Nodularina
Nodularina-R
La estructura 2d del péptido Nodularin-R.
Nombres
Otros nombres
Ciclo[(2 S ,3 S ,4 E ,6 E ,8 S ,9 S )-3-amino-9-metoxi-2,6,8-trimetil-10-fenil-4,6-decadienoil-D-γ-glutamil-(2 Z )-2-(metilamino)-2-butenoil-(3 S )-3-metil- D -β-aspartil- L -arginil]
Identificadores
  • 118399-22-7 controlarY
Modelo 3D ( JSmol )
  • Imagen interactiva
EBICh
  • CHEBI:80043 controlarY
Química biológica
  • ChEMBL108308 controlarY
Araña química
  • 10471625 controlarY
Número CE
  • 621-437-9
BARRIL
  • C15713 controlarY
Identificador de centro de PubChem
  • 14217092
UNIVERSIDAD
  • 0979BIK2QU controlarY
  • DTXSID60880022
  • InChI=1S/C41H60N8O10/c1-8-31-38(54)48-34(40(57)58)26(5)36(52)46-29(15-12-20-44-41(42) 43)37(53)45-28(25(4)35(51)47-30(39(55)56)18-19-33(50)49(31)6)17-16-23(2) 21-24(3)32(59-7)22-27-13-10-9-11-14- 27/h8-11,13-14,16-17,21,24-26,28-30,32,34H,12,15,18-20,22H2,1-7H3,(H,45,53)( H,46,52)(H,47,51)(H,48,54)(H,55,56)(H,57,58)(H4,42,43,44)/b17-16+,23 -21+,31-8-/t24-,25-,26-,28-,29-,30+,32-,34+/m0/s1 ☒norte
    Clave: IXBQSRWSVIBXNC-HSKGSTCASA-N ☒norte
  • C/C=C\1/C(=O)N[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@H](CCC(=O)N1C)C(=O)O)C)/C=C/C(=C/[C@H](C)[C@H](CC2=CC=CC=C2)OC)/C)CCCNC(=N)N)C)C(=O)O
Propiedades
C41H60N8O10​​​​​​​
Masa molar824,977  g·mol −1
Peligros
Etiquetado SGA :
GHS06: TóxicoGHS07: Signo de exclamación
Peligro
H300 , H310 , H315 , H317 , H319 , H330 , H335
P260 , P261 , P262 , P264 , P270 , P271 , P272 , P280 , P284 , P301 + P310 , P302+P350 , P302+P352 , P304+P340 , P305 +P351+ P338 , P310 . 2 , P320, P321 , P322 , P330 , P332+P313 , P333+P313 , P337+P313 , P361 , P362 , P363 , P403+P233 , P405 , P501
Salvo que se indique lo contrario, los datos se proporcionan para los materiales en su estado estándar (a 25 °C [77 °F], 100 kPa).
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Compuesto químico

Las nodularinas son potentes toxinas producidas por la cianobacteria Nodularia spumigena , [1] entre otras. [2] Esta cianobacteria acuática fotosintética forma colonias visibles que se presentan como floraciones de algas en cuerpos de agua salobre en todo el mundo. [3] Las floraciones de finales de verano de Nodularia spumigena se encuentran entre las mayores ocurrencias de masas de cianobacterias en el mundo. Las cianobacterias están compuestas por muchas sustancias tóxicas, sobre todo de microcistinas y nodularinas: las dos no se diferencian fácilmente. Existe una homología significativa de estructura y función entre las dos, y las microcistinas se han estudiado con mayor detalle. Debido a esto, los datos de las microcistinas a menudo se extienden a las nodularinas. [4]

La nodularina-R es la variante predominante de la toxina, aunque hasta la fecha se han descubierto 10 variantes de nodularina. Las nodularinas son pentapéptidos no ribosómicos cíclicos y contienen varios aminoácidos no proteinogénicos inusuales, como el ácido N-metil-didehidroaminobutírico y el β-aminoácido ADDA . Estos compuestos son relativamente estables: la luz, la temperatura y las microondas hacen poco por degradarlos. [5]

