayo de 2011 .
- ^ Toyota CG, Berthold CL, Gruez A, Jónsson S, Lindqvist Y, Cambillau C, Richards NG (abril de 2008). "Especificidad diferencial de sustrato y comportamiento cinético de la coenzima A transferasa de formilo de Escherichia coli YfdW y Oxalobacter formigenes". Journal of Bacteriology . 190 (7): 2556–64. doi :10.1128/JB.01823-07. PMC 2293189 . PMID 18245280.
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