Tirosina quinasa
Enzima
Proteína tirosina quinasa
pdb 2HCK, renderizado en PyMOL
Identificadores
SímboloPquinasa_Tyr
PfamPF07714
InterprofesionalIPR001245
ELEGANTETyrKc
PROSITIOPDOC00629
SCOP21pm / ALCANCE / SUPFAM
Superfamilia OPM186
Proteína OPM2k1k
Diligenciamiento de conflictoscd00192
Membranoma3
Estructuras de proteínas disponibles:
Pfam  estructuras / ECOD  
APPDB RCSB; PDBj
PDBsumaResumen de la estructura

Una tirosina quinasa es una enzima que puede transferir un grupo fosfato del ATP a los residuos de tirosina de proteínas específicas dentro de una célula. Funciona como un interruptor de "encendido" o "apagado" en muchas funciones celulares.

Las tirosina quinasas pertenecen a una clase más grande de enzimas conocidas como proteínas quinasas , que también unen fosfatos a otros aminoácidos como la serina y la treonina . La fosforilación de proteínas por las quinasas es un mecanismo importante para comunicar señales dentro de una célula ( transducción de señales ) y regular la actividad celular, como la división celular .

Las proteínas quinasas pueden sufrir mutaciones, quedarse atascadas en la posición "activada" y provocar un crecimiento descontrolado de la célula, lo cual es un paso necesario para el desarrollo del cáncer. Por lo tanto, los inhibidores de las quinasas, como el imatinib y el osimertinib , suelen ser tratamientos eficaces contra el cáncer.

La mayoría de las tirosina quinasas tienen una proteína tirosina fosfatasa asociada , que elimina el grupo fosfato.

Reacción

Diagrama del proceso de activación.

Las proteínas quinasas son un grupo de enzimas que poseen una subunidad catalítica que transfiere el fosfato gamma (terminal) de los trifosfatos de nucleósidos (a menudo ATP) a uno o más residuos de aminoácidos en una cadena lateral de sustrato proteico, lo que da como resultado un cambio conformacional que afecta la función proteica. Las enzimas se dividen en dos grandes clases, caracterizadas con respecto a la especificidad del sustrato: específicas de serina/treonina y específicas de tirosina (el tema de este artículo). [1]

Función

Las quinasas son una gran familia de enzimas que se encargan de catalizar la transferencia de un grupo fosforilo desde un donante de trifosfato de nucleósido, como el ATP, a una molécula aceptora. [2] Las tirosina quinasas catalizan la fosforilación de residuos de tirosina en proteínas. [2] La fosforilación de residuos de tirosina a su vez provoca un cambio en la función de la proteína en la que están contenidos. [2]

La fosforilación en los residuos de tirosina controla una amplia gama de propiedades en las proteínas, como la actividad enzimática, la localización subcelular y la interacción entre moléculas. [3] Además, las tirosina quinasas funcionan en muchas cascadas de transducción de señales en las que las señales extracelulares se transmiten a través de la membrana celular al citoplasma y, a menudo, al núcleo , donde se puede modificar la expresión genética. [3] Finalmente, las mutaciones pueden hacer que algunas tirosina quinasas se vuelvan constitutivamente activas, un estado funcional continuo que puede contribuir al inicio o la progresión del cáncer.

Las tirosina quinasas funcionan en una variedad de procesos, vías y acciones, y son responsables de eventos clave en el cuerpo. Las tirosina quinasas receptoras funcionan en la señalización transmembrana, mientras que las tirosina quinasas dentro de la célula funcionan en la transducción de señales al núcleo. [4] La actividad de la tirosina quinasa en el núcleo involucra el control del ciclo celular y las propiedades de los factores de transcripción . [3] De esta manera, de hecho, la actividad de la tirosina quinasa está involucrada en la mitogénesis , o la inducción de la mitosis en una célula; las proteínas en el citosol y las proteínas en el núcleo se fosforilan en residuos de tirosina durante este proceso. [3] El crecimiento y la reproducción celular pueden depender en cierto grado de la tirosina quinasa. La función de la tirosina quinasa se ha observado en la matriz nuclear , que no comprende la cromatina sino más bien la envoltura nuclear y una "red fibrosa" que sirve para estabilizar físicamente el ADN. [3] Para ser más específicos, Lyn , un tipo de quinasa de la familia Src que se identificó en la matriz nuclear, parece controlar el ciclo celular . Las tirosina quinasas de la familia Src están estrechamente relacionadas, pero demuestran una amplia variedad de funcionalidades. Los roles o expresiones de las tirosina quinasas de la familia Src varían significativamente según el tipo de célula, así como durante el crecimiento y la diferenciación celular. [3] Se sabe que las tirosina quinasas de la familia Lyn y Src en general funcionan en vías de transducción de señales. [3] Hay evidencia de que Lyn se localiza en la membrana celular; Lyn está asociada tanto física como funcionalmente con una variedad de moléculas receptoras. [3]

