Epoxigenasa
Conjunto de enzimas del citocromo P450

Las epoxigenasas son un conjunto de enzimas del citocromo P450 (CYP450 o simplemente CYP) unidas a la membrana y que contienen hemo , que metabolizan los ácidos grasos poliinsaturados (PUFA) en productos epóxicos que tienen una variedad de actividades biológicas. [1]

El sustrato más estudiado de las epoxigenasas CYP es el ácido araquidónico (AA), un PUFA. Los eicosanoides se crean a partir del AA mediante tres vías:

  1. Las ciclooxigenasas metabolizan el AA en diversos metabolitos de prostaglandina , tromboxano y prostaciclina .
  2. Las lipoxigenasas metabolizan el AA en ácidos hidroxieicosatetraenoicos (por ejemplo, 5-HETE o 12-HETE ) y leucotrienos (por ejemplo, leucotrieno B 4 o leucotrieno C 4 ).
  3. Las epoxigenasas CYP metabolizan el AA en ácidos epoxieicosatrienoicos (EET). [2]

Al igual que las dos primeras vías, la tercera actúa como una vía de señalización en la que los productos de epóxido de ácido eicosatrienoico funcionan como señales secundarias para activar sus células madre o cercanas y, de ese modo, orquestar respuestas funcionales. Sin embargo, estas enzimas no se limitan a metabolizar el AA a estos eicosanoides particulares. Más bien, actúan ampliamente sobre otros PUFA y producen una gama de productos que son estructuralmente análogos a los eicosanoides, pero a menudo con diferentes perfiles de bioactividad. Esto es particularmente cierto en el caso de las epoxigenasas CYP.

Si bien existen proteínas receptoras específicas y bien caracterizadas que se sabe que son activadas por los metabolitos de las primeras vías, no se han caracterizado completamente dichos receptores para los metabolitos de epóxido. Además, hay relativamente pocas lipoxigenasas y ciclooxigenasas en las vías primera y segunda que forman metabolitos. Hay una cantidad mucho mayor de CYP epoxigenasas formadoras de metabolitos, y tienen diferencias importantes en los modelos animales mamíferos que hacen que la investigación no sea aplicable a la biología humana. Por lo tanto, ha sido difícil definir funciones claras para las vías de epoxigenasa-epóxido en la fisiología y patología humanas.

Epoxigenasas CYP

La superfamilia de enzimas unidas a la membrana (normalmente unidas al retículo endoplasmático ) del citocromo P450 (CYP) contiene un cofactor hemo y, por lo tanto, son hemoproteínas . La superfamilia comprende más de 11.000 genes categorizados en 1.000 familias que se distribuyen ampliamente en bacterias, arqueas , hongos, plantas, animales e incluso virus. Las enzimas CYP metabolizan una enorme variedad de moléculas pequeñas y grandes, incluidas sustancias químicas extrañas, es decir, xenobióticos y productos farmacéuticos, así como una diversidad de sustancias formadas endógenamente, como varios esteroides , vitamina D , bilirrubina , colesterol y ácidos grasos. [2] Los humanos tienen 57 genes CYP supuestamente activos y 58 pseudogenes CYP de los cuales solo unos pocos son epoxigenasas de ácidos grasos poliinsaturados (PUFA), es decir, enzimas con la capacidad de unir oxígeno atómico a los dobles enlaces carbono-carbono de PUFA de cadena larga para formar sus correspondientes epóxidos. [2] Estas epoxigenasas CYP representan una familia de enzimas que consta de varios miembros de las subfamilias CYP1 y CYP2. El metabolismo del ácido araquidónico (AA) del ácido graso poliinsaturado de 20 carbonos eicosatetraenoico por ciertas epoxigenasas CYP es un buen ejemplo de su acción. AA tiene cuatro dobles enlaces configurados en cis (ver isomería cis-trans ) ubicados entre los dobles enlaces de los carbonos 5-6, 8-9, 11-12 y 14-15 . (La configuración cis se denomina Z en la nomenclatura química IUPAC utilizada aquí). Por lo tanto, es ácido 5 Z ,8 Z ,11 Z ,14 Z -eicosatetraenoico. Ciertas CYP epoxigenasas atacan estos dobles enlaces para formar sus respectivos regioisómeros epóxido de ácido eicosatrienoico . Por lo tanto, los productos son 5,6-EET (es decir, ácido 5,6-epoxi-8 Z ,11 Z ,14 Z -eicosatetraenoico), 8,9-EET (es decir, ácido 8,9-epoxi-5 Z ,11 Z , 14 Z -eicosatetraenoico), 11,12-EET (es decir, ácido 11,12-epoxi-5 Z ,8 Z ,14 Z -eicosatetraenoico ) y / o 14,15-EET (es decir, ácido 14,15-epoxi-5 Z ,8 Z ,11 Z -ácido eicosatetraenoico, cuya estructura se ilustra en la figura adjunta). Nótese que el sustrato eicosatetraenoato pierde un doble enlace para convertirse en un ácido eicosatrienoico con tres dobles enlaces y que las epoxigenasas típicamente forman una mezcla de enantiómeros R / S en la posición del doble enlace atacado. Así, las CYP epoxigenasas que atacan el doble enlace de AA entre el carbono 14 y 15 forman una mezcla de 14R , 15S - ETE y 14S ,15R - ETE. [1] Sin embargo, cada CYP epoxigenasa a menudo muestra preferencias en la posición del doble enlace sobre el que actúa, selectividad parcial en las proporciones de enantiómeros R / S que hace en cada posición de doble enlace, y diferentes preferencias de posición de doble enlace y proporciones de selectividad R / S con diferentes sustratos de PUFA. [3] Finalmente, los epóxidos de productos tienen una vida corta en las células, generalmente existen solo unos segundos antes de ser convertidos por una hidrolasa de epóxido soluble (también llamada hidrolasa de epóxido 2 o sEH) a sus productos de ácido dihidroxi-eicosatetraenoico (diHETE) correspondientes, por ejemplo, 14,15-EpETE se convierte rápidamente en una mezcla de 14( S ),15( R )-diHETE y 14( R ),15( S )-diHETE. [1] [ verificación fallida ] Aunque hay excepciones, los productos diHETE son generalmente mucho menos activos que sus precursores de epóxido; por lo tanto, la vía sEH se considera una vía inactivadora que funciona para limitar la actividad del epóxido. [1] [4]

