Fosfolipasa A2
Proteína de membrana periférica
fosfolipasa A 2
Sitios de escisión de la fosfolipasa. Nótese que una enzima que muestra actividades tanto de PLA 1 como de PLA 2 se denomina fosfolipasa B.
Identificadores
N.º CE3.1.1.4
N.º CAS9001-84-7
Bases de datos
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MetaCiclovía metabólica
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Instituto Nacional de BiologíaProteínas
Fosfolipasa A 2
Fosfolipasa A 2 sPLA 2 del veneno de abeja . Plano medio de la bicapa lipídica: puntos negros. Límite de la región central de hidrocarburos: puntos rojos (lado extracelular). Capa de fosfatos lipídicos: puntos amarillos.
Identificadores
SímboloFosfolip_A2_1
PfamPF00068
InterprofesionalIPR001211
PROSITIOPDOC00109
SCOP21bbc / ALCANCE / SUPFAM
Superfamilia OPM82
Proteína OPM1g4i
Estructuras de proteínas disponibles:
Pfam  estructuras / ECOD  
APPDB RCSB; PDBj
PDBsumaResumen de la estructura

La enzima fosfolipasa A 2 (EC 3.1.1.4, PLA 2 , nombre sistemático fosfatidilcolina 2-acilhidrolasa ) cataliza la escisión de los ácidos grasos en la posición 2 de los fosfolípidos , hidrolizando el enlace entre la segunda "cola" de ácido graso y la molécula de glicerol :

fosfatidilcolina + H 2 O = 1-acilglicerofosfocolina + un carboxilato

Esta fosfolipasa en particular reconoce específicamente el enlace acilo sn2 de los fosfolípidos e hidroliza catalíticamente el enlace, liberando ácido araquidónico y lisofosfatidilcolina , un precursor del ácido lisofosfatídico . Tras la modificación posterior por ciclooxigenasas o lipoxigenasas , el ácido araquidónico se modifica en compuestos activos llamados eicosanoides . Los eicosanoides incluyen prostaglandinas y leucotrienos , que se clasifican como mediadores antiinflamatorios e inflamatorios. [1]

Las enzimas PLA 2 se encuentran comúnmente en los tejidos de los mamíferos, así como en el veneno de arácnidos, insectos y serpientes. [2] El veneno de las abejas se compone principalmente de melitina , que es un estimulante de PLA 2. Debido a la mayor presencia y actividad de PLA 2 resultante de una picadura de serpiente o insecto, el ácido araquidónico se libera de la membrana de fosfolípidos de manera desproporcionada. Como resultado, se produce inflamación y dolor en el sitio. [3] También existen fosfolipasas A 2 procariotas .

Otros tipos de fosfolipasas incluyen la fosfolipasa A 1 , la fosfolipasa B , la fosfolipasa C y la fosfolipasa D . [4]

Familias

Las fosfolipasas A 2 incluyen varias familias de proteínas no relacionadas con una actividad enzimática común. Las dos familias más notables son las fosfolipasas A 2 secretadas y citosólicas . Otras familias incluyen la PLA 2 independiente de Ca 2+ (iPLA 2 ) y la PLA 2 asociada a lipoproteínas (Lp-PLA 2 ), también conocida como acetilhidrolasa del factor activador de plaquetas (PAF-AH).

Fosfolipasas A secretadas2(sPLA2)

Las formas extracelulares de las fosfolipasas A 2 se han aislado de diferentes venenos ( serpiente , [5] abeja y avispa ) y de prácticamente todos los tejidos mamíferos estudiados (incluidos el páncreas y el riñón ), así como de bacterias . Requieren Ca 2+ para su actividad.

