Vitamina K
Vitámeros liposolubles

Vitamina K
Clase de droga
Estructuras de la vitamina K.
Identificadores de clase
UsarDeficiencia de vitamina K , sobredosis de warfarina
Código ATCB02BA
Objetivo biológicoGamma-glutamil carboxilasa
Datos clínicos
Drogas.comEnciclopedia médica
Enlaces externos
MallaD014812
Estatus legal
En Wikidata

La vitamina K es una familia de vitámeros liposolubles estructuralmente similares que se encuentran en los alimentos y se comercializan como suplementos dietéticos . [1] El cuerpo humano requiere vitamina K para la modificación posterior a la síntesis de ciertas proteínas que son necesarias para la coagulación de la sangre ("K" del danés koagulation , para "coagulación") o para controlar la unión del calcio en los huesos y otros tejidos . [2] La síntesis completa implica la modificación final de estas llamadas " proteínas Gla " por la enzima gamma-glutamil carboxilasa que utiliza la vitamina K como cofactor .

La vitamina K se utiliza en el hígado como intermediario VKH 2 para desprotonar un residuo de glutamato y luego se reprocesa en vitamina K a través de un intermediario de óxido de vitamina K. [3] La presencia de proteínas no carboxiladas indica una deficiencia de vitamina K. La carboxilación les permite unirse ( quelarse ) a iones de calcio , lo que no pueden hacer de otra manera. [4] Sin vitamina K, la coagulación sanguínea se ve gravemente afectada y se produce un sangrado incontrolado. Las investigaciones sugieren que la deficiencia de vitamina K también puede debilitar los huesos, lo que podría contribuir a la osteoporosis , y puede promover la calcificación de las arterias y otros tejidos blandos. [2] [4] [5]

Químicamente, la familia de la vitamina K comprende derivados de 2- metil - 1,4-naftoquinona (3-) . La vitamina K incluye dos vitámeros naturales: la vitamina K 1 ( filoquinona ) y la vitamina K 2 ( menaquinona ). [4] La vitamina K 2 , a su vez, consta de varios subtipos químicos relacionados, con diferentes longitudes de cadenas laterales de carbono hechas de grupos isoprenoides de átomos. Los dos más estudiados son la menaquinona-4 (MK-4) y la menaquinona-7 (MK-7).

La vitamina K 1 es producida por las plantas y se encuentra en mayores cantidades en los vegetales de hojas verdes , estando directamente involucrada en la fotosíntesis . Es activa como vitamina en animales y realiza las funciones clásicas de la vitamina K, incluyendo su actividad en la producción de proteínas de coagulación sanguínea. Los animales también pueden convertirla en vitamina K 2 , variante MK-4. Las bacterias en la flora intestinal también pueden convertir K 1 en K 2. Todas las formas de K 2 distintas de MK-4 solo pueden ser producidas por bacterias, que las usan durante la respiración anaeróbica . La vitamina K 3 ( menadiona ), una forma sintética de vitamina K, se usó para tratar la deficiencia de vitamina K, pero debido a que interfiere con la función del glutatión , ya no se usa de esta manera en la nutrición humana. [2]

Definición

La vitamina K se refiere a vitámeros liposolubles estructuralmente similares que se encuentran en los alimentos y se comercializan como suplementos dietéticos. La "vitamina K" incluye varios compuestos químicos. Estos son similares en estructura en el sentido de que comparten un anillo de quinona, pero difieren en la longitud y el grado de saturación de la cola de carbono y el número de unidades de isopreno repetidas en la cadena lateral (ver figuras en la sección de Química). Las formas de origen vegetal son principalmente vitamina K 1 . Los alimentos de origen animal son principalmente vitamina K 2 . [1] [6] [7] La ​​vitamina K tiene varias funciones: un nutriente esencial absorbido de los alimentos, un producto sintetizado y comercializado como parte de un multivitamínico o como un suplemento dietético de una sola vitamina, y un medicamento recetado para fines específicos. [1]