La actividad catalítica de las enzimas del citocromo P450 unidas al retículo endoplasmático, incluidas las epoxigenasas, depende de la citocromo P450 reductasa (POR); ésta transfiere electrones a los CYP y, por lo tanto, regenera su actividad. [2] El gen humano que expresa POR es altamente polimórfico ; muchas de las variantes polimórficas de POR causan disminuciones o aumentos significativos en la actividad de los CYP, incluidas las epoxigenasas. [2] [5]

Se ha demostrado que numerosos fármacos inhiben o inducen una o más de las epoxigenasas del CYP; [2]

Sustratos y productos de la CYP epoxigenasa

El sustrato más estudiado de las CYP epoxigenasas es el ácido graso omega−6 ácido araquidónico. Sin embargo, las CYP epoxigenasas también metabolizan otros ácidos grasos omega−6 como el ácido linoleico y los ácidos grasos omega−3 ácido eicosapentaenoico y ácido docosahexaenoico . La distinción entre los sustratos de ácidos grasos omega−6 y omega−3 es importante porque los metabolitos de los ácidos grasos omega−3 pueden tener actividades menores o diferentes a las de los metabolitos de los ácidos grasos omega−6; además, compiten con los ácidos grasos omega−6 por las CYP epoxigenasas, reduciendo así la producción de metabolitos de ácidos grasos omega−6. [1] [6] Las enzimas CYP P450 humanas identificadas por tener actividad epoxigenasa en uno o más PUFA incluyen CYP1A1 , CYP1A2 , CYP2C8 , CYP2C9 , CYP2C18 , CYP2C19 , CYP2E1 , CYP2J2 , CYP2S1 , CYP3A4 , CYP4F2 , CYP4F3 A, CYP4F3 B, CYP4A11 , CYP4F8 y CYP4F12 . [3] [7] [8] [9] CYP2C8 y CYP2C9 forman cantidades particularmente grandes de anión superóxido (fórmula química O−
2) durante su metabolismo de ácidos grasos poliinsaturados; esta especie reactiva de oxígeno es tóxica para las células y puede ser responsable de algunas de las actividades atribuidas a los epóxidos producidos por los dos CYP. [10]

Ácidos grasos omega-6

Ácido araquidónico

En humanos, las isoformas CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 , CYP2C9 , CYP2C18, CYP2C19, CYP2E1, CYP2J2 y CYP2S1 metabolizan el ácido araquidónico (AA) a ácidos epoxieicosatrienoicos (EET) como se define utilizando CYP recombinantes en un ensayo de microsomas in vitro . [2] [1] [6] [8] [10] La mayoría de estos CYP forman preferentemente 14,15-ETE, niveles algo más bajos de 11,12-EET y niveles mucho más bajos, trazas o indetectables de 8,9-ETE y 4,5-ETE. Existen excepciones a esta regla, por ejemplo, CYPE1 forma 14,15-EET casi exclusivamente, CYP2C19 forma 8,9-EET en niveles ligeramente más altos que 14,15-EET y CYP3A4 forma 11,12-EET en niveles ligeramente más altos que 14,15-ETE. [1] [11] 14,15-EET y 11,12-EET son los principales EET producidos por los tejidos de mamíferos, incluidos los humanos. [1] Las actividades y la importancia clínica de los EET se detallan en la página del ácido epoxieicosatrienoico .