La sPLA2 pancreática sirve para la digestión inicial de los compuestos fosfolipídicos presentes en la grasa de la dieta . Las fosfolipasas del veneno ayudan a inmovilizar a la presa promoviendo la lisis celular . [ cita requerida ]

En ratones, el grupo III sPLA2 está involucrado en la maduración de los espermatozoides, [6] y se cree que el grupo X está involucrado en la capacitación de los espermatozoides . [7]

Se ha demostrado que la sPLA2 promueve la inflamación en mamíferos al catalizar el primer paso de la vía del ácido araquidónico mediante la descomposición de los fosfolípidos , lo que da como resultado la formación de ácidos grasos , incluido el ácido araquidónico . Este ácido araquidónico luego se metaboliza para formar varias moléculas inflamatorias y trombogénicas . Se cree que los niveles excesivos de sPLA2 contribuyen a varias enfermedades inflamatorias y se ha demostrado que promueven la inflamación vascular que se correlaciona con eventos coronarios en la enfermedad de la arteria coronaria y el síndrome coronario agudo [8] y posiblemente conducen al síndrome de dificultad respiratoria aguda [9] y la progresión de la amigdalitis [10] .

En los niños, los niveles excesivos de sPLA 2 se han asociado con una inflamación que se cree que agrava el asma [11] y la inflamación de la superficie ocular ( ojo seco ). [12]

Se observa un aumento de la actividad de sPLA 2 en el líquido cefalorraquídeo de humanos con enfermedad de Alzheimer y esclerosis múltiple , y puede servir como un marcador de aumentos en la permeabilidad de la barrera sangre-líquido cefalorraquídeo . [13]

Existen miembros atípicos de la familia de la fosfolipasa A 2 , como PLA2G12B , que no tienen actividad de fosfolipasa con un sustrato de fosfolipasa típico. [14] La falta de actividad enzimática de PLA2G12B indica que puede tener una función única distintiva de otras sPLA 2 . Se ha demostrado que en ratones nulos para PLA2G12B , los niveles de VLDL se redujeron en gran medida, lo que sugiere que podría tener un efecto en la secreción de lipoproteínas. [15] [16]

Fosfolipasas citosólicas A2(cPLA2)

Las PLA2 intracelulares del grupo IV también dependen del calcio, pero tienen una estructura tridimensional diferente y son significativamente más grandes que las PLA2 secretadas ( más de 700 residuos). Incluyen un dominio C2 y un dominio catalítico grande.

Estas fosfolipasas participan en procesos de señalización celular , como la respuesta inflamatoria . Liberan ácido araquidónico a partir de los fosfolípidos de la membrana. El ácido araquidónico es tanto una molécula de señalización como el precursor de la síntesis de otras moléculas de señalización denominadas eicosanoides . Entre ellas se incluyen los leucotrienos y las prostaglandinas . Algunos eicosanoides se sintetizan a partir del diacilglicerol , liberado de la bicapa lipídica por la fosfolipasa C (véase más adelante).

Las fosfolipasas A 2 se pueden clasificar según la homología de secuencia. [17]

PLA asociada a lipoproteínas2(Lp-PLA2)

Los niveles elevados de Lp-PLA 2 están asociados con enfermedades cardíacas y pueden contribuir a la aterosclerosis . [18] Sin embargo, el papel de la Lp-PLA 2 en la aterosclerosis puede depender de su transportador en el plasma, y ​​varias líneas de evidencia sugieren que la Lp-PLA 2 asociada a HDL puede contribuir sustancialmente a las actividades antiaterogénicas de HDL. [19]

Mecanismo

El mecanismo catalítico sugerido de la sPLA2 pancreática es iniciado por un complejo His-48/Asp-99/calcio dentro del sitio activo. El ion calcio polariza el oxígeno del carbonilo sn-2 mientras que también se coordina con una molécula de agua catalítica , w5. His-48 mejora la nucleofilia del agua catalítica a través de una segunda molécula de agua puente, w6. Se ha sugerido que son necesarias dos moléculas de agua para atravesar la distancia entre la histidina catalítica y el éster . Se cree que la basicidad de His-48 se mejora a través de la unión de hidrógeno con Asp-99. Una sustitución de asparagina por His-48 mantiene la actividad de tipo salvaje, ya que el grupo funcional amida en la asparagina también puede funcionar para reducir el p K a , o constante de disociación ácida , de la molécula de agua puente. El estado limitante de la velocidad se caracteriza como la degradación del intermediario tetraédrico compuesto por un oxianión coordinado de calcio . El papel del calcio también puede ser duplicado por otros cationes relativamente pequeños como el cobalto y el níquel. [20] Antes de volverse activa en la digestión, la proforma de PLA 2 es activada por la tripsina.