Recomendaciones dietéticas

La Academia Nacional de Medicina de los Estados Unidos no distingue entre K 1 y K 2  ; ambas se cuentan como vitamina K. Cuando se actualizaron las recomendaciones por última vez en 1998, no había suficiente información disponible para establecer un requerimiento promedio estimado o una ingesta diaria recomendada , términos que existen para la mayoría de las vitaminas. En casos como estos, la academia define las ingestas adecuadas (IA) como cantidades que parecen ser suficientes para mantener una buena salud, con el entendimiento de que en una fecha posterior, las IA serán reemplazadas por información más exacta. Las IA actuales para mujeres y hombres adultos de 19 años o más son 90 y 120 μg/día, respectivamente, para el embarazo es 90 μg/día y para la lactancia es 90 μg/día. Para bebés de hasta 12 meses, la IA es de 2,0 a 2,5 μg/día; para niños de 1 a 18 años, la IA aumenta con la edad de 30 a 75 μg/día. En cuanto a la seguridad, la academia establece niveles máximos tolerables de ingesta (conocidos como "límites máximos") para vitaminas y minerales cuando hay evidencia suficiente. La vitamina K no tiene límite máximo, ya que los datos humanos sobre los efectos adversos de dosis altas no son suficientes. [5]

En la Unión Europea, la ingesta adecuada se define de la misma manera que en los EE. UU. Para las mujeres y los hombres mayores de 18 años, la ingesta adecuada se establece en 70 μg/día, para el embarazo en 70 μg/día y para la lactancia en 70 μg/día. Para los niños de 1 a 17 años, los valores de ingesta adecuada aumentan con la edad de 12 a 65 μg/día. [8] Japón estableció la ingesta adecuada para las mujeres adultas en 65 μg/día y para los hombres en 75 μg/día. [9] La Unión Europea y Japón también revisaron la seguridad y concluyeron, al igual que los Estados Unidos, que no había evidencia suficiente para establecer un límite superior para la vitamina K. [9] [10]

Para los fines del etiquetado de alimentos y suplementos dietéticos en los EE. UU., la cantidad en una porción se expresa como un porcentaje del valor diario. Para los fines del etiquetado de vitamina K, el 100 % del valor diario era de 80 μg, pero el 27 de mayo de 2016 se revisó al alza a 120 μg, para que coincidiera con el valor más alto para una ingesta adecuada. [11] [12] El cumplimiento de las regulaciones de etiquetado actualizadas se exigió para el 1 de enero de 2020 para los fabricantes con US$ 10 millones o más en ventas anuales de alimentos, y para el 1 de enero de 2021 para los fabricantes con ventas de alimentos de menor volumen. [13] [14] Se proporciona una tabla de los valores diarios antiguos y nuevos para adultos en Ingesta diaria de referencia .

Fortificación

Según Global Fortification Data Exchange, la deficiencia de vitamina K es tan rara que ningún país exige que los alimentos sean fortificados. [15] La Organización Mundial de la Salud no tiene recomendaciones sobre la fortificación con vitamina K. [16]

Fuentes

La vitamina K1 proviene principalmente de plantas, especialmente de vegetales de hoja verde. Pequeñas cantidades son aportadas por alimentos de origen animal. La vitamina K2 proviene principalmente de alimentos de origen animal, siendo las aves y los huevos fuentes mucho mejores que la carne de res, cerdo o pescado. [7] Una excepción a esto último es el nattō , que se elabora a partir de soja fermentada por bacterias. Es una fuente alimenticia rica en la variante MK-7 de vitamina K2 , producida por las bacterias. [17]

Vitamina K1

De origen vegetal [7]Cantidad K 1
(μg/medida)
Berza hervida , escurrida, 1 ⁄ 2 taza530
Espinacas hervidas, escurridas, 1 ⁄ 2 taza445
Hojas de nabo hervidas, escurridas, 1 ⁄ 2 taza425
Espinaca cruda, 1 taza145
Coles de Bruselas hervidas, escurridas, 1 ⁄ 2 taza110
Col rizada cruda, 1 taza82
Brócoli hervido, escurrido, 1 ⁄ 2 taza81
Espárragos cocidos, escurridos, 4 lanzas48
Kiwi pelado, cortado en rodajas, 1 ⁄ 2 taza36
Repollo chino cocido, 1 ⁄ 2 taza29
Arándanos congelados, 1 ⁄ 2 taza21
De origen vegetal [7]Cantidad K 1
(μg/medida)
Avellanas picadas, 1 taza16
Uvas , 1 ⁄ 2 taza11
Productos de tomate , 1 taza9.2
Aceite de oliva , 1 cucharada8.1
Calabacín hervido, escurrido, 1,0 taza7.6
Trozos de mango , 1 taza6.9
Peras , trozos, 1 taza6.2
Patata al horno, incluida la piel, una6.0
Batata al horno , una2.6
Pan integral, 1 rebanada2.5
Pan blanco, 1 rebanada2.2
Natto , 100 g [18]34.7
De origen animal [7]Cantidad K 1
(μg/medida)
Pollo , 113 g (4 oz)2.7–3.3
Moluscos , 113 g (4 oz)2.2
Queso cortado en cubitos, 1 ⁄ 2 taza1.4–1.7
Carne de res , 113 g (4 oz)0.9
Salchicha de cerdo , 113 g (4 oz)0.9
Yogur con leche entera, 1 taza0,4
Leche entera o baja en grasa, 1 taza0,2
Pescado , 113 g (4 oz)0,1
Huevos , uno0,1
Leche humana , 1 litro0,85–9,2 (mediana 2,5) [19]