Las nodularinas suelen atribuirse a gastroenteritis, reacciones alérgicas irritantes y enfermedades hepáticas. [6] La nodularina-R es más conocida como una potente hepatotoxina que puede causar graves daños al hígado de los seres humanos y otros animales. El límite de concentración de nodularinas en el agua potable establecido por la OMS (extensión de microcistinas-LR) es de 1,5 ug/L. [7]

Propiedades fisicoquímicas

La nodularina-R tiene una fórmula molecular C 41 H 60 N 8 O 10 y un peso molecular promedio de 824,963 g/mol. El compuesto tiene 8 estereocentros definidos. [8] Es una sustancia sólida. En metanol, la nodularina es soluble a 2 mg/mL. [9] Se descompone lentamente a temperaturas superiores a 104 °F, pH inferior a 1 y pH superior a 9. [10] Las nodularinas suelen ser resistentes a la descomposición por hidrólisis y oxidación en condiciones acuáticas. [11] Los productos de descomposición peligrosos de las nodularinas son el monóxido de carbono y el dióxido de carbono. [12]

La estructura básica de la nodularina es D-Masp 1 - Z 2 -Adda 3 -D-γ-Glu 4 - Mdhb 5 , donde Z es un aminoácido variable; el nombre sistemático "nodularina- Z " (NOD- Z para abreviar) se asigna en función del código de una letra (si está disponible; código más largo en caso contrario) del aminoácido. Para el NOD-R común, el aminoácido Z es arginina . [13]

Mecanismo de acción

Metabolismo

La nodularina actúa principalmente sobre el hígado, aunque también se acumula en la sangre, los intestinos y los riñones. [14] En el hígado, esta acción provoca daño citoesquelético, necrosis y rápida formación de ampollas en los hepatocitos . La muerte celular y la rápida formación de ampollas también destruyen los vasos sanguíneos más finos del hígado. El daño provoca la acumulación de sangre en el hígado, lo que puede provocar un aumento del peso del hígado del 100 %. La muerte por intoxicación con nodularina se produce a causa de este choque hemorrágico. Este es un fármaco de acción rápida que se produce unas horas después de una dosis alta. [15]

A nivel molecular y con mayor detalle, la nodularina se procesa de una manera compleja para inducir efectos tóxicos. Durante la digestión, las nodularinas se difunden desde el intestino delgado al hígado debido a la captación activa por un transportador de aniones orgánicos inespecífico en el sistema de transporte de ácidos biliares. Este transportador se expresa en el tracto gastrointestinal, el riñón, el cerebro y el hígado. [16] Una vez en el hígado, la nodularina inhibe tres enzimas clave, específicamente las unidades catalíticas de las fosfatasas de proteína serina/treonina: la fosfatasa de proteína 1 (PP-1) y la fosfatasa de proteína 2A (PP-2A), y la fosfatasa de proteína 3 (PP-3). [17] Estas enzimas actúan eliminando el fosfato de una proteína, inhibiendo la función de la proteína.

En la nodularina se hace hincapié en los sitios clave para la interacción con la proteína fosfatasa, lo que conduce a la inhibición de la enzima.

La fuente de toxicidad es una interacción no covalente inicial que involucra la cadena lateral ADDA (específicamente cuando ADDA tiene un doble enlace 6E) de la nodularina y un grupo carboxilo D-glutamil libre de una estructura cíclica de la fosfatasa. El grupo ADDA bloquea la actividad de la enzima (fosfatasa) al interactuar con el surco hidrofóbico y obstruir el acceso del sustrato a la hendidura del sitio activo. Las interacciones de enlace toxina-fosfatasa (nodularina-PP-1, nodularina-PP-2A) son extremadamente fuertes. Esto conduce a la inhibición de la actividad enzimática. Cabe destacar que las nodularinas difieren de las microcistinas en este punto: las nodularinas se unen de manera no covalente a las fosfatasas proteínicas, mientras que las microcistinas se unen de manera covalente. [18]