Los fibroblastos (un tipo de célula que sintetiza la matriz extracelular y el colágeno y que participa en la cicatrización de heridas) que han sido transformados por el poliomavirus poseen una mayor actividad de tirosina en la matriz celular. Además, se ha determinado que la actividad de la tirosina quinasa está correlacionada con la transformación celular . [3] También se ha demostrado que la fosforilación de un antígeno T medio en la tirosina también está asociada con la transformación celular, un cambio que es similar al crecimiento o la reproducción celular. [3]

La transmisión de fuerza mecánica y señales reguladoras son fundamentales para la supervivencia normal de un organismo vivo. La proteína tirosina quinasa también desempeña un papel en esta tarea. Una proteína tirosina quinasa llamada pp125 , también conocida como quinasa de adhesión focal (FAK), probablemente esté involucrada en la influencia de las adhesiones focales celulares, como lo indica una localización inmunofluorescente de la FAK. Las adhesiones focales son estructuras macromoleculares que funcionan en la transmisión de fuerza mecánica y señales reguladoras. [5]

La proliferación celular, como se explicó con cierto detalle anteriormente, puede depender en cierta medida de la tirosina quinasa. [3] La función de la tirosina quinasa se ha observado en la matriz nuclear. Lyn, el tipo de quinasa que fue la primera en descubrirse en la matriz nuclear, es parte de la familia Src de tirosina quinasas, que pueden estar contenidas en el núcleo de los quertinocitos diferenciadores provocados por el calcio. Lyn, en la matriz nuclear, entre la envoltura nuclear y la "red fibrosa" que estabiliza físicamente el ADN, se encontró funcionando en asociación con la matriz. Además, parecía estar condicionada al ciclo celular. [3] Sin embargo, se desconoce la contribución de la proteína Lyn a la actividad total de la tirosina quinasa dentro de la matriz nuclear; debido a que Lyn se extrajo solo parcialmente, no se pudo lograr una medición precisa de su actividad. [3] Las indicaciones, como tal, son que, según Vegesna et al. (1996) Los polipéptidos Lyn están asociados con la actividad de la tirosina quinasa en la matriz nuclear. El Lyn extraído era enzimáticamente activo, lo que respalda esta idea.

Otro posible y probable papel de la proteína tirosina quinasa es en caso de insuficiencia circulatoria y disfunción orgánica causada por endotoxina en ratas, donde los efectos de los inhibidores tirfostina y genisteína están involucrados con la proteína tirosina quinasa. [4] Las señales del entorno recibidas por los receptores en las membranas de las células se transmiten al citoplasma celular. La señalización transmembrana debido a los receptores de tirosina quinasa, según Bae et al. (2009), depende en gran medida de interacciones, por ejemplo, mediadas por el dominio de proteína SH2; se ha determinado a través de la experimentación que la selectividad del dominio de proteína SH2 es funcional en la mediación de procesos celulares que involucran a la tirosina quinasa. Las tirosina quinasas receptoras pueden, por este método, influir en la señalización del receptor del factor de crecimiento. Esta es una de las funciones de comunicación celular más fundamentales de los metazoos. [6]

Regulación

En ocasiones, se producen cambios importantes cuando la enzima tirosina quinasa se ve afectada por otros factores. Uno de ellos es una molécula que está unida de forma reversible a una proteína, llamada ligando. Varias tirosina quinasas receptoras, aunque ciertamente no todas, no realizan la actividad de proteína quinasa hasta que son ocupadas o activadas por uno de estos ligandos. [2] Aunque más investigaciones indican que los receptores permanecen activos dentro de los endosomas, antes se pensaba que la endocitosis causada por los ligandos era el evento responsable del proceso en el que los receptores se inactivan. Los receptores de tirosina quinasa receptora activados se internalizan (se reciclan de nuevo en el sistema) en poco tiempo y finalmente se entregan a los lisosomas, donde se convierten en adyacentes al trabajo de las hidrolasas de ácidos catabólicos que participan en la digestión. Los complejos de señalización internalizados participan en diferentes funciones en diferentes sistemas de tirosina quinasa receptora, cuyos detalles se investigaron. [7] Además, los ligandos participan en la unión reversible, con inhibidores que se unen de forma no covalente (se efectúan inhibiciones de diferentes tipos dependiendo de si estos inhibidores se unen a la enzima, al complejo enzima-sustrato o a ambos). La multivalencia, que es un atributo que tiene un interés particular para algunas personas involucradas en la investigación científica relacionada, es un fenómeno caracterizado por la unión concurrente de varios ligandos ubicados en una unidad a varios receptores coincidentes en otra. [8] En cualquier caso, la unión del ligando a su pareja es evidente debido a los efectos que puede tener sobre la funcionalidad de muchas proteínas. [2] Las tirosina quinasas receptoras activadas por ligando, como a veces se las denomina, demuestran un atributo único. Una vez que una tirosina quinasa receptora se une a su ligando, es capaz de unirse a la tirosina quinasa que reside en el citosol de la célula. [2]

