H4K91ac
Acetilación de histonas en la cola de la histona H4

H4K91ac es una modificación epigenética de la proteína de empaquetamiento del ADN, la histona H4 . Es una marca que indica la acetilación en el residuo de lisina 91 de la proteína histona H4. No se conocen enfermedades atribuidas a esta marca, pero podría estar implicada en el melanoma .


Nomenclatura

H4K91ac indica la acetilación de la lisina 91 en la subunidad de la proteína histona H4: [1]

Abr.Significado
H4Familia de histonas H4
KAbreviatura estándar de lisina
91Posición del residuo de aminoácido
(contando desde el extremo N)
C.Agrupo acetilo

Modificaciones de histonas

El ADN genómico de las células eucariotas está envuelto alrededor de moléculas proteicas especiales conocidas como histonas . Los complejos formados por el enrollamiento del ADN se conocen como cromatina . La unidad estructural básica de la cromatina es el nucleosoma : éste consiste en el octámero central de histonas (H2A, H2B, H3 y H4), así como una histona de enlace y alrededor de 180 pares de bases de ADN. Estas histonas centrales son ricas en residuos de lisina y arginina. El extremo carboxilo (C) terminal de estas histonas contribuye a las interacciones histona-histona, así como a las interacciones histona-ADN. Las colas cargadas amino (N) terminales son el sitio de las modificaciones postraduccionales , como la observada en H3K36me3 . [2] [3]

Histona H4

Las modificaciones de H4 no son tan conocidas como las de H3 y H4 tiene menos variaciones, lo que podría explicar su importante función. [4]

H4K91ac

Al 15 de diciembre de 2019, no se atribuyen enfermedades a esta marca [5] aunque el bromodominio dirigible del dominio de homología de pleckstrina (PHIP) se une específicamente a H4K91ac, lo que podría implicar a PHIP en la progresión del melanoma. [6] Se encuentra en el sitio de inicio de la transcripción (TSS) de genes activos y equilibrados. [5]

La histona acetiltransferasa KAT2A es el lector específico. [5]

Acetilación y desacetilación de lisina

Acetilación de lisina

Las proteínas se acetilan típicamente en residuos de lisina y esta reacción depende de la acetil-coenzima A como donante del grupo acetilo. En la acetilación y desacetilación de histonas , las proteínas histonas se acetilan y desacetilan en residuos de lisina en la cola N-terminal como parte de la regulación génica . Por lo general, estas reacciones son catalizadas por enzimas con actividad de histona acetiltransferasa (HAT) o histona desacetilasa (HDAC), aunque las HAT y las HDAC también pueden modificar el estado de acetilación de proteínas no histonas. [7]

La regulación de factores de transcripción, proteínas efectoras, chaperonas moleculares y proteínas del citoesqueleto por acetilación y desacetilación es un mecanismo regulador postraduccional significativo [8] Estos mecanismos reguladores son análogos a la fosforilación y desfosforilación por la acción de quinasas y fosfatasas . No solo el estado de acetilación de una proteína puede modificar su actividad, sino que esta modificación postraduccional también puede interactuar con la fosforilación , metilación , ubiquitinación , sumoilación y otras para el control dinámico de la señalización celular. [9] [10] [11]

Implicaciones epigenéticas

La modificación postraduccional de las colas de histonas por complejos modificadores de histonas o complejos remodeladores de cromatina son interpretadas por la célula y conducen a un resultado transcripcional combinatorio complejo. Se cree que un código de histonas dicta la expresión de genes por una interacción compleja entre las histonas en una región particular. [12] La comprensión e interpretación actuales de las histonas proviene de dos proyectos a gran escala: ENCODE y Epigenomic roadmap. [13] El propósito del estudio epigenómico fue investigar los cambios epigenéticos en todo el genoma. Esto condujo a estados de cromatina que definen regiones genómicas agrupando las interacciones de diferentes proteínas y/o modificaciones de histonas. Los estados de cromatina se investigaron en células de Drosophila observando la ubicación de unión de las proteínas en el genoma. El uso de la secuenciación ChIP reveló regiones en el genoma caracterizadas por diferentes bandas. [14] También se perfilaron diferentes etapas de desarrollo en Drosophila, y se hizo hincapié en la relevancia de la modificación de histonas. [15] Un análisis de los datos obtenidos condujo a la definición de estados de cromatina basados ​​en modificaciones de histonas. [16]

