Interleucina 6
Proteína citocina

IL6
Estructuras disponibles
APBúsqueda de ortólogos: PDBe RCSB
Identificadores
AliasIL6 , BSF2, HGF, HSF, IFNB2, IL-6, BSF-2, CDF, IFN-beta-2, interleucina 6
Identificaciones externasOMIM : 147620; MGI : 96559; HomoloGene : 502; Tarjetas genéticas : IL6; OMA :IL6 - ortólogos
Ortólogos
EspeciesHumanoRatón
Entre

3569

16193

Conjunto

ENSG00000136244

ENSMUSG00000025746

Protección unificada

P05231

P08505

RefSeq (ARNm)

NM_000600
NM_001318095
NM_001371096

NM_031168
NM_001314054

RefSeq (proteína)

NP_000591
NP_001305024
NP_001358025

NP_001300983NP_112445
​

Ubicación (UCSC)Crónicas 7: 22.73 – 22.73 MbCrónicas 5:30.22 – 30.22 Mb
Búsqueda en PubMed[3][4]
Wikidatos
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La interleucina 6 ( IL-6 ) es una interleucina que actúa como citocina proinflamatoria y miocina antiinflamatoria . En los seres humanos, está codificada por el gen IL6 . [5]

Además, los osteoblastos secretan IL-6 para estimular la formación de osteoclastos . Las células musculares lisas de la túnica media de muchos vasos sanguíneos también producen IL-6 como citocina proinflamatoria. El papel de la IL-6 como miocina antiinflamatoria está mediado por sus efectos inhibidores sobre el TNF-alfa y la IL-1 y su activación de la IL-1ra y la IL-10 .

Hay algunas pruebas preliminares de que la IL-6 se puede utilizar como marcador inflamatorio de infección grave por COVID-19 con mal pronóstico, en el contexto de la pandemia más amplia de coronavirus . [6]

Función

Sistema inmunitario

La IL-6 es secretada por los macrófagos en respuesta a moléculas microbianas específicas, denominadas patrones moleculares asociados a patógenos ( PAMP ). Estos PAMP se unen a un importante grupo de moléculas de detección del sistema inmunitario innato , llamadas receptores de reconocimiento de patrones (PRR), entre los que se encuentran los receptores tipo Toll ( TLR ). Estos están presentes en la superficie celular y en los compartimentos intracelulares e inducen cascadas de señalización intracelular que dan lugar a la producción de citocinas inflamatorias. La IL-6 es un importante mediador de la fiebre y de la respuesta de fase aguda .

La IL-6 es responsable de estimular la síntesis de proteínas de fase aguda, así como la producción de neutrófilos en la médula ósea . Apoya el crecimiento de las células B y es antagonista de las células T reguladoras .

Metabólico

Es capaz de atravesar la barrera hematoencefálica [7] e iniciar la síntesis de PGE 2 en el hipotálamo , modificando así el punto de ajuste de la temperatura corporal. En el tejido muscular y graso, la IL-6 estimula la movilización de energía que conduce a un aumento de la temperatura corporal . A 4  °C, tanto el consumo de oxígeno como la temperatura central fueron menores en los ratones IL-6 -/- en comparación con los de tipo salvaje, lo que sugiere una termogénesis inducida por el frío menor en los ratones IL-6 -/- . [8]

En ausencia de inflamación, entre el 10 y el 35 % de la IL-6 circulante puede provenir del tejido adiposo. [9] La IL-6 es producida por los adipocitos y se cree que es una de las razones por las que los individuos obesos tienen niveles endógenos más altos de PCR . [10] La IL-6 puede ejercer una supresión tónica de la grasa corporal en ratones maduros, dado que la eliminación del gen IL-6 causa obesidad de inicio maduro. [11] [12] [13] Además, la IL-6 puede suprimir la masa de grasa corporal a través de efectos a nivel del SNC. [11] El efecto antiobesidad de la IL-6 en roedores se ejerce a nivel del cerebro, presumiblemente el hipotálamo y el rombencéfalo . [14] [15] [16] Por otra parte, la transseñalización central mejorada de IL-6 puede mejorar la homeostasis energética y de la glucosa en la obesidad [17] La ​​transseñalización implica que una forma soluble de IL-6R (sIL-6R) que comprende la porción extracelular del receptor puede unirse a IL-6 con una afinidad similar a la del IL-6R unido a la membrana. El complejo de IL-6 y sIL-6R puede unirse a gp130 en células que no expresan el IL-6R y que no responden a IL-6. [17]