Eritrocitos

Un ejemplo de este sistema desencadenante en acción es el proceso por el cual se regula la formación de eritrocitos . Los mamíferos poseen este sistema, que comienza en los riñones, donde se fabrica la señal de desarrollo. [2] La señal de desarrollo, también llamada citocina , es la eritropoyetina en este caso. (Las citocinas son reguladores clave de la proliferación y diferenciación de las células hematopoyéticas). La actividad de la eritropoyetina se inicia cuando se activan los receptores de citocinas hematopoyéticas. [9] En la regulación de los eritrocitos, la eritropoyetina es una proteína que contiene 165 aminoácidos que desempeña un papel en la activación de la proteína quinasa citoplasmática JAK. [2] Los resultados de algunas investigaciones más recientes también han indicado que los receptores de citocinas antes mencionados funcionan con miembros de la familia de tirosina quinasas JAK . Los receptores de citocinas activan las quinasas JAK. Esto luego da como resultado la fosforilación de varias proteínas de señalización ubicadas en la membrana celular. Esto afecta posteriormente tanto a la estimulación de los receptores mediados por ligando como a la activación de la vía de señalización intracelular. [9] Los sustratos para las quinasas JAK median algunas respuestas genéticas y más. [9] El proceso también es responsable de mediar la producción de células sanguíneas. [2] En este caso, la eritropoyetina se une al receptor de membrana plasmática correspondiente, dimerizando el receptor. [2] El dímero es responsable de activar la quinasa JAK a través de la unión. [2] Los residuos de tirosina ubicados en el dominio citoplasmático del receptor de eritropoyetina son en consecuencia fosforilados por la proteína quinasa activada JAK. [2] En general, así es también como un receptor de tirosina quinasa podría ser activado por un ligando para regular la formación de eritrocitos. [ cita requerida ]

Otros ejemplos

Existen otros casos similares a este de actividad de la proteína tirosina quinasa influida por factores. Una proteína adaptadora como Grb2 se unirá a residuos de fosfato-tirosina bajo la influencia de las proteínas quinasas receptoras. Este es un mecanismo común que provoca interacciones proteína-proteína. [2]

Además, para ilustrar una circunstancia adicional, se ha determinado que los factores asociados a la insulina influyen en la tirosina quinasa. Los sustratos del receptor de insulina son moléculas que funcionan en la señalización regulando los efectos de la insulina. [2] Muchas enzimas receptoras tienen una estructura y una actividad de la tirosina quinasa del receptor estrechamente relacionadas, y se ha determinado que la enzima receptora fundamental o prototípica es la insulina. [2] Los sustratos del receptor de insulina IRS2 e IRS3 tienen cada uno una función y distribución tisular característica única que sirve para mejorar las capacidades de señalización en las vías que son iniciadas por las tirosina quinasas del receptor. [2] Las moléculas IRS-1 activadas mejoran la señal creada por la insulina. [2] El sistema del receptor de insulina, por el contrario, parece disminuir la eficacia de la señalización endosómica. [7]

El sistema del receptor del factor de crecimiento epidérmico , como tal, se ha utilizado como un ejemplo intermedio. [7] Algunas señales se producen desde la superficie celular real en este caso, pero otras señales parecen emanar desde dentro de los endosomas . Esta variedad de función puede ser un medio para crear señales específicas de ligando. [7] Esto respalda la noción de que el tráfico, un término para la modificación de proteínas posterior a la traducción del ARNm, puede ser vital para la función de la señalización del receptor.