Vitamina K2

Los alimentos de origen animal son una fuente de vitamina K 2 . [18] [20] La forma MK-4 proviene de la conversión de vitamina K 1 de origen vegetal en varios tejidos del cuerpo. [21]

Origen animal [18]Cantidad K 2
MK-4 a MK-7
(μg/100 g)
Ganso31
Pollo8.9
Cerdo2.1
Carne de res1.1
Salmón0,5
Yema32
Clara de huevo0.9
Origen animal [18] [20]Cantidad K 2
MK-4 a MK-7
(μg/100 g)
Leche entera0.9
Leche descremada0.0
Yogur , leche entera0.9
Manteca15
Queso , duro8–10
Queso , blando3.6
Fuente fermentada [17]Cantidad K 2
MK-4 a MK-7
(μg/100 g)
Natto1103 (90 % MK-7)

Deficiencia de vitamina K

Debido a que la vitamina K ayuda a los mecanismos de coagulación sanguínea, su deficiencia puede conducir a una reducción de la coagulación sanguínea y, en casos graves, puede resultar en una reducción de la coagulación, un aumento del sangrado y un aumento del tiempo de protrombina . [2] [5]

Las dietas normales no suelen ser deficientes en vitamina K, lo que indica que la deficiencia es poco común en niños y adultos sanos. [4] Una excepción pueden ser los bebés, que tienen un mayor riesgo de deficiencia independientemente del estado vitamínico de la madre durante el embarazo y la lactancia debido a la mala transferencia de la vitamina a la placenta y a las bajas cantidades de la vitamina en la leche materna. [19]

Las deficiencias secundarias pueden ocurrir en personas que consumen cantidades adecuadas, pero tienen condiciones de malabsorción, como fibrosis quística o pancreatitis crónica, y en personas que tienen daño o enfermedad hepática . [2] La deficiencia secundaria de vitamina K también puede ocurrir en personas que tienen una prescripción para un fármaco antagonista de la vitamina K, como la warfarina. [2] [4] Un fármaco asociado con un mayor riesgo de deficiencia de vitamina K es el cefamandol , aunque se desconoce el mecanismo. [22]

Usos médicos

Soluciones inyectables de vitamina K

Tratamiento de la deficiencia de vitaminas en los recién nacidos

La vitamina K se administra como inyección a los recién nacidos para prevenir el sangrado por deficiencia de vitamina K. [ 19] Los factores de coagulación de la sangre de los recién nacidos son aproximadamente un 30-60% de los valores de los adultos; esto parece ser una consecuencia de la mala transferencia de la vitamina a través de la placenta y, por lo tanto, de la baja vitamina K plasmática fetal. [19] La aparición de sangrado por deficiencia de vitamina K en la primera semana de vida del bebé se estima entre 1 en 60 y 1 en 250. [23]

La leche materna contiene entre 0,85 y 9,2 μg/l (mediana 2,5 μg/l) de vitamina K 1 , mientras que la fórmula infantil se formula en un rango de 24 a 175 μg/l. [19] El sangrado de aparición tardía, con inicio entre 2 y 12 semanas después del nacimiento, puede ser una consecuencia de la lactancia materna exclusiva, especialmente si no hubo un tratamiento preventivo. [19] La prevalencia de aparición tardía se informó en 35 casos por 100.000 nacidos vivos en bebés que no habían recibido profilaxis al nacer o poco después. [24] El sangrado por deficiencia de vitamina K ocurre con mayor frecuencia en la población asiática en comparación con la población caucásica. [19]

El sangrado en los bebés debido a la deficiencia de vitamina K puede ser grave y derivar en hospitalización, daño cerebral y muerte. La inyección intramuscular, que se administra generalmente poco después del nacimiento, es más eficaz para prevenir el sangrado por deficiencia de vitamina K que la administración oral, que requiere una dosificación semanal hasta los tres meses de edad. [19]