Otra interacción implica un enlace covalente por adición de Michael del carbonilo electrofílico α, β insaturado de un residuo de metildeshidroalanina en la nodularina a un tiol de cisteína 273 en PP-1. [19] Aunque el enlace covalente en el paso 2 no es esencial para la inhibición de la actividad enzimática, sí ayuda a mediar la actividad. Sin este enlace covalente, hay una reducción de más de 10 veces de la afinidad de la nodularina por la fosfatasa. [20] La inhibición de las fosfatasas proteicas da como resultado un aumento de la fosforilación de las proteínas del citoesqueleto y las proteínas asociadas al citoesqueleto. La hiperfosforilación de los filamentos intermedios de la célula, específicamente de la citoqueratina 8 y la citoqueratina 18 , es la principal causa del desequilibrio proteico. El desequilibrio proteico estimula la redistribución y reordenamiento de estas proteínas, lo que cambia toda la morfología celular y la integridad de la membrana. Más específicamente, esta redistribución conduce al colapso de los microfilamentos de actina en el citoesqueleto del hepatocito y a la dislocación de la a-actinina y la talina . El contacto con las células vecinas se reduce y los capilares sinusoidales pierden estabilidad, lo que conduce rápidamente a una hemorragia intrahepática y, a menudo, a un mal funcionamiento grave del hígado o a la muerte. [21]

Especies oxidativas reactivas

Las nodularinas también están implicadas en la formación de especies oxidativas reactivas (ROS), específicamente radicales superóxido e hidroxilo, que en consecuencia causan daño oxidativo al ADN a través de la peroxidación de lípidos, proteínas y ADN mediante un mecanismo desconocido. [22]

Actividad promotora de tumores

Las nodularinas han recibido gran atención como amenaza cancerígena , ya que las bacterias tienen actividad iniciadora y promotora de tumores. Su actividad promotora de tumores es mucho más fuerte que la de las microcistinas; se cree que esto se debe a la estructura de anillo más pequeña de las nodularinas, lo que les permite ser absorbidas más fácilmente por los hepatocitos. Esta actividad promotora de tumores se logra a través de la expresión génica inducida de TNF-alfa y protooncogenes , aunque se desconoce el mecanismo exacto. Además, los productos génicos supresores de tumores retinoblastoma y p53 se inactivan por la fosforilación (descrita anteriormente). Si el supresor de tumores se inactiva, es probable que se produzca el crecimiento del tumor.

Desde un punto de vista epidemiológico y de salud pública, existe una correlación entre el cáncer de hígado primario en áreas de China y la presencia de nodularinas y microcistinas en el agua de estanques, zanjas, ríos y pozos poco profundos. [23]

Los experimentos en ratas, en los que los animales fueron expuestos a dosis no letales de nodularina, proporcionaron evidencia de su carcinogenicidad a través de la actividad iniciadora y promotora de tumores. Esto se logra mediante la inhibición de PP-1 y PP-2A. Las nodularinas han sido implicadas en la expresión de los oncogenes y genes supresores de tumores factor de necrosis tumoral alfa , c-jun , jun-B, jun-D, c-fos , fos-B y expresión génica de fra-1 . Se necesitan más datos para tener una mejor comprensión de la carcinogenicidad de las nodularinas. [24]

Aspectos médicos

Síntomas

Los síntomas de exposición incluyen ampollas alrededor de la boca, dolor de garganta, dolor de cabeza, dolor abdominal, náuseas y vómitos, diarrea, tos seca y neumonía. [25] Si se consumen dosis no letales durante un tiempo, el daño al hígado puede presentarse como síntomas crónicos de enfermedad hepática. Estos síntomas incluyen ictericia, sangrado fácil, abdomen hinchado, desorientación mental o confusión, somnolencia o coma.

Las nodularinas suelen afectar a la vida acuática, como los peces y las plantas. Sin embargo, en ciertos casos, se han citado nodularinas en la muerte de perros, ovejas y seres humanos (Dawson et al.). La intoxicación por nodularina no es muy frecuente en seres humanos: se han notificado y confirmado muy pocos casos de intoxicación por nodularina.