Los estudios en animales de experimentación indican que la IL-6 en el SNC media en parte la supresión de la ingesta de alimentos y del peso corporal ejercida por la estimulación del receptor del péptido similar al glucagón-1 (GLP-1) . [18]

Fuera del sistema nervioso central, parece que la IL-6 estimula la producción de GLP-1 en el páncreas endocrino y el intestino. [19] La amilina es otra sustancia que puede reducir el peso corporal y que puede interactuar con la IL-6. La producción de IL-6 inducida por amilina en el hipotálamo ventromedial (VMH) es un posible mecanismo por el cual el tratamiento con amilina podría interactuar con la señalización de leptina del VMH para aumentar su efecto sobre la pérdida de peso. [20]

Se supone que la interleucina 6 en el hígado activa el homólogo de la expresión del gen de longevidad humana mINDY a través de la unión a su receptor IL-6, que está asociado con la activación del factor de transcripción STAT3 (que se une al sitio de unión en el promotor mIndy) y, por lo tanto, aumenta la captación de citrato y la lipogénesis hepática. [21] [22]

Sistema nervioso central

Se ha demostrado que la IL-6 administrada por vía intranasal mejora la consolidación de los recuerdos emocionales asociados al sueño. [23]

Existen indicios de interacciones entre GLP-1 e IL-6 en varias partes del cerebro. Un ejemplo son los núcleos parabranquiales del puente de Varolio , donde GLP-1 aumenta los niveles de IL-6 [24] [25] y donde IL-6 ejerce un marcado efecto antiobesidad. [26]

Papel como mioquina

La IL-6 también se considera una miocina , una citocina producida por el músculo, que aumenta en respuesta a la contracción muscular. [27] Se eleva significativamente con el ejercicio y precede a la aparición de otras citocinas en la circulación. Durante el ejercicio, se cree que actúa de manera similar a una hormona para movilizar sustratos extracelulares y/o aumentar la entrega de sustratos. [28]

Al igual que en los humanos, parece haber un aumento en la expresión de IL-6 en el músculo activo y en la concentración plasmática de IL-6 durante el ejercicio en roedores. [29] [30] Los estudios en ratones con el gen de IL-6 inactivado indican que la falta de IL-6 en ratones afecta la función del ejercicio. [9]

Se ha demostrado que la reducción de la obesidad abdominal mediante el ejercicio en adultos humanos puede revertirse mediante el anticuerpo bloqueador del receptor de IL-6 tocilizumab . Junto con los hallazgos de que la IL-6 previene la obesidad, estimula la lipólisis y se libera del músculo esquelético durante el ejercicio, el hallazgo de tocilizumab indica que la IL-6 es necesaria para que el ejercicio reduzca la masa de tejido adiposo visceral. [31] El hueso puede ser otro órgano afectado por la IL-6 inducida por el ejercicio, dado que se ha informado que la interleucina 6 derivada del músculo aumenta la capacidad de ejercicio mediante la señalización en los osteoblastos. [32]

