H4K8ac
Acetilación de histonas en la cola de la histona H4

H4K8ac , que representa una modificación epigenética de la proteína de empaquetamiento de ADN histona H4 , es una marca que indica la acetilación en el octavo residuo de lisina de la proteína histona H4. Se la ha relacionado con la prevalencia de la malaria .

Nomenclatura

H4K8ac indica la acetilación de la lisina 8 en la subunidad de la proteína histona H4: [1]

Abr.Significado
H4Familia de histonas H4
KAbreviatura estándar de lisina
8Posición del residuo de aminoácido
(contando desde el extremo N)
C.Agrupo acetilo

Modificaciones de histonas

El ADN genómico de las células eucariotas está envuelto alrededor de moléculas proteicas especiales conocidas como histonas . Los complejos formados por el enrollamiento del ADN se conocen como cromatina . La unidad estructural básica de la cromatina es el nucleosoma : éste consiste en el octámero central de histonas (H2A, H2B, H3 y H4), así como una histona de enlace y alrededor de 180 pares de bases de ADN. Estas histonas centrales son ricas en residuos de lisina y arginina. El extremo carboxilo (C) terminal de estas histonas contribuye a las interacciones histona-histona, así como a las interacciones histona-ADN. Las colas cargadas amino (N) terminales son el sitio de las modificaciones postraduccionales , como la observada en H3K36me3 . [2] [3]

Histona H4

Las modificaciones de H4 no son tan conocidas como las de H3 y H4 tiene menos variaciones, lo que podría explicar su importante función. [4]

H4K8ac

H4K8ac es parte de 17 modificaciones de un grupo de promotores activos. H4K8ac se encuentra con mayor frecuencia en promotores activos y regiones transcritas que otras marcas. [4] H4K8ac es modificado por un grupo diferente de enzimas que otras lisinas H4. [4]

Acetilación y desacetilación de lisina

Acetilación de lisina

Las proteínas se acetilan típicamente en residuos de lisina y esta reacción depende de la acetil-coenzima A como donante del grupo acetilo. En la acetilación y desacetilación de histonas , las proteínas histonas se acetilan y desacetilan en residuos de lisina en la cola N-terminal como parte de la regulación génica . Por lo general, estas reacciones son catalizadas por enzimas con actividad de histona acetiltransferasa (HAT) o histona desacetilasa (HDAC), aunque las HAT y las HDAC también pueden modificar el estado de acetilación de proteínas no histonas. [5]

La regulación de factores de transcripción, proteínas efectoras, chaperonas moleculares y proteínas del citoesqueleto por acetilación y desacetilación es un mecanismo regulador postraduccional significativo [6] Estos mecanismos reguladores son análogos a la fosforilación y desfosforilación por la acción de quinasas y fosfatasas . No solo el estado de acetilación de una proteína puede modificar su actividad, sino que esta modificación postraduccional también puede interactuar con la fosforilación , metilación , ubiquitinación , sumoilación y otras para el control dinámico de la señalización celular. [7] [8] [9]

Implicaciones epigenéticas

La modificación postraduccional de las colas de histonas, ya sea por complejos modificadores de histonas o complejos remodeladores de cromatina, es interpretada por la célula y conduce a un resultado transcripcional combinatorio complejo. Se cree que un código de histonas dicta la expresión de genes mediante una interacción compleja entre las histonas en una región particular. [10] La comprensión e interpretación actuales de las histonas proviene de dos proyectos a gran escala: ENCODE y Epigenomic roadmap. [11] El propósito del estudio epigenómico fue investigar los cambios epigenéticos en todo el genoma. Esto condujo a estados de cromatina que definen regiones genómicas agrupando las interacciones de diferentes proteínas y/o modificaciones de histonas. Los estados de cromatina se investigaron en células de Drosophila observando la ubicación de unión de las proteínas en el genoma. El uso de la secuenciación ChIP reveló regiones en el genoma caracterizadas por diferentes bandas. [12] También se perfilaron diferentes etapas de desarrollo en Drosophila, y se hizo hincapié en la relevancia de la modificación de histonas. [13] Un análisis de los datos obtenidos condujo a la definición de estados de cromatina basados ​​en modificaciones de histonas. [14]

El genoma humano fue anotado con estados de cromatina. Estos estados anotados pueden usarse como nuevas formas de anotar un genoma independientemente de la secuencia genómica subyacente. Esta independencia de la secuencia de ADN refuerza la naturaleza epigenética de las modificaciones de las histonas. Los estados de cromatina también son útiles para identificar elementos reguladores que no tienen una secuencia definida, como los potenciadores. Este nivel adicional de anotación permite una comprensión más profunda de la regulación génica específica de las células. [15]

Métodos

La acetilación de la marca de histonas se puede detectar de diversas maneras:

1. La secuenciación por inmunoprecipitación de cromatina ( ChIP-sequencing ) mide la cantidad de enriquecimiento de ADN una vez que se une a una proteína específica y se inmunoprecipita. Produce una buena optimización y se utiliza in vivo para revelar la unión de ADN y proteína que se produce en las células. ChIP-Seq se puede utilizar para identificar y cuantificar varios fragmentos de ADN para diferentes modificaciones de histonas a lo largo de una región genómica. [16]

2. La secuenciación de la nucleasa microcócica (MNase-seq) se utiliza para investigar las regiones que están unidas por nucleosomas bien posicionados. El uso de la enzima nucleasa microcócica se emplea para identificar la posición de los nucleosomas. Se observa que los nucleosomas bien posicionados tienen un enriquecimiento de secuencias. [17]

