Histona H4
Una de las cinco principales proteínas histonas implicadas en la estructura de la cromatina.

Histona H4, familia 3
Identificadores
SímboloH4F3
Gen NCBI3023
HGNC4780
Protección unificadaP62805
Otros datos
LugarCrónica 3 q13.13
Buscar
EstructurasModelo suizo
DominiosInterprofesional
Unidades básicas de la estructura de la cromatina

La histona H4 es una de las cinco principales proteínas histonas involucradas en la estructura de la cromatina en células eucariotas . Con un dominio globular principal y una larga cola N-terminal , H4 está involucrada en la estructura del nucleosoma de la organización de "cuentas en una cuerda". Las proteínas histonas están altamente modificadas postraduccionalmente. Las modificaciones unidas covalentemente incluyen acetilación y metilación de las colas N-terminales. Estas modificaciones pueden alterar la expresión de genes ubicados en el ADN asociado con su octámero de histona parental. [1] [2] La histona H4 es una proteína importante en la estructura y función de la cromatina, donde se cree que sus variantes de secuencia y estados de modificación variables juegan un papel en la regulación dinámica y a largo plazo de los genes.

Genética

La histona H4 está codificada en múltiples genes en diferentes loci, incluidos: HIST1H4A , HIST1H4B , HIST1H4C , HIST1H4D , HIST1H4E , HIST1H4F , HIST1H4G , HIST1H4H , HIST1H4I , HIST1H4J , HIST1H4K , HIST1H4L , HIST2H4A , H4B, HIST4H4 .

Evolución

Las proteínas histonas se encuentran entre las proteínas eucariotas más conservadas. Por ejemplo, la secuencia de aminoácidos de la histona H4 de un guisante y de una vaca difiere en sólo 2 de las 102 posiciones. Esta conservación evolutiva sugiere que las funciones de las proteínas histonas involucran casi todos sus aminoácidos, de modo que cualquier cambio es perjudicial para la célula. La mayoría de los cambios en las secuencias de histonas son letales; los pocos que no lo son causan cambios en el patrón de expresión génica, así como otras anomalías. [3]

Estructura

La histona H4 es una proteína de 102 a 135 aminoácidos que comparte un motivo estructural , conocido como pliegue de histona , formado por tres hélices a conectadas por dos bucles. Las proteínas histonas H3 y H4 se unen para formar un dímero H3-H4, dos de estos dímeros H3-H4 se combinan para formar un tetrámero . Este tetrámero se combina a su vez con dos dímeros H2a-H2b para formar el núcleo compacto del octámero de histona . [3]

Variantes de secuencia

La histona H4 es una de las proteínas que evoluciona más lentamente. Existen genes H4 que se expresan de forma constitutiva a lo largo del ciclo celular y que codifican proteínas que son idénticas en secuencia a la H4 principal. [4] Las variantes de la histona H4 humana se descubrieron recientemente y son muy raras. [5] [6] [7]

Se han identificado variantes patógenas de novo sin sentido en seis genes H4 ( HIST1H4C , HIST1H4D , HIST1H4E , HIST1H4F , HIST1H4I , HIST1H4J ) en un total de 33 individuos, todos ellos con características de desarrollo neurológico de discapacidad intelectual y retraso motor y/o retraso grave del desarrollo, pero con características no neurológicas variables. Diez aminoácidos estaban afectados, seis de los cuales se encontraron de forma recurrente. Estas mutaciones se localizaron dentro del dominio globular central de H4 (implicado en la interacción proteína-proteína) o en la cola C-terminal (implicada en la modificación postraduccional). [5] [6] [7]

Traducción alternativa

El péptido de crecimiento osteogénico (OGP) es un péptido de 14 aa producido a partir de la traducción alternativa del ARNm de la histona H4, que comparte la secuencia C-terminalALKRQGRTLYGFGG de la histona H4. La traducción se inicia en el aminoácido 85 del ARNm de la histona H4, lo que da como resultado un péptido de 19 aa (preOGP). Este se convierte en OGP mediante la escisión de 5 residuos amino-terminales. [8] Se encuentra en la circulación humana y de ratas, así como en la médula ósea en regeneración. En el suero sanguíneo está unido a α2M junto con otras dos proteínas de unión que no están claramente identificadas. No se ha identificado un receptor específico, pero se han dilucidado algunas vías de señalización involucradas en su función de regeneración ósea. [9]

