Ganaxolona
Compuesto químico

Ganaxolona
Datos clínicos
Nombres comercialesZtalmy
Otros nombresGNX; CCD-1042; 3β-Metil-5α-pregnan-3α-ol-20-ona; 3α-Hidroxi-3β-metil-5α-pregnan-20-ona
Datos de licencia
Vías de
administración		Por la boca
Clase de drogaNeuroesteroide
Código ATC
Estatus legal
Estatus legal
  • EE.UU .: Anexo V [1]
  • UE : Solo con receta médica [2]
Identificadores
  • 1-[(3 R ,5 S ,8 R ,9 S ,10 S ,13 S ,14 S ,17 S )-3-Hidroxi-3,10,13-trimetil-1,2,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahidrociclopenta[ a ]fenantren-17-il]etanona
Número CAS
  • 38398-32-2 controlarY
Identificador de centro de PubChem
  • 6918305
Banco de medicamentos
  • DB05087 controlarY
Araña química
  • 5293511 ☒norte
UNIVERSIDAD
  • 98WI44OHIQ
BARRIL
  • D04300 controlarY
Química biológica
  • ChEMBL161915 ☒norte
Panel de control CompTox ( EPA )
  • DTXSID6046503
Tarjeta informativa de la ECHA100.210.937
Datos químicos y físicos
FórmulaC22H36O2​​​​​
Masa molar332,528  g·mol −1
Modelo 3D ( JSmol )
  • Imagen interactiva
  • CC(=O)[C@H]1CC[C@@H]2[C@@]1(CC[C@H]3[C@H]2CC[C@@H]4[C@@]3(CC[C@@](C4)(C)O)C)C
  • InChI=1S/C22H36O2/c1-14(23)17-7-8-18-16-6-5-15-13-20(2,24)11-12-21(15,3)19(16)9-10-22(17,18)4/h15-19,24H,5-13H2,1-4H3/t15-,16-,17+,18-,19-,20+,21-,22+/m0/s1 ☒norte
  • Clave:PGTVWKLGGCQMBR-FLBATMFCSA-N ☒norte
 ☒nortecontrolarY (¿que es esto?) (verificar)  

La ganaxolona , ​​que se vende bajo la marca Ztalmy , es un medicamento que se utiliza para tratar las convulsiones en personas con trastorno por deficiencia de la enzima quinasa dependiente de ciclina 5 (CDKL5) . [1] [3] La ganaxolona es un modulador positivo del receptor del ácido gamma-aminobutírico (GABA) A , un esteroide neuroactivo . [1]

Los efectos secundarios más comunes del tratamiento con ganaxolona incluyen somnolencia , fiebre, exceso de saliva o babeo y alergia estacional. [4]

La ganaxolona fue aprobada para uso médico en los Estados Unidos en marzo de 2022, [1] [4] [5] y en la Unión Europea en julio de 2023. [2] La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) la considera un medicamento de primera clase . [6] [7]

Usos médicos

La ganaxolona está indicada para el tratamiento de las convulsiones asociadas con el trastorno por deficiencia de la enzima quinasa dependiente de ciclina 5 (CDKL5). [1] [2] [8] [9]

Farmacología

Mecanismo de acción

Se desconoce el mecanismo de acción exacto de la ganaxolona; sin embargo, los resultados de estudios realizados en animales sugieren que actúa bloqueando la propagación de las convulsiones y elevando los umbrales convulsivos. [10] [11]

Se cree que la ganaxolona modula los receptores GABA A sinápticos y extrasinápticos para normalizar las neuronas sobreexcitadas . [3] La activación del receptor extrasináptico por parte de la ganaxolona es un mecanismo adicional que proporciona efectos estabilizadores que potencialmente la diferencian de otros fármacos que aumentan la señalización de GABA . [3]

La ganaxolona se une a los sitios alostéricos del receptor GABA A para modular y abrir el canal de iones de cloruro , lo que resulta en una hiperpolarización de la neurona. [3] Esto provoca un efecto inhibidor sobre la neurotransmisión , reduciendo la posibilidad de que se produzca un potencial de acción exitoso ( despolarización ). [3] [10] [11]

Se desconoce si la ganaxolona posee una actividad hormonal significativa in vivo , pero un estudio de 2020 encontró evidencia de unión in vitro al receptor de progesterona de membrana . [12]

Química

La ganaxolona es un análogo del neurosteroide alopregnanolona que no posee actividad hormonal conocida y, en cambio, se cree que funciona principalmente uniéndose a los receptores GABA A como un modulador alostérico positivo . [13]

Otros neuroesteroides pregnanos incluyen alfadolona , ​​alfaxolona , ​​hidroxidiona , minaxolona , ​​pregnanolona (eltanolona) y renanolona , ​​entre otros. [14]

Historia

La FDA aprobó la ganaxolona basándose en la evidencia de un estudio único, doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo (Estudio 1, NCT03572933) de 101 participantes con trastorno por deficiencia de la enzima quinasa dependiente de ciclina 5 (CDKL5) que tenían dos años de edad o más. [4] El ensayo se llevó a cabo en 36 sitios en 8 países, incluidos Australia, Francia, Israel, Italia, Polonia, Federación Rusa, el Reino Unido y los Estados Unidos. [4] Cuarenta y cuatro (40,7 %) de los participantes eran de sitios de EE. UU. [4] La seguridad se evaluó a partir de un grupo de dos estudios clínicos. [4] Estos incluyen el estudio de participantes con trastorno por deficiencia de la enzima quinasa dependiente de ciclina 5 y un estudio clínico que incluyó siete participantes adicionales de un ensayo de ganaxolona en niños y adultos jóvenes. [4]