CYP2C9, CYP2JP y posiblemente el más recientemente caracterizado CYP2S1 parecen ser los principales productores de EET en humanos, siendo CYPP2C9 ​​el principal productor de epóxido de ácidos grasos insaturados en las células endoteliales vasculares, y CYP2J2 siendo altamente expresado (aunque menos activo catalíticamente que CYP2C9) particularmente en el músculo cardíaco pero también en riñones, páncreas, pulmón y cerebro. [11] CYP2S1 se expresa en macrófagos , hígado, pulmón, intestino y bazo; es abundante en placas de aterosclerosis (es decir, ateroma ) humanas y de ratón, así como en amígdalas inflamadas; [10] y, además de formar epóxidos de AA (y otros PUFA), CYP2S1 metaboliza la prostaglandina G 2 y la prostaglandina H 2 al ácido 12-hidroxiheptadecatrienoico (12-HHT). Posiblemente debido a la metabolización y por lo tanto la inactivación de las prostaglandinas y/o debido a la formación del metabolito bioactivo, ácido 12-HHT, en lugar de EET, CYP2S1 puede actuar para inhibir la función de los monocitos y, por lo tanto, limitar la inflamación , así como otras respuestas inmunes . [8] [10]

CYP2C8, CYP2C19 y CYP2J2 también están implicados en la conversión de AA en epóxidos en humanos. [11]

Ácido linoleico

Se sabe que CYP2C9 y CYP2S1, y se cree que muchos o todos los otros CYP que actúan sobre el ácido araquidónico, metabolizan el ácido graso esencial de 18 carbonos 9( Z ),12( Z )-octadecadienoico, es decir, el ácido linoleico , en sus dobles enlaces carbono-carbono 12,13 para formar isómeros ópticos epoxi (+) y (-) , a saber, los ácidos 12 S ,13 R -epoxi-9( Z )-octadecenoico y 12 R ,13 S -epoxi-9( Z )-octadecenoico; este conjunto de isómeros ópticos también se denomina ácido vernólico , ácido linoleico 12,13-óxido e isoleucotoxina. Se sabe que CYPC2C9 y otros CYP que metabolizan el ácido araquidónico también atacan al ácido linoleico en su doble enlace carbono-carbono 9,10 para formar los isómeros ópticos del ácido 9 S ,10 R -epoxi-12( Z )-octadecenoico y 9 R ,10 S -epoxi-12( Z )-octadecenoico; este conjunto de isómeros ópticos también se denomina ácido coronárico , ácido linoleico 9,10-óxido y leucotoxina. [1] [12] [13] Estos conjuntos de isómeros ópticos de leucotoxina e isoleucotoxina derivados del ácido linoleico poseen actividades similares a las de otras moléculas llamadas leucotoxinas, como la familia de leucotoxinas formadoras de poros de las proteínas del factor de virulencia de la toxina RTX secretadas por bacterias gramnegativas , por ejemplo, Aggregatibacter actinomycetemcomitans y Escherichia coli . Es decir, son tóxicas para los leucocitos, así como para muchos otros tipos de células y, cuando se inyectan en roedores, producen insuficiencia orgánica múltiple y dificultad respiratoria. [1] [14] [15] [16] Estos efectos aparecen debido a la conversión de leucotoxina a sus contrapartes dihidroxi, ácidos 9R , 10R y 9S , 10S - dihidroxi-12( Z )-octadecenoicos, y la isoleucotoxina a sus contrapartes 12R , 13R y 12S , 13S - dihidroxi-9( Z )-octadecenoicos por la epóxido hidrolasa soluble . [17] Algunos estudios sugieren, pero no han demostrado, que la leucotoxina y la isoleucotoxina, actuando principalmente, si no exclusivamente, a través de sus respectivas contrapartes dihidroxi, son responsables o contribuyen a la insuficiencia orgánica múltiple, la dificultad respiratoria y ciertas otras enfermedades cataclísmicas en humanos. [15] [18][19]

Ácido adrenico

El ácido adrenico o ácido 7( Z ),10( Z ),13( Z ),16( Z )-docosatetraenoico, un ácido graso abundante en la glándula suprarrenal, el riñón, la vasculatura y el cerebro humano temprano, se metaboliza principalmente a ácido 7( Z ),10( Z ),13( Z )-16,17-epoxi-docosatrienoico y cantidades más pequeñas de sus ácidos 7,8-, 10,11- y 13,14-epoxi-docosatrienoico por las arterias coronarias bovinas y las células de la zona glomerular suprarrenal a través de la acción aparente de una(s) epoxigenasa(s) CYP no identificada(s); El metabolismo dependiente de sEH de estos epóxidos a ácidos 7,8-, 10,11- y 13,14-dihidroxi-docosatrienoicos relaja las arterias coronarias y de las glándulas suprarrenales precontraídas, lo que sugiere que los metabolitos dihidroxi pueden actuar como factores relajantes derivados del endotelio vascular . [20]