La IL-6 tiene amplias funciones antiinflamatorias en su papel como mioquina . La IL-6 fue la primera mioquina que se descubrió que se secretaba en el torrente sanguíneo en respuesta a las contracciones musculares. [33] El ejercicio aeróbico provoca una respuesta sistémica de citoquinas, que incluyen, por ejemplo, IL-6, antagonista del receptor de IL-1 (IL-1ra) e IL-10. La IL-6 se descubrió por casualidad como mioquina debido a la observación de que aumentaba de manera exponencial proporcional a la duración del ejercicio y la cantidad de masa muscular involucrada en el ejercicio. Se ha demostrado de manera consistente que la concentración plasmática de IL-6 aumenta durante el ejercicio muscular. Este aumento es seguido por la aparición de IL-1ra y la citoquina antiinflamatoria IL-10. En general, la respuesta de las citoquinas al ejercicio y la sepsis difiere con respecto al TNF-α. Por lo tanto, la respuesta de las citoquinas al ejercicio no está precedida por un aumento del TNF-α plasmático. Después del ejercicio, la concentración plasmática basal de IL-6 puede aumentar hasta 100 veces, pero los aumentos menos dramáticos son más frecuentes. El aumento inducido por el ejercicio de la IL-6 plasmática se produce de manera exponencial y el nivel máximo de IL-6 se alcanza al final del ejercicio o poco después. Es la combinación del modo, la intensidad y la duración del ejercicio lo que determina la magnitud del aumento inducido por el ejercicio de la IL-6 plasmática. [34]

La IL-6 se había clasificado previamente como una citocina proinflamatoria. Por lo tanto, primero se pensó que la respuesta de IL-6 inducida por el ejercicio estaba relacionada con el daño muscular. [35] Sin embargo, se ha vuelto evidente que el ejercicio excéntrico no está asociado con un aumento mayor de IL-6 plasmática que el ejercicio que implica contracciones musculares concéntricas "no dañinas". Este hallazgo demuestra claramente que no se requiere daño muscular para provocar un aumento de IL-6 plasmática durante el ejercicio. De hecho, el ejercicio excéntrico puede dar lugar a un pico retrasado y una disminución mucho más lenta de IL-6 plasmática durante la recuperación. [34]

Trabajos recientes han demostrado que las vías de señalización ascendentes y descendentes de IL-6 difieren notablemente entre miocitos y macrófagos. Parece que, a diferencia de la señalización de IL-6 en macrófagos, que depende de la activación de la vía de señalización de NFκB, la expresión intramuscular de IL-6 está regulada por una red de cascadas de señalización, que incluyen las vías Ca2 + / NFAT y glucógeno/ p38 MAPK . Por lo tanto, cuando IL-6 está señalizando en monocitos o macrófagos, crea una respuesta proinflamatoria, mientras que la activación y señalización de IL-6 en el músculo es totalmente independiente de una respuesta TNF o activación de NFκB previa, y es antiinflamatoria. [36]

La IL-6, entre un número cada vez mayor de otras mioquinas identificadas recientemente, sigue siendo un tema importante en la investigación sobre mioquinas. Aparece en el tejido muscular y en la circulación durante el ejercicio en niveles hasta cien veces superiores a los basales, como se ha señalado, y se considera que tiene un impacto beneficioso en la salud y el funcionamiento corporal cuando se eleva en respuesta al ejercicio físico . [37]

Receptor

La IL-6 envía señales a través de un complejo de receptores de citocinas de tipo I en la superficie celular que consiste en la cadena IL-6Rα de unión al ligando ( CD126 ) y el componente transductor de señales gp130 (también llamado CD130). El CD130 es el transductor de señales común para varias citocinas, incluido el factor inhibidor de la leucemia (LIF), el factor neurotrópico ciliar , la oncostatina M , la IL-11 y la cardiotrofina-1 , y se expresa de forma casi ubicua en la mayoría de los tejidos. Por el contrario, la expresión del CD126 está restringida a ciertos tejidos. A medida que la IL-6 interactúa con su receptor, activa las proteínas gp130 e IL-6R para formar un complejo, activando así el receptor. Estos complejos unen las regiones intracelulares de gp130 para iniciar una cascada de transducción de señales a través de ciertos factores de transcripción , las quinasas Janus (JAK) y los transductores de señales y activadores de la transcripción ( STAT ). [38]

La IL-6 es probablemente la citocina más estudiada de las que utilizan gp130 , también conocida como transductor de señales de IL-6 (IL6ST), en sus complejos de señalización. Otras citocinas que envían señales a través de receptores que contienen gp130 son la interleucina 11 (IL-11), la interleucina 27 (IL-27), el factor neurotrófico ciliar (CNTF), la cardiotrofina-1 (CT-1), la citocina similar a la cardiotrofina (CLC), el factor inhibidor de la leucemia (LIF), la oncostatina M (OSM) y la proteína similar a la interleucina 6 del virus del herpes asociado al sarcoma de Kaposi (KSHV-IL6). [39] Estas citocinas se conocen comúnmente como citocinas similares a IL-6 o que utilizan gp130 [40]