El genoma humano fue anotado con estados de cromatina. Estos estados anotados pueden usarse como nuevas formas de anotar un genoma independientemente de la secuencia genómica subyacente. Esta independencia de la secuencia de ADN refuerza la naturaleza epigenética de las modificaciones de las histonas. Los estados de cromatina también son útiles para identificar elementos reguladores que no tienen una secuencia definida, como los potenciadores . Este nivel adicional de anotación permite una comprensión más profunda de la regulación génica específica de las células. [17]

Métodos

La acetilación de la marca de histonas se puede detectar de diversas maneras:

1. La secuenciación por inmunoprecipitación de cromatina ( ChIP-sequencing ) mide la cantidad de enriquecimiento de ADN una vez que se une a una proteína específica y se inmunoprecipita . Produce una buena optimización y se utiliza in vivo para revelar la unión de ADN y proteína que ocurre en las células. ChIP-Seq se puede utilizar para identificar y cuantificar varios fragmentos de ADN para diferentes modificaciones de histonas a lo largo de una región genómica. [18]

2. La secuenciación de la nucleasa microcócica ( MNase-seq ) se utiliza para investigar las regiones que están unidas por nucleosomas bien posicionados. El uso de la enzima nucleasa microcócica se emplea para identificar la posición de los nucleosomas. Se observa que los nucleosomas bien posicionados tienen un enriquecimiento de secuencias. [19]

3. El ensayo de secuenciación de cromatina accesible a la transposasa ( ATAC-seq ) se utiliza para buscar regiones que no tienen nucleosomas (cromatina abierta). Utiliza el transposón Tn5 hiperactivo para resaltar la localización del nucleosoma. [20] [21] [22]

Véase también

Referencias

  1. ^ Huang, Suming; Litt, Michael D.; Ann Blakey, C. (30 de noviembre de 2015). Expresión y regulación de genes epigenéticos . Elsevier Science. págs. 21–38. ISBN 9780127999586.
  2. ^ Ruthenburg AJ, Li H, Patel DJ, Allis CD (diciembre de 2007). "Compromiso multivalente de las modificaciones de la cromatina mediante módulos de unión enlazados". Nature Reviews. Molecular Cell Biology . 8 (12): 983–94. doi :10.1038/nrm2298. PMC 4690530 . PMID  18037899. 
  3. ^ Kouzarides T (febrero de 2007). "Modificaciones de la cromatina y su función". Cell . 128 (4): 693–705. doi : 10.1016/j.cell.2007.02.005 . PMID  17320507.
  4. ^ "Proteínas histónicas y modificaciones". Epigenie . Consultado el 15 de diciembre de 2019 .
  5. ^ abc «Modificación postraduccional de H4K91ac: historia». Archivado desde el original el 19 de agosto de 2016. Consultado el 14 de diciembre de 2019 .
  6. ^ De Semir, David; Bezrookove, Vladimir; Nosrati, Mehdi; Dar, Altaf A.; Wu, Clayton; Shen, Julia; Rieken, Christopher; Venkatasubramanian, Meenakshi; Miller, James R.; Desprez, Pierre-Yves; McAllister, Sean; Soroceanu, Liliana; Debs, Robert J.; Salomonis, Nathan; Schadendorf, Dirk; Cleaver, James E.; Kashani-Sabet, Mohammed (2018). "PHIP como objetivo terapéutico para subtipos negativos al conductor de melanoma, cáncer de mama y cáncer de pulmón". Actas de la Academia Nacional de Ciencias . 115 (25): E5766–E5775. doi : 10.1073/pnas.1804779115 . PMC 6016792 . PMID  29866840. 
  7. ^ Sadoul K, Boyault C, Pabion M, Khochbin S (2008). "Regulación del recambio proteico por acetiltransferasas y desacetilasas". Biochimie . 90 (2): 306–12. doi :10.1016/j.biochi.2007.06.009. PMID  17681659.
  8. ^ Glozak MA, Sengupta N, Zhang X, Seto E (2005). "Acetilación y desacetilación de proteínas no histónicas". Gene . 363 : 15–23. doi :10.1016/j.gene.2005.09.010. PMID  16289629.
  9. ^ Yang XJ, Seto E (2008). "Acetilación de lisina: diafonía codificada con otras modificaciones postraduccionales". Mol. Cell . 31 (4): 449–61. doi :10.1016/j.molcel.2008.07.002. PMC 2551738. PMID 18722172  . 
  10. ^ Eddé B, Denoulet P, de Néchaud B, Koulakoff A, Berwald-Netter Y, Gros F (1989). "Modificaciones postraduccionales de la tubulina en neuronas cerebrales de ratón cultivadas y astroglia". Biol. Cell . 65 (2): 109–117. doi :10.1016/0248-4900(89)90018-x. PMID  2736326.
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