Ácidos grasos omega 3

Ácido eicosapentaenoico

El ácido 5( Z ),8( Z ),11( Z ),14( Z ),17( Z ) -eicosapentaenoico (EPA) es metabolizado por las mismas CYP epoxigenasas que metabolizan el ácido araquidónico principalmente a ácido 17,18-epoxi-5( Z ),8( Z ),11( Z ),14( Z )-eicosatetraenoico y, por lo general, cantidades mucho más pequeñas o indetectables de los 5,6-, 8,9-, 11,12- o 14,15-epóxidos del EPA; Sin embargo, CYP2C9 metaboliza EPA principalmente a ácido 14,15-epoxi-5( Z ),8( Z ),11( Z ),17( Z )-eicosatetraenoico, CYP2C11 forma cantidades apreciables de este 14,15-epóxido además del 17,18-epóxido, y CYP2C18 forma cantidades apreciables del 11,12 epóxido (11,12-epoxi-5( Z ),8( Z ),14( Z ) ,17( Z )-eicosatetraenoico) además del 17,18-epóxido. Además, CYP4A11, CYP4F8 y CYP4F12, que son CYP monooxigenasas en lugar de CYP epoxigenasas, ya que metabolizan el ácido araquidónico a productos de ácido monohidroxieicosatetraenoico (ver Ácido 20-hidroxieicosatetraenoico ), es decir, ácidos 19-hidroxi- y/o 18-hidroxi-eicosatetraenoicos, adquieren actividad epoxigenasa al convertir EPA principalmente en su metabolito 17,18-epoxi (ver Ácido epoxieicosatetraenoico ). [7]

Ácido docosahexaenoico

El ácido 4( Z ),7( Z ),10( Z ),13( Z ),16( Z ),19( Z ) -docosapentenoico (DHA) es metabolizado por las mismas CYP epoxigenasas que metabolizan el ácido araquidónico para formar productos de ácido docosapentaenoico que contienen epóxido , particularmente ácido 19,20-epoxi-4( Z ),7( Z ),10( Z ),13( Z ),16( Z )-docosapentenoico. [21] Estos epóxidos de ácido docosapentaenoico o ácidos epoxidocosapentaenoicos (EDP) tienen un conjunto de actividades algo diferente a los EET y, por lo tanto, pueden servir en parte como contrapesos a los mismos; los EDP también pueden ser responsables de algunos de los efectos beneficiosos atribuidos a los alimentos ricos en ácidos grasos omega, como el aceite de pescado (ver Ácido epoxidocosapentaenoico ). [22]

Ácido α-linolénico

El ácido graso esencial de 18 carbonos , ácido α-linolénico o ácido 9( Z ),12( Z ),15( Z )-octadecatrienoico, se metaboliza principalmente a ácido 9( Z ),12( Z )-15,16-epoxi-octadecadienoico, pero también a cantidades más pequeñas de sus 9,10- y 12,13-epóxidos en el suero, hígado, pulmón y bazo de ratones tratados con un fármaco que aumenta la expresión de CYP1A1, CYP1A2 y/o CYP1B1. [20] [23] Estos epóxidos también se encuentran en el plasma de los seres humanos, y sus niveles aumentan considerablemente en sujetos que reciben una dieta rica en ácido α-linolénico. [24]

Polimorfismo genético en las epoxigenasas CYP

Los genes de la CYP epoxigenasa humana se presentan en muchas variantes de polimorfismo de un solo nucleótido (SNP), algunas de las cuales codifican productos de la epoxigenasa con actividad alterada. La investigación sobre el impacto de estas variantes en la salud de los portadores (es decir, el fenotipo ) es un área de investigación invaluable que ofrece la oportunidad de definir la función de las epoxigenasas y sus metabolitos de ácidos grasos poliinsaturados (PUFA) en humanos. Sin embargo, las variantes de SNP que causan un metabolismo alterado de PUFA también pueden causar un metabolismo alterado de sus otros sustratos, es decir, diversos compuestos xenobióticos (p. ej. , AINE ) y endobióticos (p. ej., la hormona sexual femenina primaria, estradiol ): los últimos efectos pueden conducir a manifestaciones clínicas que eclipsan cualquier manifestación resultante de cambios en el metabolismo de PUFA.

Las variantes más comunes de la SNP epoxigenasa son las siguientes.