Además del receptor unido a la membrana, se ha purificado una forma soluble de IL-6R (sIL-6R) a partir de suero y orina humanos. Muchas células neuronales no responden a la estimulación con IL-6 sola, pero la diferenciación y supervivencia de las células neuronales puede mediarse mediante la acción de sIL-6R. El complejo sIL-6R/IL-6 puede estimular el crecimiento de neuritas y promover la supervivencia de las neuronas y, por lo tanto, puede ser importante en la regeneración nerviosa a través de la remielinización.

Interacciones

Se ha demostrado que la interleucina-6 interactúa con el receptor de interleucina-6 , [41] [42] [43] la glicoproteína 130 , [44] y la galectina-3 . [45]

Existe una superposición funcional e interacción considerables entre la sustancia P (SP), el ligando natural del receptor de neuroquinina tipo 1 (NK1R, un mediador de la actividad inmunomoduladora) y la IL-6.

Papel en la enfermedad

La IL-6 estimula los procesos inflamatorios y autoinmunes en muchas enfermedades como la esclerosis múltiple , [46] el trastorno del espectro de la neuromielitis óptica (NMOSD), [46] la diabetes , [47] la aterosclerosis , [48] el cáncer gástrico , [49] la depresión , [50] la enfermedad de Alzheimer , [51] el lupus eritematoso sistémico , [52] el mieloma múltiple , [53] el cáncer de próstata , [54] la enfermedad de Behçet , [55 ] la artritis reumatoide , [56] y la hemorragia intracerebral. [57]

Por lo tanto, existe un interés en desarrollar agentes anti-IL-6 como terapia contra muchas de estas enfermedades. [58] [59] El primero de ellos es tocilizumab , que ha sido aprobado para la artritis reumatoide , [60] la enfermedad de Castleman, [61] y la artritis idiopática juvenil sistémica . [62] Otros están en ensayos clínicos. [63] Se ha observado que la inactivación genética de ZCCHC 6 suprime la expresión de IL-6 y reduce la gravedad de la osteoartritis experimental en ratones. [64] Se ha informado que algunas moléculas pequeñas derivadas de plantas, como la buteína, inhiben la expresión de IL-6 en condrocitos humanos estimulados con IL-1β. [65]

Enfermedades del hígado

Dado que la IL-6 es una molécula pleiotrópica bien conocida, desempeña un papel doble en la patogénesis de las enfermedades hepáticas. Si bien es necesaria para promover la regeneración hepática , [66] la IL-6 también es un marcador altamente reconocido de inflamación sistémica y su asociación con la mortalidad en enfermedades hepáticas ha sido reportada por múltiples estudios. [67] [68] [69] [70] [71] En pacientes con hepatitis grave asociada al alcohol , la IL-6 mostró la elevación más robusta entre las citocinas inflamatorias en comparación con los controles sanos con un aumento adicional en los no sobrevivientes. En estos pacientes, la IL-6 fue un predictor de mortalidad a corto plazo (28 y 90 días). [71]

Artritis reumatoide

El primer tratamiento anti-IL-6 aprobado por la FDA fue para la artritis reumatoide.

Cáncer

La terapia anti-IL-6 se desarrolló inicialmente para el tratamiento de enfermedades autoinmunes , pero debido al papel de IL-6 en la inflamación crónica, el bloqueo de IL-6 también se evaluó para el tratamiento del cáncer. [72] [73] [74] Se observó que IL-6 tenía funciones en la regulación del microambiente tumoral, [75] [74] la producción de células similares a células madre de cáncer de mama , [76] la metástasis a través de la regulación negativa de E-cadherina, [77] y la alteración de la metilación del ADN en el cáncer oral. [78]

Los pacientes con cáncer avanzado/ metastásico tienen niveles más elevados de IL-6 en la sangre. [79] Un ejemplo de esto es el cáncer de páncreas , en el que se observa una elevación de IL-6 presente en los pacientes que se correlaciona con bajas tasas de supervivencia. [80]