Representación en primer plano del sitio activo de PLA 2 con inhibidor de enzima de fosfato . El ion calcio (rosa) se coordina con el fosfato (azul claro). El fosfato imita el intermediario tetraédrico que bloquea el acceso del sustrato al sitio activo . También se muestran His -48, Asp-99 y dos moléculas de agua. [21]
Mecanismo de hidrólisis catalizada por PLA 2

La PLA 2 también se puede caracterizar por tener un canal que presenta una pared hidrofóbica en la que los residuos de aminoácidos hidrofóbicos como Phe , Leu y Tyr sirven para unir el sustrato. Otro componente de la PLA 2 son los siete puentes disulfuro que influyen en la regulación y el plegamiento estable de las proteínas. [20]

Efectos biológicos

La acción de PLA 2 puede liberar histamina de los mastocitos peritoneales de rata. [22] También provoca la liberación de histamina en los basófilos humanos. [23]

Regulación

Debido a la importancia de la PLA 2 en las respuestas inflamatorias , la regulación de la enzima es esencial. La cPLA 2 está regulada por la fosforilación y las concentraciones de calcio. La cPLA 2 es fosforilada por una MAPK en la serina -505. Cuando la fosforilación se combina con una afluencia de iones de calcio, la cPLA 2 se estimula y puede translocarse a la membrana para comenzar la catálisis . [24]

La fosforilación de cPLA 2 puede ser el resultado de la unión del ligando a los receptores, incluidos:

En el caso de una inflamación, la aplicación de glucocorticoides regula positivamente (mediada a nivel genético) la producción de la proteína lipocortina , que puede inhibir la cPLA 2 y reducir la respuesta inflamatoria.

Relevancia en trastornos neurológicos

En las células cerebrales normales, la regulación de la PLA 2 es responsable de un equilibrio entre la conversión del ácido araquidónico en mediadores proinflamatorios y su reincorporación a la membrana. En ausencia de una regulación estricta de la actividad de la PLA 2 , se produce una cantidad desproporcionada de mediadores proinflamatorios. El estrés oxidativo inducido resultante y la neuroinflamación son análogos a enfermedades neurológicas como la enfermedad de Alzheimer , la epilepsia , la esclerosis múltiple y la isquemia . Los lisofosfolípidos son otra clase de moléculas liberadas de la membrana que son predecesores anteriores de los factores activadores de plaquetas (PAF). Los niveles anormales de PAF potente también se asocian con daño neurológico. Un inhibidor enzimático óptimo se dirigiría específicamente a la actividad de la PLA 2 en las membranas de las células neuronales que ya están bajo estrés oxidativo e inflamación potente . Por lo tanto, los inhibidores específicos de la PLA 2 cerebral podrían ser un enfoque farmacéutico para el tratamiento de varios trastornos asociados con el trauma neuronal. [26]

El aumento de la actividad de la fosfolipasa A2 es una reacción de fase aguda que aumenta durante la inflamación, que también se observa que es exponencialmente mayor en las hernias de disco lumbares en comparación con la artritis reumatoide . [ cita requerida ] Es una mezcla de inflamación y sustancia P que son responsables del dolor. [ cita requerida ]

El aumento de la fosfolipasa A2 también se ha asociado con trastornos neuropsiquiátricos como la esquizofrenia y los trastornos generalizados del desarrollo (como el autismo ), aunque no se conocen los mecanismos implicados. [27] [28]

Isoenzimas

Las isoenzimas de la fosfolipasa A2 humana incluyen:

Además, las siguientes proteínas humanas contienen el dominio de la fosfolipasa A 2 :

  • OC90

Véase también

Referencias

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