Manejo del tratamiento con warfarina

La warfarina es un fármaco anticoagulante que actúa inhibiendo una enzima que se encarga de reciclar la vitamina K hasta un estado funcional. Como consecuencia, las proteínas que deberían ser modificadas por la vitamina K no lo son, incluidas las proteínas esenciales para la coagulación sanguínea, y por lo tanto no son funcionales. [25] El objetivo del fármaco es reducir el riesgo de coagulación sanguínea inadecuada, que puede tener consecuencias graves y potencialmente fatales. [2] La acción anticoagulante adecuada de la warfarina es una función de la ingesta de vitamina K y la dosis del fármaco. Debido a la diferente absorción del fármaco y las cantidades de vitamina K en la dieta, la dosis debe controlarse y personalizarse para cada paciente. [26] Algunos alimentos tienen un contenido tan alto de vitamina K1 que el consejo médico es evitarlos por completo (por ejemplo, col rizada, espinacas, hojas de nabo) y, en el caso de los alimentos con un contenido de vitamina moderadamente alto, mantener el consumo lo más constante posible, de modo que la combinación de ingesta de vitamina y warfarina mantenga la actividad anticoagulante en el rango terapéutico. [27]

La vitamina K es un tratamiento para los eventos hemorrágicos causados ​​por sobredosis del fármaco. [28] La vitamina se puede administrar por vía oral, intravenosa o subcutánea . [28] La vitamina K oral se utiliza en situaciones en las que el índice internacional normalizado de una persona es mayor de 10 pero no hay sangrado activo. [27] [29] Los anticoagulantes más nuevos apixabán , dabigatrán y rivaroxabán no son antagonistas de la vitamina K. [30]

Tratamiento de la intoxicación por rodenticidas

La cumarina se utiliza en la industria farmacéutica como reactivo precursor en la síntesis de varios fármacos anticoagulantes sintéticos. [31] Un subconjunto, las 4-hidroxicumarinas , actúan como antagonistas de la vitamina K. Bloquean la regeneración y el reciclaje de la vitamina K. Algunos de los productos químicos de la clase de anticoagulantes 4-hidroxicumarina están diseñados para tener una alta potencia y largos tiempos de residencia en el cuerpo, y se utilizan específicamente como rodenticidas de segunda generación ("veneno para ratas"). La muerte se produce después de un período de varios días a dos semanas, generalmente por hemorragia interna. [31] Para los humanos y para los animales que han consumido el rodenticida o ratas envenenadas por el rodenticida, el tratamiento es la administración prolongada de grandes cantidades de vitamina K. [32] [33] Esta dosificación a veces debe continuarse hasta nueve meses en casos de intoxicación por rodenticidas " superwarfarínicos " como el brodifacum . La vitamina K 1 oral se prefiere a otras vías de administración de vitamina K 1 porque tiene menos efectos secundarios. [34]

Métodos de evaluación

Un aumento en el tiempo de protrombina , un ensayo de coagulación, se ha utilizado como un indicador del estado de la vitamina K, pero carece de suficiente sensibilidad y especificidad para esta aplicación. [35] La filoquinona sérica es el marcador más comúnmente utilizado del estado de la vitamina K. Las concentraciones <0,15 μg/L son indicativas de deficiencia. Las desventajas incluyen la exclusión de los otros vitámeros de vitamina K y la interferencia de la ingesta dietética reciente. [35] La vitamina K es necesaria para la gamma-carboxilación de residuos específicos de ácido glutámico dentro del dominio Gla de las 17 proteínas dependientes de la vitamina K. Por lo tanto, un aumento en las versiones no carboxiladas de estas proteínas es un marcador indirecto pero sensible y específico para la deficiencia de vitamina K. Si se mide la protrombina no carboxilada, esta "Proteína inducida por la ausencia/antagonismo de la vitamina K (PIVKA-II)" está elevada en la deficiencia de vitamina K.

La prueba se utiliza para evaluar el riesgo de sangrado por deficiencia de vitamina K en recién nacidos. [35] La osteocalcina está involucrada en la calcificación del tejido óseo. La proporción de osteocalcina no carboxilada a osteocalcina carboxilada aumenta con la deficiencia de vitamina K. Se ha demostrado que la vitamina K2 reduce esta proporción y mejora la densidad mineral ósea de las vértebras lumbares . [36] La proteína Matrix Gla debe sufrir fosforilación y carboxilación dependientes de la vitamina K. La concentración plasmática elevada de MGP desfosforilada y no carboxilada es indicativa de deficiencia de vitamina K. [37]