Enfermedades

Enterovirus 71

Los niveles elevados de IL-6 se asocian con el desarrollo de encefalitis en niños y modelos de ratones inmunodeficientes infectados con Enterovirus 71 ; este virus altamente contagioso normalmente causa una enfermedad más leve llamada enfermedad de manos, pies y boca, pero puede causar encefalitis potencialmente mortal en algunos casos. Los pacientes EV71 con un determinado polimorfismo genético en IL-6 también parecen ser más susceptibles a desarrollar encefalitis.

Modificaciones epigenéticas

Se ha demostrado que la IL-6 conduce a varias enfermedades neurológicas a través de su impacto en la modificación epigenética dentro del cerebro. [81] [82] La IL-6 activa la vía de la fosfoinosítido 3-quinasa (PI3K), y un objetivo descendente de esta vía es la proteína quinasa B (PKB) (Hodge et al., 2007). La PKB activada por IL-6 puede fosforilar la señal de localización nuclear en la ADN metiltransferasa-1 (DNMT1). [83] Esta fosforilación provoca el movimiento de la DNMT1 al núcleo, donde puede transcribirse. [83] La DNMT1 recluta otras DNMT, incluidas DNMT3A y DNMT3B, que, como un complejo, reclutan a HDAC1 . [82] Este complejo agrega grupos metilo a las islas CpG en los promotores de genes, reprimiendo la estructura de la cromatina que rodea la secuencia de ADN e inhibiendo que la maquinaria transcripcional acceda al gen para inducir la transcripción. [82] Por lo tanto, el aumento de IL-6 puede hipermetilar secuencias de ADN y posteriormente disminuir la expresión genética a través de sus efectos sobre la expresión de DNMT1. [84]

Esquizofrenia

La inducción de la modificación epigenética por IL-6 se ha propuesto como un mecanismo en la patología de la esquizofrenia a través de la hipermetilación y represión del promotor GAD67 . [82] Esta hipermetilación puede conducir potencialmente a la disminución de los niveles de GAD67 observados en los cerebros de las personas con esquizofrenia. [85] GAD67 puede estar involucrado en la patología de la esquizofrenia a través de su efecto sobre los niveles de GABA y sobre las oscilaciones neuronales . [86] Las oscilaciones neuronales ocurren cuando las neuronas GABAérgicas inhibidoras se activan sincrónicamente y causan la inhibición de una multitud de neuronas excitadoras objetivo al mismo tiempo, lo que conduce a un ciclo de inhibición y desinhibición. [86] Estas oscilaciones neuronales están alteradas en la esquizofrenia, y estas alteraciones pueden ser responsables de los síntomas positivos y negativos de la esquizofrenia. [87]

Envejecimiento

La IL-6 se encuentra comúnmente en los factores del fenotipo secretor asociado a la senescencia (SASP) secretados por las células senescentes (un tipo de célula tóxica que aumenta con el envejecimiento ). [88] [89] La invasividad del cáncer (una enfermedad que aumenta con la edad) se promueve principalmente a través de las acciones de los factores SASP metaloproteinasa , quimiocina , IL-6 e interleucina 8 (IL-8). [90] [88] IL-6 e IL-8 son las características más conservadas y robustas del SASP. [91]

Síndromes mielodisplásicos

Se encontró que el receptor de IL-6 aumentaba su expresión en pacientes con SMD de alto riesgo. La inhibición de la vía de señalización de IL-6 puede mejorar significativamente la clonogenicidad de las células madre y progenitoras hematopoyéticas (HSPC) del SMD, pero tiene un efecto indetectable en las HSPC normales. [74]