3. El ensayo de secuenciación de cromatina accesible a transposasas (ATAC-seq) se utiliza para buscar regiones que no tienen nucleosomas (cromatina abierta). Utiliza el transposón Tn5 hiperactivo para resaltar la localización del nucleosoma. [18] [19] [20]

Importancia clínica

Esta marca se ha relacionado con la prevalencia de la malaria . [21]

Véase también

Referencias

  1. ^ Huang, Suming; Litt, Michael D.; Ann Blakey, C. (30 de noviembre de 2015). Expresión y regulación de genes epigenéticos . Elsevier Science. págs. 21–38. ISBN 9780127999586.
  2. ^ Ruthenburg AJ, Li H, Patel DJ, Allis CD (diciembre de 2007). "Compromiso multivalente de las modificaciones de la cromatina mediante módulos de unión enlazados". Nature Reviews. Molecular Cell Biology . 8 (12): 983–94. doi :10.1038/nrm2298. PMC 4690530 . PMID  18037899. 
  3. ^ Kouzarides T (febrero de 2007). "Modificaciones de la cromatina y su función". Cell . 128 (4): 693–705. doi : 10.1016/j.cell.2007.02.005 . PMID  17320507.
  4. ^ abc "Reseña de la Histone H4K8" . Consultado el 14 de diciembre de 2019 .
  5. ^ Sadoul K, Boyault C, Pabion M, Khochbin S (2008). "Regulación del recambio proteico por acetiltransferasas y desacetilasas". Biochimie . 90 (2): 306–12. doi :10.1016/j.biochi.2007.06.009. PMID  17681659.
  6. ^ Glozak MA, Sengupta N, Zhang X, Seto E (2005). "Acetilación y desacetilación de proteínas no histónicas". Gene . 363 : 15–23. doi :10.1016/j.gene.2005.09.010. PMID  16289629.
  7. ^ Yang XJ, Seto E (2008). "Acetilación de lisina: diafonía codificada con otras modificaciones postraduccionales". Mol. Cell . 31 (4): 449–61. doi :10.1016/j.molcel.2008.07.002. PMC 2551738. PMID 18722172  . 
  8. ^ Eddé B, Denoulet P, de Néchaud B, Koulakoff A, Berwald-Netter Y, Gros F (1989). "Modificaciones postraduccionales de la tubulina en neuronas cerebrales de ratón cultivadas y astroglia". Biol. Cell . 65 (2): 109–117. doi :10.1016/0248-4900(89)90018-x. PMID  2736326.
  9. ^ Maruta H, Greer K, Rosenbaum JL (1986). "La acetilación de la alfa-tubulina y su relación con el ensamblaje y desensamblaje de los microtúbulos". J. Cell Biol . 103 (2): 571–579. doi :10.1083/jcb.103.2.571. PMC 2113826. PMID  3733880 . 
  10. ^ Jenuwein T, Allis CD (agosto de 2001). "Traducción del código de histonas". Science . 293 (5532): 1074–1080. CiteSeerX 10.1.1.453.900 . doi :10.1126/science.1063127. PMID  11498575. S2CID  1883924. 
  11. ^ Birney E , Stamatoyannopoulos JA , Dutta A , Guigó R, Gingeras TR, Margulies EH, et al. (Consorcio del Proyecto ENCODE) (junio de 2007). "Identificación y análisis de elementos funcionales en el 1% del genoma humano por el proyecto piloto ENCODE". Nature . 447 (7146): 799–816. Bibcode :2007Natur.447..799B. doi :10.1038/nature05874. PMC 2212820. PMID  17571346 . 
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  15. ^ Kundaje A, Meuleman W, Ernst J, Bilenky M, Yen A, Heravi-Moussavi A, Kheradpour P, Zhang Z, et al. (Roadmap Epigenomics Consortium) (febrero de 2015). "Análisis integrativo de 111 epigenomas humanos de referencia". Nature . 518 (7539): 317–30. Bibcode :2015Natur.518..317.. doi :10.1038/nature14248. PMC 4530010 . PMID  25693563. 
  16. ^ "Secuenciación de IP de cromatina de todo el genoma (ChIP-Seq)" (PDF) . Illumina . Consultado el 23 de octubre de 2019 .
  17. ^ "MAINE-Seq/Mnase-Seq". illumina . Consultado el 23 de octubre de 2019 .
  18. ^ Buenrostro, Jason D.; Wu, Beijing; Chang, Howard Y.; Greenleaf, William J. (2015). "ATAC-seq: un método para evaluar la accesibilidad de la cromatina en todo el genoma". Protocolos actuales en biología molecular . 109 : 21.29.1–21.29.9. doi :10.1002/0471142727.mb2129s109. ISBN 9780471142720. PMC  4374986 . PMID  25559105.
  19. ^ Schep, Alicia N.; Buenrostro, Jason D.; Denny, Sarah K.; Schwartz, Katja; Sherlock, Gavin; Greenleaf, William J. (2015). "Las huellas dactilares de nucleosomas estructurados permiten el mapeo de alta resolución de la arquitectura de la cromatina dentro de las regiones reguladoras". Genome Research . 25 (11): 1757–1770. doi :10.1101/gr.192294.115. ISSN  1088-9051. PMC 4617971 . PMID  26314830. 
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