Efectos secundarios

No se conoce ninguna toxicidad asociada con dosis orales altas de las formas de vitamina K 1 o vitamina K 2 de la vitamina K, por lo que las agencias reguladoras de los EE. UU., Japón y la Unión Europea coinciden en que no es necesario establecer niveles máximos de ingesta tolerables . [5] [9] [10] Sin embargo, la vitamina K 1 se ha asociado con reacciones adversas graves, como broncoespasmo y paro cardíaco cuando se administra por vía intravenosa. La reacción se describe como una reacción anafilactoide no mediada por el sistema inmunitario , con una incidencia de 3 por cada 10 000 tratamientos. La mayoría de las reacciones se produjeron cuando se utilizó aceite de ricino polioxietilado como agente solubilizante. [38]

Usos no humanos

La menadiona, un compuesto natural [39] a veces denominado vitamina K 3 , se utiliza en la industria de alimentos para mascotas porque una vez consumido se convierte en vitamina K 2 . [40] La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos ha prohibido la venta de esta forma como suplemento dietético humano porque se ha demostrado que las sobredosis causan reacciones alérgicas , anemia hemolítica y citotoxicidad en las células del hígado. [2]

El 4-amino-2-metil-1-naftol ("K 5 ") no es natural y, por lo tanto, no es una "vitamina". Las investigaciones realizadas con "K 5 " sugieren que puede inhibir el crecimiento de hongos en los jugos de frutas. [41]

Química

Vitamina K 1 (filoquinona): ambas formas de la vitamina contienen un anillo de naftoquinona funcional y una cadena lateral alifática . La filoquinona tiene una cadena lateral de fitilo .
Vitamina K 2 (menaquinona). En la menaquinona, la cadena lateral está compuesta por un número variable de residuos isoprenoides . El número más común de estos residuos es cuatro, ya que las enzimas animales normalmente producen menaquinona-4 a partir de la filoquinona vegetal.

La estructura de la filoquinona, vitamina K 1 , está marcada por la presencia de una cadena lateral de fitilo . [5] La vitamina K 1 tiene un doble enlace (E) trans responsable de su actividad biológica y dos centros quirales en la cadena lateral de fitilo. [42] La vitamina K 1 aparece como un líquido viscoso amarillo a temperatura ambiente debido a su absorción de luz violeta en los espectros UV-visible obtenidos por espectroscopia ultravioleta-visible . [43] Las estructuras de las menaquinonas, vitamina K 2 , están marcadas por la cadena lateral de poliisoprenilo presente en la molécula que puede contener de cuatro a 13 unidades de isoprenilo. MK-4 es la forma más común. [5] El gran tamaño de la vitamina K 1 da muchos picos diferentes en la espectroscopia de masas, la mayoría de los cuales involucran derivados de la base del anillo de naftoquinona y la cadena lateral de alquilo. [44]

Una muestra de fitomenadiona inyectable, también llamada filoquinona

Conversión de vitamina K1A la vitamina K2

En los animales, la forma MK-4 de la vitamina K 2 se produce por conversión de la vitamina K 1 en los testículos , el páncreas y las paredes arteriales . [21] Aunque todavía existen importantes interrogantes sobre la vía bioquímica de esta transformación, la conversión no depende de las bacterias intestinales , como ocurre en ratas libres de gérmenes [45] y en la K 1 administrada por vía parenteral a ratas. [46] [47] Hay evidencia de que la conversión se produce mediante la eliminación de la cola de fitilo de la K 1 para producir menadiona (también conocida como vitamina K 3 ) como intermediario, que luego se prenila para producir MK-4. [48]

Fisiología

En los animales, la vitamina K interviene en la carboxilación de ciertos residuos de glutamato en las proteínas para formar residuos de gamma-carboxiglutamato (Gla). Los residuos modificados suelen estar (pero no siempre) situados dentro de dominios proteicos específicos llamados dominios Gla . Los residuos Gla suelen estar implicados en la unión del calcio y son esenciales para la actividad biológica de todas las proteínas Gla conocidas. [49]

Se han descubierto 17 proteínas humanas con dominios Gla que desempeñan funciones clave en la regulación de tres procesos fisiológicos:

Absorción

La vitamina K se absorbe a través del yeyuno y el íleon en el intestino delgado . El proceso requiere bilis y jugos pancreáticos . Se estima que la absorción es del orden del 80% para la vitamina K 1 en su forma libre (como suplemento dietético), pero mucho menor cuando está presente en los alimentos. Por ejemplo, la absorción de vitamina K de la col rizada y las espinacas (alimentos identificados por tener un alto contenido de vitamina K) es del orden del 4% al 17%, independientemente de si están crudas o cocidas. [4] Hay menos información disponible sobre la absorción de vitamina K 2 de los alimentos. [4] [5]