Exposición

Las nodularinas pueden producir síntomas por ingestión, inhalación y contacto percutáneo. Los métodos de exposición incluyen la aspiración de la bacteria, la exposición dérmica, la ingestión y/o inhalación en deportes recreativos, pesca profesional o usos domésticos como la ducha. [26] Los procesos convencionales de tratamiento de agua no eliminan por completo las nodularinas y las microcistinas del agua cruda. [27] Las nodularinas también pueden ingerirse a través del agua potable contaminada o mariscos contaminados. Específicamente, se han detectado nodularinas en concentraciones relativamente altas en almejas del Báltico, mejillón azul, platija, bacalao y espinoso, y concentraciones relativamente más bajas en arenque y salmón. [28] Además, se ha documentado que las nodularinas ingresan al cuerpo humano a través del agua contaminada durante la diálisis renal. [29] El viento puede propagar sustancias de las floraciones de cianobacterias hasta 10 km, lo que aumenta el área de exposición potencial.

Toxicología

En la actualidad, las concentraciones de toxinas se suelen medir como la masa de nodularinas dentro de las células y las disueltas en un volumen definido de agua. La pauta de seguridad provisional de las nodularinas es de 1 microgramo/L. La toxicidad oral de la dosis letal (DL50) se calcula a partir de las microcistinas y se informa como 5 mg/kg. La toxicidad de las nodularinas, basada en la DL50 y las toxicidades inhaladas, es comparable a la de los agentes nerviosos organofosforados químicos. [30]

Tratamiento

Como la intoxicación por nodularina es poco frecuente y sigue siendo difícil distinguir definitivamente la intoxicación de las nodularinas, no existe un método estándar de tratamiento. Además, como las nodularinas y las microcistinas causan daño hepático rápido e irreversible, la terapia tiene poco o ningún valor. La exposición crónica a bajas concentraciones es igualmente perjudicial para el hígado. [31] Se deben tomar precauciones serias para evitar la exposición. [32]

Las investigaciones han indicado que el tratamiento durante y después con melatonina (dosis: 15 mg/kg de peso corporal) puede tener funciones protectoras contra el estrés oxidativo y el daño inducido por las nodularinas. [33]

Seguridad

Las poblaciones en riesgo de intoxicación por nodularina son los seres humanos, los animales y las plantas que viven en un radio de 10 km de las zonas costeras y lacustres. Además, los seres humanos de 50 años o más tienen un riesgo elevado.

Se pueden implementar pautas de seguridad para reducir el riesgo, en particular las que involucren los estándares de limpieza del agua potable. Se ha demostrado que los microorganismos son eficaces en la biodegradación y eliminación de nodularinas, lo que podría ser útil para controlar las floraciones de cianobacterias en los suministros públicos de agua. El uso de ropa protectora y evitar físicamente las áreas de floraciones de cianobacterias visibles ayudan a reducir las exposiciones accidentales.

Síntesis

La síntesis de nodularinas no se comprende bien en la actualidad. La biosíntesis de nodularinas no es ribosómica. La síntesis se lleva a cabo por complejos multienzimáticos, que incluyen sintetasas de péptidos, sintetasas de polipéptidos y enzimas de adaptación. El grupo de genes de N. spumigena está secuenciado y su funcionalidad se deduce a partir del conocimiento sobre genes biosintéticos de microcistina relacionados. [34]

Las nodularinas también pueden ser producidas por otras cianobacterias. Algunas cepas de Nostoc que viven en simbiosis con plantas producen nodularina; otras cepas producen microcistina. Se debatió qué clase de compuestos eran la hepatotoxina original: autores recientes sostienen que la nodularina evolucionó a partir de la maquinaria de síntesis de microcistina, [2] [35] mientras que algunos artículos más antiguos sostienen lo contrario. [36]

Una nodularina que se encuentra en la esponja marina Theonella swinhoei , nodularina-V en la nomenclatura sistémica, es mejor conocida comomotuporina . No está claro cómo la esponja produce esta sustancia química, y se especula que puede provenir de un simbiótico cianobacteriano.[37]

Historia

El primer caso documentado de envenenamiento por nodularina fue en un animal (oveja) en Australia en 1878. La estructura química de la nodularina-R se identificó en 1988. En Caruaru, Brasil, en 1996, las soluciones de diálisis de un reservorio local se contaminaron con algas verdeazuladas. Los pacientes que recibían hemodiálisis estuvieron expuestos a estas soluciones; 100 de 131 pacientes desarrollaron insuficiencia hepática aguda y 52 de 131 pacientes murieron después de desarrollar hepatitis tóxica. [38]

Véase también

Referencias

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