  • CYP2C8*3 (30411A>G, rs10509681, [25] [ ¿ fuente no confiable? ] Lys399Arg) convierte el ácido araquidónico en 11,12-EET y 14,15-EET con una tasa de recambio menor a la mitad de la del CYP2C8 de tipo salvaje; en un único informe reciente, los portadores masculinos pero no femeninos del alelo CYP2C8*3 tenían un mayor riesgo de hipertensión esencial. [26] Los portadores de este SNP pueden [27] o no [28] mostrar un mayor riesgo de desarrollar sangrado gastrointestinal agudo durante el uso de antiinflamatorios no esteroideos (AINE) que son sus sustratos como aceclofenaco , celecoxib , diclofenaco , ibuprofeno , indometacina , lornoxicam , meloxicam , naproxeno , piroxicam , tenoxicam y valdecoxib .
  • CYP2J2*7 (−76G>T, rs890293, [29] [ ¿fuente no confiable? ] sitio promotor (genética) aguas arriba ) ha disminuido la unión del factor de transcripción Sp1, lo que resulta en su expresión reducida y niveles reducidos de EET en plasma. Los portadores de este SNP entre una población uigur en China tenían un mayor riesgo de enfermedad de la arteria coronaria . [29] [ ¿ fuente no confiable? ] Sin embargo, los portadores de CYP2J2*7 no mostraron asociación con hipertensión, ataque cardíaco o accidente cerebrovascular en un estudio de 5740 participantes de la cohorte cardiovascular del estudio Malmö Diet and Cancer; dado que otros estudios han brindado resultados contradictorios, actualmente se considera que este alelo no está asociado con enfermedades cardiovasculares (ver Ácido epoxieicosatrienoico § Significación clínica ). [30] Los portadores de este SNP en una población china tenían un mayor riesgo de aparición más temprana de diabetes tipo 2 y entre una población Han china tenían un mayor riesgo de enfermedad de Alzheimer . [29] [ ¿ fuente no confiable? ] 3) Las variantes CYP2C8*2 (11054A>T, rs11572103, [31] [ ¿fuente no confiable? ] Ile269Phe) y CYP2C8*4 (11041C>, rs1058930, [32] [ ¿ fuente no confiable? ] han reducido la actividad metabolizadora del ácido araquidónico pero no se han asociado claramente con enfermedades cardiovasculares u otras enfermedades. [28]
  • El CYPC28*4 (3608C>T, rs1058930, [32] [ ¿fuente no confiable? ] Ile264Met) tiene una actividad metabolizadora reducida del ácido araquidónico. No se ha asociado con enfermedades cardiovasculares, pero tiene una mayor incidencia en sujetos con diabetes tipo II en una pequeña muestra de caucásicos en Alemania. [33]
  • La variante CYP2C9*2 (3608C>T, rs1799853, [34] [ ¿fuente no confiable? ] Arg144Cys) tiene una reducción del 50% en la actividad metabolizadora de ácidos grasos poliinsaturados en comparación con el tipo salvaje CYP2C9; los portadores de esta variante no muestran asociación con enfermedades cardiovasculares, pero presentan un metabolismo deficiente del agente anticoagulante y diluyente de la sangre , warfarina . Estos portadores son susceptibles a los efectos secundarios de sangrado gastrointestinal de la warfarina y los AINE citados anteriormente. [34] [¿ fuente no confiable? ]
  • CYP2C9*3 (42624A>C, rs1057910, [35] [¿ fuente no confiable? ] Iso359Leu) codifica una expoxigenasa con una actividad metabolizadora reducida del ácido araquidónico. Este alelo no se ha asociado directamente con enfermedades cardiovasculares, pero puede estar asociado con un metabolismo deficiente y, por lo tanto, con reacciones adversas a la warfarina, los AINE, los agentes hipoglucemiantes orales que contienen sulfonilureas y el fármaco antiepiléptico fenitoína. [35] [¿ fuente no confiable? ]
  • CYP2C19*2 (19154G>A, rs4244285, [36] [ ¿fuente no confiable? ] Il264Met) y CYP2C19*3 (17948G>A, rs4986893, [37] [ ¿fuente no confiable? ] His212X) son alelos nulos con pérdida de función ; los portadores del alelo CYP2C19*3 pero no del CYP2C19*2 mostraron un riesgo reducido de desarrollar hipertensión esencial en un gran estudio de población coreana. [38] Se esperaría que los portadores de alelos nulos fueran metabolizadores deficientes de varios fármacos que son sustratos de CYP2C19*2 o CYP2C19*3. Este es particularmente el caso con Clopidogrel , un fármaco utilizado para bloquear la activación plaquetaria, la coagulación sanguínea y, por lo tanto, el ataque cardíaco, el accidente cerebrovascular y la oclusión de la arteria periférica en personas con alto riesgo de estos eventos; CYP2C19 metaboliza el clopidogrel a su forma activa. En consecuencia, los pacientes con deficiencias graves en este CYP, es decir, portadores de alelos CYP2C19*3 o CYP2C19*2, no obtienen protección del clopidogrel y tienen un mayor riesgo de los eventos cardiovasculares citados que los pacientes tratados con clopidogrel que son portadores de alelos CYP2C19 de tipo salvaje. [39]
  • El CYPC19*17 (-800C>T, rs12248560, sitio promotor del gen [40] [¿ fuente no confiable? ] aguas arriba ) provoca la sobreproducción de su epoxigenasa y, por lo tanto, el metabolismo ultrarrápido del ácido araquidónico. Los portadores de este alelo no se han asociado con enfermedades cardiovasculares, pero muestran claramente un menor riesgo de desarrollar cáncer de mama y endometriosis , posiblemente porque su rápido metabolismo de estrógeno conduce a niveles más bajos de estrógeno y, por lo tanto, a un menor riesgo de estas enfermedades impulsadas por el estrógeno. [40] [¿ fuente no confiable? ] [41] [42] Estos portadores también tienen una mayor tasa de metabolismo de ciertos inhibidores de la bomba de protones y fármacos antidepresivos y, por lo tanto, una menor capacidad de respuesta a ellos . [40] [¿ fuente no confiable? ]

Polimorfismo genético en la citocromo P450 reductasa

Como se indicó anteriormente, la citocromo P450 reductasa (POR) es responsable de regenerar la actividad de los CYP, incluidas las epoxigenasas. Varias variantes genéticas del gen humano POR afectan la actividad de la epoxigenasa. Por ejemplo, las mutaciones sin sentido de POR A287P [43] y R457H [44] conducen a reducciones en la actividad de CYP2C19 y CYP2C9, respectivamente, mientras que las mutaciones sin sentido A503V [45] y Q153R [46] conducen a pequeños aumentos en la actividad de CYP2C9. [2] Si bien estas y otras variantes genéticas de POR aún no se han asociado con la enfermedad relacionada con la epoxigenasa, contribuyen a la marcada variabilidad en la actividad de las epoxigenasas entre individuos.