Referencias

  1. ^ abcde «Ztalmy-ganaxolona suspensión». DailyMed . 15 de noviembre de 2022. Archivado desde el original el 21 de enero de 2023 . Consultado el 21 de enero de 2023 .
  2. ^ abc «Ztalmy EPAR». Agencia Europea de Medicamentos . 31 de julio de 2023. Archivado desde el original el 25 de agosto de 2023. Consultado el 25 de agosto de 2023 .
  3. ^ abcde Carter RB, Wood PL, Wieland S, Hawkinson JE, Belelli D, Lambert JJ, et al. (marzo de 1997). "Caracterización de las propiedades anticonvulsivas de la ganaxolona (CCD 1042; 3alfa-hidroxi-3beta-metil-5alfa-pregnan-20-ona), un modulador esteroide selectivo y de alta afinidad del receptor del ácido gamma-aminobutírico (A)". The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics . 280 (3): 1284–1295. PMID  9067315.
  4. ^ abcdefg «Instantáneas de ensayos de fármacos: Ztalmy». Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos . 18 de marzo de 2022. Consultado el 9 de octubre de 2023 . Dominio públicoEste artículo incorpora texto de esta fuente, que se encuentra en el dominio público .
  5. ^ Lamb YN (junio de 2022). "Ganaxolona: primera aprobación". Drugs . 82 (8): 933–940. doi :10.1007/s40265-022-01724-0. PMID  35596878.
  6. ^ "Avanzando en la salud a través de la innovación: aprobaciones de nuevos tratamientos farmacológicos en 2022". Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) . 10 de enero de 2023. Archivado desde el original el 21 de enero de 2023. Consultado el 22 de enero de 2023 . Dominio públicoEste artículo incorpora texto de esta fuente, que se encuentra en el dominio público .
  7. ^ Aprobaciones de nuevos tratamientos farmacológicos 2022 (PDF) . Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) (informe). Enero de 2024. Archivado desde el original el 14 de enero de 2024 . Consultado el 14 de enero de 2024 . Dominio públicoEste artículo incorpora texto de esta fuente, que se encuentra en el dominio público .
  8. ^ Gould A, Amin S (julio de 2024). "Una descripción general de la ganaxolona como tratamiento para las convulsiones asociadas con el trastorno por deficiencia de la quinasa dependiente de ciclina 5". Expert Review of Neurotherapeutics : 1–7. doi :10.1080/14737175.2024.2385937. PMID  39082513.
  9. ^ Khan P, Saini S, Hussain S, Majid H, Gupta S, Agarwal N (abril de 2024). "Una revisión sistemática y un metanálisis sobre la eficacia y seguridad de la ganaxolona en la epilepsia". Opinión de expertos sobre farmacoterapia . 25 (5): 621–632. doi :10.1080/14656566.2024.2342413. PMID  38606458.
  10. ^ ab Kaminski RM, Livingood MR, Rogawski MA (julio de 2004). "Los análogos de la alopregnanolona que modulan positivamente los receptores GABA protegen contra las convulsiones parciales inducidas por estimulación eléctrica de 6 Hz en ratones". Epilepsia . 45 (7): 864–867. doi :10.1111/j.0013-9580.2004.04504.x. PMID  15230714. S2CID  21974013.
  11. ^ ab Reddy DS, Rogawski MA (mayo de 2010). "Supresión con ganaxolona de las convulsiones conductuales y electrográficas en el modelo de estimulación de la amígdala en ratones". Investigación sobre la epilepsia . 89 (2–3): 254–260. doi :10.1016/j.eplepsyres.2010.01.009. PMC 2854307 . PMID  20172694. 
  12. ^ Thomas P, Pang Y (24 de junio de 2020). "Acciones antiapoptóticas de la alopregnanolona y la ganaxolona mediadas a través de los receptores de progesterona de membrana (PAQR) en células neuronales". Frontiers in Endocrinology . 11 (417): 417. doi : 10.3389/fendo.2020.00417 . PMC 7331777 . PMID  32670200. 
  13. ^ "Ganaxolona". PubChem . Centro Nacional de Información Biotecnológica (NCBI) de EE. UU., Biblioteca Nacional de Medicina (NLM). Archivado desde el original el 10 de diciembre de 2022 . Consultado el 6 de agosto de 2022 .
  14. ^ US 20190160078A1, Masuoka LK, Lappalainen J, "Ganaxolona para uso en el tratamiento de trastornos epilépticos genéticos", emitida el 30 de mayo de 2019, asignada a Marinus Pharmaceuticals Inc. 
  • Número de ensayo clínico NCT03572933 para "Estudio del tratamiento complementario con ganaxolona en niños y adultos jóvenes con trastorno por deficiencia de CDKL5 (Marigold)" en ClinicalTrials.gov
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