Depresión y trastorno depresivo mayor

Los efectos epigenéticos de IL-6 también se han implicado en la patología de la depresión . Los efectos de IL-6 en la depresión están mediados por la represión de la expresión del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) en el cerebro; DNMT1 hipermetila el promotor de BDNF y reduce los niveles de BDNF. [92] La función alterada de BDNF se ha implicado en la depresión, [93] lo que probablemente se deba a la modificación epigenética después de la regulación positiva de IL-6. [92] BDNF es un factor neurotrófico implicado en la formación, densidad y morfología de las espinas en las neuronas. [94] Por lo tanto, la regulación negativa de BDNF puede causar una disminución de la conectividad en el cerebro. La depresión se caracteriza por una conectividad alterada, en particular entre la corteza cingulada anterior y varias otras áreas límbicas, como el hipocampo . [95] La corteza cingulada anterior es responsable de detectar incongruencias entre las expectativas y la experiencia percibida. [96] Por lo tanto, la conectividad alterada de la corteza cingulada anterior en la depresión puede causar emociones alteradas después de ciertas experiencias, lo que lleva a reacciones depresivas. [96] Esta conectividad alterada está mediada por IL-6 y su efecto sobre la regulación epigenética del BDNF. [92]

Datos preclínicos y clínicos adicionales sugieren que la sustancia P [SP] y la IL-6 pueden actuar en conjunto para promover la depresión mayor. La SP, un neurotransmisor-citocina híbrido, se cotransmite con el BDNF a través de circuitos paleoespinotalámicos desde la periferia con colaterales hacia áreas clave del sistema límbico. Sin embargo, tanto la IL6 como la SP mitigan la expresión del BDNF en regiones cerebrales asociadas con el afecto negativo y la memoria. La SP y la IL6 relajan las uniones estrechas de la barrera hematoencefálica, de modo que los efectos observados en experimentos de fMRI con estas moléculas pueden ser una mezcla bidireccional de efectos neuronales, gliales, capilares, sinápticos, paracrinos o endocrinos. A nivel celular, se observa que la SP aumenta la expresión de interleucina-6 (IL-6) a través de las vías de las quinasas PI-3K, p42/44 y p38 MAP. Los datos sugieren que la translocación nuclear de NF-κB regula la sobreexpresión de IL-6 en células estimuladas con SP. [97] Esto es de interés clave ya que: 1) un metanálisis indica una asociación entre el trastorno depresivo mayor, la proteína C reactiva y las concentraciones plasmáticas de IL6, [98] 2) los antagonistas de NK1R [cinco moléculas] estudiados por 3 grupos independientes en más de 2000 pacientes desde 1998 hasta 2013 validan el mecanismo como un antidepresivo totalmente efectivo y relacionado con la dosis, con un perfil de seguridad único. [99] [100] (ver Resumen de NK1RAs en la depresión mayor) , 3) la observación preliminar de que las concentraciones plasmáticas de IL6 están elevadas en pacientes deprimidos con cáncer, [101] y 4) los NK1RAs selectivos pueden eliminar el aumento inducido por estrés endógeno de la secreción de IL-6 de manera preclínica. [102] Estos y muchos otros informes sugieren que es probable que se justifique un estudio clínico de un antagonista biológico o farmacológico neutralizante de IL-6 en pacientes con trastorno depresivo mayor, con o sin enfermedades inflamatorias crónicas comórbidas; que la combinación de NK1RAs y bloqueadores de IL6 puede representar un nuevo enfoque potencialmente biomarcable para la depresión mayor y posiblemente el trastorno bipolar .

El anticuerpo IL-6 sirukumab se sometió a ensayos clínicos para el tratamiento complementario del trastorno depresivo mayor entre 2015 y 2018, [103] pero esta investigación se ha interrumpido. [104]

Asma

La obesidad es un factor de riesgo conocido en el desarrollo de asma grave. Datos recientes sugieren que la inflamación asociada con la obesidad, posiblemente mediada por IL-6, desempeña un papel en la causa de una función pulmonar deficiente y un mayor riesgo de desarrollar exacerbaciones de asma. [105]

Superfamilia de proteínas

La interleucina es el miembro principal de la superfamilia IL-6 ( Pfam PF00489), que también incluye G-CSF , IL23A y CLCF1 . Una versión viral de IL6 se encuentra en el herpesvirus asociado al sarcoma de Kaposi . [106]

Véase también

  • Ziltivekimab , un anticuerpo monoclonal totalmente humano contra la interleucina 6.

Referencias

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