La proteína de membrana intestinal Niemann–Pick C1-like 1 (NPC1L1) media la absorción de colesterol. Estudios realizados en animales muestran que también influye en la absorción de vitaminas E y K 1 . [57] El mismo estudio predice también una posible interacción entre las proteínas SR-BI y CD36. [57] El fármaco ezetimiba inhibe a NPC1L1, lo que provoca una reducción de la absorción de colesterol en humanos y, en estudios realizados en animales, también reduce la absorción de vitamina E y vitamina K 1 . Una consecuencia esperable sería que la administración de ezetimiba a personas que toman warfarina (un antagonista de la vitamina K) potenciaría el efecto de la warfarina. Esto se ha confirmado en humanos. [57]

Bioquímica

Función en los animales

Mecanismo de acción cíclico de la vitamina K
En ambos casos, R representa la cadena lateral isoprenoide.

La vitamina K se distribuye de forma diferente en los animales según su homólogo específico. La vitamina K 1 está presente principalmente en el hígado, el corazón y el páncreas, mientras que la MK-4 está mejor representada en los riñones, el cerebro y el páncreas. El hígado también contiene homólogos de cadena más larga, MK-7 a MK-13. [58]

La función de la vitamina K 2 en la célula animal es añadir un grupo funcional de ácido carboxílico a un residuo de aminoácido glutamato (Glu) en una proteína , para formar un residuo de gamma-carboxiglutamato (Gla). Esta es una modificación postraduccional poco común de la proteína, que luego se conoce como "proteína Gla" . La presencia de dos grupos −COOH (ácido carboxílico) en el mismo carbono en el residuo de gamma-carboxiglutamato le permite quelar iones de calcio . La unión de iones de calcio de esta manera muy a menudo desencadena la función o unión de enzimas de la proteína Gla, como los llamados factores de coagulación dependientes de la vitamina K que se analizan a continuación. [59]

Dentro de la célula, la vitamina K participa en un proceso cíclico. La vitamina sufre una reducción de electrones a una forma reducida llamada hidroquinona de vitamina K (quinol), catalizada por la enzima vitamina K epóxido reductasa (VKOR). [60] Otra enzima luego oxida la hidroquinona de vitamina K para permitir la carboxilación de Glu a Gla; esta enzima se llama gamma-glutamil carboxilasa [61] o carboxilasa dependiente de la vitamina K. La reacción de carboxilación solo se lleva a cabo si la enzima carboxilasa es capaz de oxidar la hidroquinona de vitamina K a epóxido de vitamina K al mismo tiempo. Se dice que las reacciones de carboxilación y epoxidación están acopladas. El epóxido de vitamina K luego se restaura a vitamina K por VKOR. La reducción y posterior reoxidación de la vitamina K acoplada con la carboxilación de Glu se llama ciclo de la vitamina K. [62] Los humanos rara vez tienen deficiencia de vitamina K porque, en parte, la vitamina K 2 se recicla continuamente en las células. [63]

La warfarina y otras 4-hidroxicumarinas bloquean la acción de VKOR. [25] Esto produce una disminución de las concentraciones de vitamina K e hidroquinona de vitamina K en los tejidos, de modo que la reacción de carboxilación catalizada por la glutamil carboxilasa es ineficiente. Esto da como resultado la producción de factores de coagulación con Gla inadecuada. Sin Gla en los extremos amino de estos factores, ya no se unen de manera estable al endotelio de los vasos sanguíneos y no pueden activar la coagulación para permitir la formación de un coágulo durante una lesión tisular. Como es imposible predecir qué dosis de warfarina proporcionará el grado deseado de supresión de la coagulación, el tratamiento con warfarina debe controlarse cuidadosamente para evitar una dosis insuficiente o una sobredosis. [26]

Proteínas gamma-carboxiglutamato

Las siguientes proteínas humanas que contienen Gla ("proteínas Gla") se han caracterizado hasta el nivel de estructura primaria: factores de coagulación sanguínea II ( protrombina ), VII, IX y X, proteína anticoagulante C y proteína S , y la proteína Z dirigida al factor X. La proteína Gla ósea osteocalcina , la proteína Gla de matriz inhibidora de calcificación (MGP), la proteína 6 del gen específico de detención del crecimiento que regula el crecimiento celular y las cuatro proteínas Gla transmembrana, cuya función se desconoce en la actualidad. El dominio Gla es responsable de la unión de alta afinidad de iones de calcio (Ca 2+ ) a proteínas Gla, que a menudo es necesaria para su conformación y siempre necesaria para su función. [59]