Referencias

  1. ^ abcdefghij Spector, AA; Kim, HY (2015). "Vía de la citocromo P450 epoxigenasa del metabolismo de los ácidos grasos poliinsaturados". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biología molecular y celular de los lípidos . 1851 (4): 356–65. doi :10.1016/j.bbalip.2014.07.020. PMC  4314516. PMID  25093613 .
  2. ^ abcdefgh Shahabi, P; Siest, G; Meyer, UA; Visvikis-Siest, S (2014). "Epoxigenasas del citocromo P450 humano: variabilidad en la expresión y función en trastornos relacionados con la inflamación". Farmacología y terapéutica . 144 (2): 134–61. doi :10.1016/j.pharmthera.2014.05.011. PMID  24882266.
  3. ^ ab Barbosa-Sicard, E; Markovic, M; Honeck, H; Christ, B; Muller, DN; Schunck, WH (2005). "Metabolismo del ácido eicosapentaenoico por enzimas del citocromo P450 de la subfamilia CYP2C". Comunicaciones de investigación bioquímica y biofísica . 329 (4): 1275–81. doi :10.1016/j.bbrc.2005.02.103. PMID  15766564.
  4. ^ Harris, TR; Hammock, BD (2013). "Hidrolasa de epóxido soluble: estructura, expresión y eliminación de genes". Gene . 526 (2): 61–74. doi :10.1016/j.gene.2013.05.008. PMC 3733540 . PMID  23701967. 
  5. ^ Hart, SN; Zhong, XB (2008). "P450 oxidorreductasa: polimorfismos genéticos e implicaciones para el metabolismo y la toxicidad de los fármacos". Opinión de expertos sobre metabolismo y toxicología de fármacos . 4 (4): 439–52. doi :10.1517/17425255.4.4.439. PMID  18433346. S2CID  86360121.
  6. ^ ab Fer, M; Dréano, Y; Lucas, D; Corcos, L; Salaün, JP; Berthou, F; Amet, Y (2008). "Metabolismo de los ácidos eicosapentaenoico y docosahexaenoico por citocromos humanos recombinantes P450". Archivos de bioquímica y biofísica . 471 (2): 116–25. doi :10.1016/j.abb.2008.01.002. PMID  18206980.
  7. ^ ab Westphal, C; Konkel, A; Schunck, WH (2011). "CYP-eicosanoides: ¿un nuevo vínculo entre los ácidos grasos omega-3 y la enfermedad cardíaca?". Prostaglandinas y otros mediadores lipídicos . 96 (1–4): 99–108. doi :10.1016/j.prostaglandins.2011.09.001. PMID  21945326.
  8. ^ abc Frömel, T; Kohlstedt, K; Popp, R; Yin, X; Awwad, K; Barbosa-Sicard, E; Thomas, AC; Lieberz, R; Mayr, M; Fleming, I (2013). "Citocromo P4502S1: una nueva epoxigenasa de ácidos grasos de monocitos/macrófagos en placas ateroscleróticas humanas". Investigación básica en cardiología . 108 (1): 319. doi :10.1007/s00395-012-0319-8. PMID  23224081. S2CID  9158244.
  9. ^ Bishop-Bailey, D; Thomson, S; Askari, A; Faulkner, A; Wheeler-Jones, C (2014). "CYP metabolizadores de lípidos en la regulación y desregulación del metabolismo". Revisión anual de nutrición . 34 : 261–79. doi :10.1146/annurev-nutr-071813-105747. PMID  24819323.
  10. ^ abcd Fleming, I (2014). "La farmacología del eje citocromo P450 epoxigenasa/epóxido hidrolasa soluble en la vasculatura y la enfermedad cardiovascular". Pharmacological Reviews . 66 (4): 1106–40. doi : 10.1124/pr.113.007781 . PMID  25244930.
  11. ^ abc Yang, L; Mäki-Petäjä, K; Cheriyan, J; McEniery, C; Wilkinson, IB (2015). "El papel de los ácidos epoxieicosatrienoicos en el sistema cardiovascular". British Journal of Clinical Pharmacology . 80 (1): 28–44. doi :10.1111/bcp.12603. PMC 4500322 . PMID  25655310. 
  12. ^ Draper, AJ; Hammock, BD (2000). "Identificación de CYP2C9 como una epoxigenasa de ácido linoleico microsomal del hígado humano". Archivos de bioquímica y biofísica . 376 (1): 199–205. doi :10.1006/abbi.2000.1705. PMID  10729206.
  13. ^ Konkel, A; Schunck, WH (2011). "El papel de las enzimas del citocromo P450 en la bioactivación de los ácidos grasos poliinsaturados". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Proteínas y proteómica . 1814 (1): 210–22. doi :10.1016/j.bbapap.2010.09.009. PMID  20869469.