Estructura

Las proteínas tirosina quinasa contienen un dominio de proteína quinasa , que consiste en un lóbulo N-terminal que comprende 5 hebras de lámina beta y una hélice alfa llamada hélice C, y un dominio C-terminal que generalmente comprende 6 hélices alfa (hélices D, E, F, G, H e I). Dos bucles en el centro del dominio de la quinasa controlan la catálisis. El bucle catalítico contiene el motivo HRD (generalmente con la secuencia His-Arg-Asp). El ácido aspártico de este motivo forma un enlace de hidrógeno con el grupo OH del sustrato en Tyr durante la catálisis. El otro bucle es el bucle de activación, cuya posición y conformación determinan en parte si la quinasa está activa o inactiva. El bucle de activación comienza con el motivo DFG (generalmente con la secuencia Asp-Phe-Gly). [10]

Hay más de 1800 estructuras tridimensionales de tirosina quinasas disponibles en el Protein Data Bank . Un ejemplo es PDB : 1IRK , la estructura cristalina del dominio de tirosina quinasa del receptor de insulina humano .

Familias

Hay 90 genes humanos que contienen un total de 94 dominios de proteína tirosina quinasa (PTK). Cuatro genes contienen tanto un dominio de quinasa catalíticamente activo como un dominio de pseudoquinasa (un dominio de quinasa sin actividad catalítica: JAK1 , JAK2 , JAK3 y TYK2 ). Incluyendo estos cuatro genes, hay 82 genes humanos que contienen un dominio de tirosina quinasa catalíticamente activo. Se dividen en dos clases, tirosina quinasas receptoras y no receptoras.

Receptor

En 2004, se conocían 58 receptores de tirosina quinasas (RTK) humanos , agrupados en 20 subfamilias. Ocho de estas proteínas de membrana que contienen dominios de proteína quinasa de tirosina son en realidad pseudoquinasas, sin actividad catalítica ( EPHA10 , EPHB6 , ERBB3 , PTK7 , ROR1 , ROR2 , RYK y STYK1 ). Las tirosina quinasas receptoras desempeñan papeles fundamentales en diversas actividades celulares, incluido el crecimiento (mediante la señalización de neurotrofinas), la diferenciación , el metabolismo, la adhesión, la motilidad y la muerte. [11] Las RTK se componen de un dominio extracelular, que puede unirse a un ligando específico, un dominio transmembrana y un dominio catalítico intracelular, que puede unirse y fosforilar sustratos seleccionados. La unión de un ligando a la región extracelular provoca una serie de reordenamientos estructurales en la RTK que conducen a su activación enzimática. En particular, el movimiento de algunas partes del dominio quinasa da libre acceso al trifosfato de adenosina (ATP) y al sustrato al sitio activo. Esto desencadena una cascada de eventos a través de la fosforilación de proteínas intracelulares que finalmente transmiten ("transducen") la señal extracelular al núcleo, causando cambios en la expresión génica. Muchas RTK están involucradas en la oncogénesis , ya sea por mutación genética o translocación cromosómica, [12] o simplemente por sobreexpresión. En todos los casos, el resultado es una quinasa hiperactiva, que confiere un estímulo de crecimiento aberrante, independiente del ligando y no regulado a las células cancerosas .

Citoplasmático/no receptor

En los seres humanos, existen 32 proteínas tirosina quinasas citoplasmáticas ( EC 2.7.10.2).

La primera tirosina quinasa no receptora identificada fue la proteína oncogénica v-src . La mayoría de las células animales contienen uno o más miembros de la familia Src de tirosina quinasas. Se descubrió que un virus del sarcoma de pollo , el virus del sarcoma de Rous mencionado anteriormente, portaba versiones mutadas del gen Src celular normal. [13] El gen v- src mutado ha perdido la inhibición incorporada normal de la actividad enzimática que es característica de los genes SRC celulares (c- src ). Se ha descubierto que los miembros de la familia SRC regulan muchos procesos celulares. Por ejemplo, el receptor de antígeno de células T conduce a la señalización intracelular mediante la activación de Lck y Fyn , dos proteínas que son estructuralmente similares a Src . [ cita requerida ]

Importancia clínica

Las tirosina quinasas son particularmente importantes hoy en día debido a sus implicaciones en el tratamiento del cáncer . Una mutación que hace que ciertas tirosina quinasas sean constitutivamente activas se ha asociado con varios cánceres. Imatinib (nombres comerciales Gleevec y Glivec) es un fármaco capaz de unirse a la hendidura catalítica de estas tirosina quinasas, inhibiendo su actividad. [14]