Modificaciones postraduccionales

Los organismos eucariotas pueden producir pequeñas cantidades de histonas centrales especializadas que difieren en la secuencia de aminoácidos de las principales. Estas variantes con una variedad de modificaciones covalentes en el extremo N-terminal se pueden agregar a las histonas, lo que hace posible diferentes estructuras de cromatina que son necesarias para la función del ADN en eucariotas superiores. Las modificaciones potenciales incluyen metilación (mono-, di- o tri-metilación) o acetilación en las colas. [3]

Metilación

La metilación de histonas ocurre en los residuos de aminoácidos arginina, lisina e histidina. Se ha descubierto mono-, di- o tri-metilación en las histonas H2A, H3 y H4. [10] La metilación de histonas se ha asociado con varias funciones celulares como la transcripción, la replicación del ADN y la respuesta al daño del ADN, incluida la reparación, la formación de heterocromatina y la reprogramación de células somáticas. Entre estas funciones biológicas, la represión y activación transcripcional son las más estudiadas. [10] Los estudios han demostrado que la metilación de H4R3 por PRMT1 (una metiltransferasa de histonas) parece ser esencial in vivo para el establecimiento o mantenimiento de una amplia gama de modificaciones "activas" de la cromatina. Además, la metilación de la histona H4 por PRMT1 fue suficiente para permitir la acetilación posterior en la cola N-terminal. Sin embargo, la acetilación de H4 inhibe su metilación por PRMT1. [11]

Acetilación

Se cree que la acetilación de histonas relaja la heterocromatina condensada, ya que la carga negativa de los grupos acetilo puede repeler las cargas de la cadena principal de fosfato del ADN, reduciendo así la afinidad de unión de las histonas al ADN. Esta hipótesis fue validada por el descubrimiento de la actividad de la histona acetiltransferasa (HAT) de varios complejos activadores transcripcionales. [10] La acetilación de histonas influye en la estructura de la cromatina de varias maneras. En primer lugar, puede proporcionar una etiqueta para la unión de proteínas que contienen áreas que reconocen las colas acetiladas. En segundo lugar, puede bloquear la función de los remodeladores de cromatina. [12] En tercer lugar, neutraliza la carga positiva de las lisinas. [12] La acetilación de la histona H4 en la lisina 16 ( H4K16ac ) es especialmente importante para la estructura y la función de la cromatina en una variedad de eucariotas y está catalizada por histonas lisina acetiltransferasas (HAT) específicas. La H4K16 es particularmente interesante porque es el único sitio acetilable de la cola N-terminal de la H4, y puede influir en la formación de una estructura de cromatina compacta de orden superior. [12] La hipoacetilación de la H4K16 parece provocar un retraso en el reclutamiento de proteínas de reparación del ADN a los sitios de daño del ADN en un modelo de ratón del síndrome de envejecimiento prematuro ( progeria de Hutchinson-Gilford) . [13] La H4K16Ac también tiene funciones en la activación transcripcional y el mantenimiento de la eucromatina . [14] Otras acetilaciones incluyen K31ac y K79ac. [15]

Lista de modificaciones del H4

H4S1p

H4R3me2

H4K5ac

H4K8ac

H4K12ac

H4K16ac

H4K16adp

H4K20me

H4K31ac

H4S47o-p

H4K79ac

H4K91ac

H4K91ub [16]