  14. ^ Moran, JH; Weise, R; Schnellmann, RG; Freeman, JP; Grant, DF (1997). "Citotoxicidad de los dioles de ácido linoleico en las células del túbulo proximal renal". Toxicología y farmacología aplicada . 146 (1): 53–9. doi :10.1006/taap.1997.8197. PMID  9299596.
  15. ^ ab Greene, JF; Hammock, BD (1999). "Toxicidad de los metabolitos del ácido linoleico". Eicosanoides y otros lípidos bioactivos en el cáncer, la inflamación y las lesiones por radiación, 4 . Avances en medicina experimental y biología. Vol. 469. págs. 471–7. doi :10.1007/978-1-4615-4793-8_69. ISBN 978-1-4613-7171-7. Número de identificación personal  10667370.
  16. ^ Linhartová, yo; Bumba, L; Mašín, J; Basler, M; Osička, R; Kamanová, J; Procházková, K; Adkins, yo; Hejnová-Holubová, J; Sadílková, L; Morová, J; Sebo, P (2010). "Proteínas RTX: una familia muy diversa secretada por un mecanismo común". Reseñas de microbiología FEMS . 34 (6): 1076–112. doi :10.1111/j.1574-6976.2010.00231.x. PMC 3034196 . PMID  20528947. 
  17. ^ Greene, JF; Newman, JW; Williamson, KC; Hammock, BD (2000). "Toxicidad de los ácidos grasos epóxicos y compuestos relacionados para las células que expresan la epóxido hidrolasa soluble humana". Chemical Research in Toxicology . 13 (4): 217–26. doi :10.1021/tx990162c. PMID  10775319.
  18. ^ Zheng, J; Plopper, CG; Lakritz, J; Storms, DH; Hammock, BD (2001). "Leucotoxina-diol: un supuesto mediador tóxico implicado en el síndrome de dificultad respiratoria aguda". American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology . 25 (4): 434–8. doi :10.1165/ajrcmb.25.4.4104. PMID  11694448. S2CID  27194509.
  19. ^ Edwards, LM; Lawler, NG; Nikolic, SB; Peters, JM; Horne, J; Wilson, R; Davies, NW; Sharman, JE (2012). "La metabolómica revela un aumento del diol de isoleucotoxina (12,13-DHOME) en el plasma humano después de una infusión aguda de Intralipid". The Journal of Lipid Research . 53 (9): 1979–86. doi : 10.1194/jlr.P027706 . PMC 3413237 . PMID  22715155. 
  20. ^ ab Westphal C, Konkel A, Schunck WH (2015). "Enzimas del citocromo P450 en la bioactivación de ácidos grasos poliinsaturados y su papel en la enfermedad cardiovascular". En Hrycay EG, Bandiera SM (eds.). Propiedades y mecanismos de la monooxigenasa, la peroxidasa y la peroxigenasa del citocromo P450 . Avances en medicina y biología experimental. Vol. 851. págs. 151–87. doi :10.1007/978-3-319-16009-2_6. ISBN 978-3-319-16008-5. Número de identificación personal  26002735.
  21. ^ Wagner, K; Inceoglu, B; Hammock, BD (2011). "Inhibición de la epóxido hidrolasa soluble, ácidos grasos epoxigenados y nocicepción". Prostaglandinas y otros mediadores lipídicos . 96 (1–4): 76–83. doi :10.1016/j.prostaglandins.2011.08.001. PMC 3215909 . PMID  21854866. 
  22. ^ Zhang, G; Kodani, S; Hammock, BD (2014). "Los ácidos grasos epoxigenados estabilizados regulan la inflamación, el dolor, la angiogénesis y el cáncer". Progreso en la investigación de lípidos . 53 : 108–23. doi :10.1016/j.plipres.2013.11.003. PMC 3914417. PMID  24345640. 
  23. ^ Yang, J; Solaimani, P; Dong, H; Hammock, B; Hankinson, O (2013). "El tratamiento de ratones con 2,3,7,8-tetraclorodibenzo-p-dioxina aumenta notablemente los niveles de varios metabolitos del citocromo P450 de ácidos grasos poliinsaturados omega-3 en el hígado y el pulmón". The Journal of Toxicological Sciences . 38 (6): 833–6. doi :10.2131/jts.38.833. PMC 4068614 . PMID  24213002. 
  24. ^ Holt, RR; Yim, SJ; Shearer, GC; Hackman, RM; Djurica, D; Newman, JW; Shindel, AW; Keen, CL (2015). "Efectos del consumo de nueces a corto plazo en la función microvascular humana y su relación con el contenido de epóxido en plasma". The Journal of Nutritional Biochemistry . 26 (12): 1458–66. doi :10.1016/j.jnutbio.2015.07.012. PMID  26396054.