Se sabe que las proteínas Gla se encuentran en una amplia variedad de vertebrados: mamíferos, aves, reptiles y peces. El veneno de varias serpientes australianas actúa activando el sistema de coagulación sanguínea humana. En algunos casos, la activación se logra mediante enzimas de serpiente que contienen Gla y que se unen al endotelio de los vasos sanguíneos humanos y catalizan la conversión de factores de coagulación procoagulantes en factores activados, lo que provoca una coagulación no deseada y potencialmente mortal. [64]

Otra clase interesante de proteínas que contienen Gla en los invertebrados es sintetizada por el caracol cazador de peces Conus geographus . [65] Estos caracoles producen un veneno que contiene cientos de péptidos neuroactivos , o conotoxinas , que es lo suficientemente tóxico como para matar a un humano adulto. Varias de las conotoxinas contienen de dos a cinco residuos de Gla. [66]

Función en plantas y cianobacterias

La vitamina K 1 es una sustancia química importante en las plantas verdes (incluidas las plantas terrestres y las algas verdes) y algunas especies de cianobacterias , donde funciona como un aceptor de electrones que transfiere un electrón en el fotosistema I durante la fotosíntesis . [67] Por esta razón, la vitamina K 1 se encuentra en grandes cantidades en los tejidos fotosintéticos de las plantas ( hojas verdes y vegetales de hojas verdes oscuras como la lechuga romana , la col rizada y las espinacas ), pero se encuentra en cantidades mucho menores en otros tejidos vegetales. [7] [67]

La detección de homólogos de VKORC1 activos en el epióxido de K 1 sugiere que K 1 puede tener una función no redox en estos organismos. En las plantas, pero no en las cianobacterias, la eliminación de este gen muestra una restricción del crecimiento similar a la de los mutantes que carecen de la capacidad de producir K 1 . [68]

Función en otras bacterias

Muchas bacterias, incluida la Escherichia coli que se encuentra en el intestino grueso , pueden sintetizar vitamina K 2 (MK-7 hasta MK-11), [69] pero no vitamina K 1. En las bacterias sintetizadoras de vitamina K 2 , la menaquinona transfiere dos electrones entre dos moléculas pequeñas diferentes, durante procesos de producción de energía metabólica independientes del oxígeno ( respiración anaeróbica ). [70] Por ejemplo, una molécula pequeña con un exceso de electrones (también llamada donante de electrones) como lactato , formato o NADH , con la ayuda de una enzima, pasa dos electrones a la menaquinona. La menaquinona, con la ayuda de otra enzima, luego transfiere estos dos electrones a un oxidante adecuado, como fumarato o nitrato (también llamado aceptor de electrones). Agregar dos electrones al fumarato o nitrato convierte la molécula en succinato o nitrito más agua , respectivamente. [70]

Algunas de estas reacciones generan una fuente de energía celular, ATP , de una manera similar a la respiración aeróbica de las células eucariotas , excepto que el aceptor final de electrones no es el oxígeno molecular , sino fumarato o nitrato . En la respiración aeróbica , el oxidante final es el oxígeno molecular , que acepta cuatro electrones de un donador de electrones como NADH para convertirse en agua . E. coli , como anaerobios facultativos , puede llevar a cabo tanto la respiración aeróbica como la respiración anaeróbica mediada por menaquinona. [70]

Historia

En 1929, el científico danés Henrik Dam investigó el papel del colesterol al alimentar a los pollos con una dieta pobre en colesterol. [71] Inicialmente, replicó los experimentos informados por los científicos del Ontario Agricultural College . [72] McFarlane, Graham y Richardson, trabajando en el programa de alimentación de polluelos en OAC, utilizaron cloroformo para eliminar toda la grasa del pienso para polluelos. Notaron que los polluelos alimentados solo con pienso pobre en grasa desarrollaron hemorragias y comenzaron a sangrar por los sitios de las etiquetas. [73] Dam descubrió que estos defectos no podían restaurarse agregando colesterol purificado a la dieta. Parecía que, junto con el colesterol, se extraía un segundo compuesto de la comida, y este compuesto se llamó vitamina de la coagulación. La nueva vitamina recibió la letra K porque los descubrimientos iniciales se informaron en una revista alemana, en la que se designó como Koagulationsvitamin . Edward Adelbert Doisy, de la Universidad de Saint Louis, realizó gran parte de la investigación que condujo al descubrimiento de la estructura y la naturaleza química de la vitamina K. [74] Dam y Doisy compartieron el Premio Nobel de Medicina de 1943 por su trabajo sobre la vitamina K 1 y K 2 publicado en 1939. Varios laboratorios sintetizaron el compuesto o los compuestos en 1939. [75]