Véase también

Referencias

  1. ^ Bhasin M, Reinherz EL, Reche PA (2006). "Reconocimiento y clasificación de histonas mediante máquinas de vectores de soporte" (PDF) . Revista de biología computacional . 13 (1): 102–112. doi :10.1089/cmb.2006.13.102. PMID  16472024.
  2. ^ Hartl DL, Freifelder D, Snyder LA (1988). Genética básica . Boston: Jones and Bartlett Publishers. ISBN 978-0-86720-090-4.
  3. ^ abc Alberts B, Johnson A, Lewis J, Raff M, Roberts K, Walter P (2008). Biología molecular de la célula (5.ª ed.). Primavera de 2014. ISBN 978-0-8153-4105-5.OCLC 82473851  .
  4. ^ Kamakaka RT, Biggins S (febrero de 2005). "Variantes de histonas: ¿desviaciones?". Genes & Development . 19 (3): 295–310. doi : 10.1101/gad.1272805 . PMID  15687254.
  5. ^ ab Tessadori F, Giltay JC, Hurst JA, Massink MP, Duran K, Vos HR, et al. (noviembre de 2017). "Las mutaciones de la línea germinal que afectan al núcleo de la histona H4 causan un síndrome de desarrollo al alterar la respuesta al daño del ADN y el control del ciclo celular". Nature Genetics . 49 (11): 1642–1646. doi :10.1038/ng.3956. PMID  28920961. S2CID  23404727.
  6. ^ ab Tessadori F, Rehman AU, Giltay JC, Xia F, Streff H, Duran K, et al. (mayo de 2020). "Una variante de novo en el gen humano HIST1H4J causa un síndrome análogo al trastorno del desarrollo neurológico asociado a HIST1H4C". Revista Europea de Genética Humana . 28 (5): 674–678. doi :10.1038/s41431-019-0552-9. PMC 7171094 . PMID  31804630. 
  7. ^ ab Tessadori F, Duran K, Knapp K, Fellner M, Smithson S, Beleza Meireles A, et al. (abril de 2022). "Las variantes recurrentes de novo sin sentido en múltiples genes de la histona H4 son la base de un síndrome de desarrollo neurológico". American Journal of Human Genetics . 109 (4): 750–758. doi :10.1016/j.ajhg.2022.02.003. PMC 9069069 . PMID  35202563. 
  8. ^ Bab I, Smith E, Gavish H, Attar-Namdar M, Chorev M, Chen YC, et al. (mayo de 1999). "Biosíntesis del péptido de crecimiento osteogénico a través de la iniciación de la traducción alternativa en AUG85 del ARNm de la histona H4". The Journal of Biological Chemistry . 274 (20): 14474–14481. doi : 10.1074/jbc.274.20.14474 . PMID  10318873.
  9. ^ Pigossi SC, Medeiros MC, Saska S, Cirelli JA, Scarel-Caminaga RM (noviembre de 2016). "El papel del péptido de crecimiento osteogénico (OGP) y OGP(10-14) en la regeneración ósea: una revisión". Revista internacional de ciencias moleculares . 17 (11): 1885. doi : 10.3390/ijms17111885 . PMC 5133884 . PMID  27879684. 
  10. ^ abc Kim JK, Samaranayake M, Pradhan S (febrero de 2009). "Mecanismos epigenéticos en mamíferos". Ciencias de la vida celular y molecular . 66 (4): 596–612. doi :10.1007/s00018-008-8432-4. PMC 2780668 . PMID  18985277. 
  11. ^ Huang S, Litt M, Felsenfeld G (agosto de 2005). "La metilación de la histona H4 por la arginina metiltransferasa PRMT1 es esencial in vivo para muchas modificaciones posteriores de las histonas". Genes & Development . 19 (16): 1885–1893. doi :10.1101/gad.1333905. PMC 1186188 . PMID  16103216. 
  12. ^ abc Taylor GC, Eskeland R, Hekimoglu-Balkan B, Pradeepa MM, Bickmore WA (diciembre de 2013). "La acetilación de H4K16 marca genes activos y potenciadores de células madre embrionarias, pero no altera la compactación de la cromatina". Genome Research . 23 (12): 2053–2065. doi :10.1101/gr.155028.113. PMC 3847775 . PMID  23990607. 
  13. ^ Krishnan V, Chow MZ, Wang Z, Zhang L, Liu B, Liu X, et al. (julio de 2011). "La hipoacetilación de la lisina 16 de la histona H4 está asociada con una reparación defectuosa del ADN y una senescencia prematura en ratones deficientes en Zmpste24". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 108 (30): 12325–12330. Bibcode :2011PNAS..10812325K. doi : 10.1073/pnas.1102789108 . PMC 3145730 . PMID  21746928. 
  14. ^ Shogren-Knaak M, Ishii H, Sun JM, Pazin MJ, Davie JR, Peterson CL (febrero de 2006). "La acetilación de la histona H4-K16 controla la estructura de la cromatina y las interacciones proteínicas". Science . 311 (5762): 844–847. Bibcode :2006Sci...311..844S. doi :10.1126/science.1124000. PMID  16469925. S2CID  11079405.
  15. ^ Dang X, Scotcher J, Wu S, Chu RK, Tolić N, Ntai I, et al. (mayo de 2014). "El primer proyecto piloto del consorcio para la proteómica de arriba hacia abajo: un informe de situación". Proteómica . 14 (10): 1130–1140. doi :10.1002/pmic.201300438. PMC 4146406 . PMID  24644084. 
  16. ^ "Póster de modificaciones epigenéticas | Abcam" . Consultado el 25 de noviembre de 2019 .

Véase también

Obtenido de "https://es.wikipedia.org/w/index.php?title=Histona_H4&oldid=1216598370"