  25. ^ "Rs10509681 - SNPedia".
  26. ^ Tzveova, R; Naydenova, G; Yaneva, T; Dimitrov, G; Vandeva, S; Matrozova, Y; Pendicheva-Duhlenska, D; Popov, yo; Beltheva, O; Naydenov, C; Tarnovska-Kadreva, R; Nachev, G; Mítev, V; Kaneva, R (2015). "Efecto específico de género de CYP2C8*3 sobre el riesgo de hipertensión esencial en pacientes búlgaros". Genética Bioquímica . 53 (11-12): 319-33. doi :10.1007/s10528-015-9696-7. PMID  26404779. S2CID  16972541.
  27. ^ Agúndez, JA; García-Martín, E; Martínez, C (2009). "Deterioro genético en el metabolismo de los AINE dependiente de CYP2C8 y CYP2C9 como factor de riesgo de hemorragia gastrointestinal: ¿es necesaria una combinación de farmacogenómica y metabolómica para mejorar la medicina personalizada?". Opinión de expertos sobre metabolismo y toxicología de fármacos . 5 (6): 607–20. doi :10.1517/17425250902970998. PMID  19422321. S2CID  57702101.
  28. ^ ab Daily, EB; Aquilante, CL (2009). "Farmacogenética del citocromo P450 2C8: una revisión de estudios clínicos". Farmacogenómica . 10 (9): 1489–510. doi :10.2217/pgs.09.82. PMC 2778050 . PMID  19761371. 
  29. ^ abc "Rs890293 - SNPedia".
  30. ^ Fava, C; Montagnana, M; Almgren, P; Hedblad, B; Engström, G; Berglund, G; Minuz, P; Melander, O (2010). "El polimorfismo funcional común -50G>T del gen CYP2J2 no está asociado con eventos isquémicos coronarios y cerebrovasculares en una muestra urbana de suecos". Journal of Hypertension . 28 (2): 294–9. doi :10.1097/HJH.0b013e328333097e. PMID  19851119. S2CID  39344623.
  31. ^ "Rs11572103 - SNPedia".
  32. ^ desde "Rs1058930 - SNPedia".
  33. ^ Weise, A; Prause, S; Eidens, M; Weber, MM; Kann, PH; Forst, T; Pfützner, A (2010). "Prevalencia de variaciones del gen CYP450 en pacientes con diabetes tipo 2". Laboratorio Clínico . 56 (7–8): 311–8. PMID  20857895.
  34. ^ desde "Rs1799853 - SNPedia".
  35. ^ desde "Rs1057910 - SNPedia".
  36. ^ "Rs4244285 - SNPedia".
  37. ^ "Rs4986893 - SNPedia".
  38. ^ Shin, DJ; Kwon, J; Park, AR; Bae, Y; Shin, ES; Park, S; Jang, Y (2012). "Asociación de las variantes genéticas CYP2C19*2 y *3 con hipertensión esencial en coreanos". Yonsei Medical Journal . 53 (6): 1113–9. doi :10.3349/ymj.2012.53.6.1113. PMC 3481368 . PMID  23074110. 
  39. ^ Beitelshees, AL; Horenstein, RB; Vesely, MR; Mehra, MR; Shuldiner, AR (2011). "Farmacogenética y respuesta al clopidogrel en pacientes sometidos a intervenciones coronarias percutáneas". Farmacología clínica y terapéutica . 89 (3): 455–9. doi :10.1038/clpt.2010.316. PMC 3235907 . PMID  21270785. 
  40. ^ abc "Rs12248560 - SNPedia".
  41. ^ Justenhoven, C; Hamann, U; Pierl, CB; Baisch, C; Harth, V; Rabstein, S; Spickenheuer, A; Pesch, B; Brüning, T; Winter, S; Ko, YD; Brauch, H (2009). "CYP2C19*17 se asocia con un menor riesgo de cáncer de mama" (PDF) . Investigación y tratamiento del cáncer de mama . 115 (2): 391–6. doi :10.1007/s10549-008-0076-4. PMID  18521743. S2CID  37483217.
  42. ^ Painter, JN; Nyholt, DR; Krause, L; Zhao, ZZ; Chapman, B; Zhang, C; Medland, S; Martin, NG; Kennedy, S; Treloar, S; Zondervan, K; Montgomery, GW (2014). "Las variantes comunes en el gen CYP2C19 están asociadas con la susceptibilidad a la endometriosis". Fertilidad y esterilidad . 102 (2): 496–502.e5. doi :10.1016/j.fertnstert.2014.04.015. PMC 4150687 . PMID  24796765. 
  43. ^ "Página de resumen de mutaciones NTNG1 - p.A287P (Sustitución - Sentido erróneo)".
  44. ^ "Página de resumen de mutaciones ZNF439 - p.R457H (Sustitución - Sentido erróneo)".
  45. ^ "Rs1057868 - SNPedia".
  46. ^ "Página de resumen de mutaciones SLC22A2 - p.Q153R (Sustitución - Sentido erróneo)".
Obtenido de "https://es.wikipedia.org/w/index.php?title=Epoxigenasa&oldid=1252910622"