Durante varias décadas, el modelo de pollo con deficiencia de vitamina K fue el único método para cuantificar la vitamina K en varios alimentos: los pollos fueron sometidos a una deficiencia de vitamina K y posteriormente alimentados con cantidades conocidas de alimentos que contenían vitamina K. El grado en que la coagulación sanguínea fue restaurada por la dieta se tomó como una medida de su contenido de vitamina K. Tres grupos de médicos descubrieron esto de forma independiente: el Instituto Bioquímico de la Universidad de Copenhague (Dam y Johannes Glavind), el Departamento de Patología de la Universidad de Iowa (Emory Warner, Kenneth Brinkhous y Harry Pratt Smith) y la Clínica Mayo ( Hugh Butt , Albert Snell y Arnold Osterberg). [76]

El primer informe publicado sobre un tratamiento exitoso con vitamina K de una hemorragia potencialmente mortal en un paciente ictérico con deficiencia de protrombina fue realizado en 1938 por Smith, Warner y Brinkhous. [77]

La función precisa de la vitamina K no se descubrió hasta 1974, cuando se confirmó que la protrombina , una proteína de coagulación sanguínea, dependía de la vitamina K. Cuando la vitamina está presente, la protrombina tiene aminoácidos cerca del extremo amino de la proteína como γ-carboxiglutamato en lugar de glutamato , y es capaz de unirse al calcio, parte del proceso de coagulación. [78]

Investigación

Osteoporosis

La vitamina K es necesaria para la gamma-carboxilación de la osteocalcina en el hueso. [79] El riesgo de osteoporosis , evaluado a través de la densidad mineral ósea y las fracturas, no se vio afectado en las personas que recibían terapia con warfarina, un antagonista de la vitamina K. [80] Los estudios que investigan si la suplementación con vitamina K reduce el riesgo de fracturas óseas han mostrado resultados mixtos. [4] [79] [81] [82]

Salud cardiovascular

La proteína Gla de la matriz es una proteína dependiente de la vitamina K que se encuentra en los huesos, pero también en los tejidos blandos como las arterias, donde parece funcionar como una proteína anticalcificación. En estudios con animales, los animales que carecen del gen de la MGP presentan calcificación de las arterias y otros tejidos blandos. [4] En los seres humanos, el síndrome de Keutel es un trastorno genético recesivo poco frecuente asociado con anomalías en el gen que codifica la MGP y que se caracteriza por una calcificación difusa anormal del cartílago . [83] Estas observaciones llevaron a una teoría de que en los seres humanos, la MGP carboxilada de forma inadecuada, debido a una ingesta dietética baja de la vitamina, podría dar lugar a un mayor riesgo de calcificación arterial y enfermedad cardíaca coronaria. [4]

En los metanálisis de estudios poblacionales, la ingesta baja de vitamina K se asoció con MGP inactiva, calcificación arterial [84] y rigidez arterial. [85] [86] Una ingesta dietética más baja de vitamina K 1 y vitamina K 2 también se asoció con una mayor enfermedad cardíaca coronaria . [37] [87] Cuando se evaluó la concentración sanguínea de vitamina K 1 circulante , hubo un mayor riesgo de mortalidad por todas las causas vinculada a una baja concentración. [88] [89] En contraste con estos estudios poblacionales, una revisión de ensayos aleatorios que utilizaron la suplementación con vitamina K 1 o vitamina K 2 no informó ningún papel en la mitigación de la calcificación vascular o la reducción de la rigidez arterial. Los ensayos fueron demasiado cortos para evaluar cualquier impacto en la enfermedad cardíaca coronaria o la mortalidad. [90]

Otro

Los estudios de población sugieren que el estado de la vitamina K puede tener un papel en la inflamación, la función cerebral, la función endocrina y un efecto anticancerígeno. Para todos estos, no hay evidencia suficiente de ensayos de intervención para sacar conclusiones. [4] De una revisión de ensayos observacionales, el uso a largo plazo de antagonistas de la vitamina K como terapia anticoagulante se asocia con una menor incidencia de cáncer en general. [91] Hay revisiones contradictorias sobre si los agonistas reducen el riesgo de cáncer de próstata. [92] [93]

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Lectura adicional

  • "Vitamina K: otra razón para comer verduras" (PDF) . Agricultural Research . 48 (1). Enero de 2000. ISSN  2169-8244.
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  • Vitamina K: CID 5280483 de PubChem
  • Vitamina K1 (filoquinona, fitomenadiona): CID 5284607 de PubChem
  • Vitamina K2 (menaquinona 6): CID 5283547 de PubChem
  • Vitamina K3 (menadiona): CID 4055 de PubChem
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