La actividad de la tirosina quinasa también está significativamente involucrada en otros eventos que a veces se consideran altamente desfavorables. Por ejemplo, la actividad aumentada de la enzima se ha implicado en el trastorno de la función de ciertos sistemas, como la división celular. También se incluyen numerosas enfermedades relacionadas con la inflamación local, como la aterosclerosis y la psoriasis, o la inflamación sistémica, como la sepsis y el choque séptico. [4] Varios virus tienen como objetivo la función de la tirosina quinasa durante la infección. El virus del polioma afecta la actividad de la tirosina quinasa dentro de la matriz nuclear. [3] Los fibroblastos son células involucradas en la cicatrización de heridas y la formación de la estructura celular en células de mamíferos. Cuando estas células son transformadas por el virus del polioma, se observa una mayor actividad de la tirosina en la matriz celular, que también se correlaciona con la proliferación celular. [3] Otro virus que tiene como objetivo la tirosina quinasa es el virus del sarcoma de Rous , un retrovirus que causa sarcoma en pollos. Las células infectadas muestran modificaciones estructurales obvias y una regulación del crecimiento celular que es extremadamente inusual. [5] Las tirosina quinasas de proteínas codificadas por el virus del sarcoma de Rous causan transformación celular y se denominan oncoproteínas. [5] Además, la tirosina quinasa a veces puede funcionar incorrectamente de tal manera que conduce al cáncer de pulmón de células no pequeñas. [15] El cáncer de pulmón de células no pequeñas, un cáncer común y generalizado, es la causa de muerte en más personas que el número total de cánceres de mama, colorrectal y de próstata juntos. [15]

Las investigaciones han demostrado que la fosforilación de proteínas se produce en residuos de tirosina tanto por receptores transmembrana como por proteínas tirosina quinasas asociadas a la membrana en células normales. La fosforilación desempeña un papel importante en la señalización celular que regula la cantidad y variedad de factores de crecimiento. Esto se evidencia por la observación de que las células afectadas por el virus del sarcoma de Rous muestran modificaciones estructurales obvias y una falta total de regulación del crecimiento celular normal. [5] Las oncoproteínas codificadas por el virus del sarcoma de Rous son proteínas tirosina quinasas que son la causa de esta transformación celular y son necesarias para ella. La actividad de fosforilación de tirosina también aumenta o disminuye junto con los cambios en la composición celular y la regulación del crecimiento. De esta manera, una determinada transformación exhibida por las células depende de un papel que demuestre la tirosina quinasa. [5] Las proteínas tirosina quinasas tienen un papel importante en la activación de los linfocitos . Además, son funcionales en la mediación de vías de comunicación en tipos de células como las cromafines suprarrenales, las plaquetas y las células neuronales.

Una tirosina quinasa puede convertirse en una enzima no regulada dentro de un organismo debido a las influencias mencionadas, como las mutaciones y otras. Este comportamiento causa estragos; los procesos esenciales se desorganizan. Los sistemas de los que depende el organismo funcionan mal, lo que a menudo da lugar a cánceres. Es muy conveniente prevenir este tipo de circunstancias. Muchas investigaciones ya han señalado el efecto significativo que tienen los inhibidores de las enzimas de la proteína tirosina quinasa que funcionan de manera radical sobre las enfermedades relacionadas. [ cita requerida ] (Ver Inhibidor de la tirosina quinasa )

Cáncer de pulmón de células no pequeñas

La respuesta del cáncer a un inhibidor de la tirosina quinasa se evaluó en un ensayo clínico. [15] En este caso, Gefitinib es el inhibidor de la tirosina quinasa. La función incorrecta de la tirosina quinasa puede conducir al cáncer de pulmón de células no pequeñas . [16] Gefitinib es un inhibidor de la tirosina quinasa que se dirige al receptor del factor de crecimiento epidérmico , induciendo resultados favorables en pacientes con cánceres de pulmón de células no pequeñas. Un cáncer común y extendido, el cáncer de pulmón de células no pequeñas es la causa de muerte en más personas que el cáncer de mama, colorrectal y de próstata juntos. [15] Esta es una fuerte motivación para realizar investigaciones sobre los inhibidores de la tirosina quinasa como posibles objetivos en el tratamiento del cáncer. Gefitinib, que funciona como un inhibidor de la tirosina quinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico, mejoró los síntomas relacionados con el cáncer de pulmón de células no pequeñas y resultó en regresiones radiográficas del tumor. [15] Este es un ejemplo de la eficacia de dicho inhibidor. El proceso de inhibición muestra cómo se sostiene el cáncer. Las mutaciones en el receptor del factor de crecimiento epidérmico activan vías de señalización que promueven la supervivencia celular. Las células de cáncer de pulmón de células no pequeñas se vuelven dependientes de estas señales de supervivencia. La inhibición de las señales de supervivencia por parte del gefitinib puede ser un factor que contribuya a su eficacia como fármaco para el tratamiento del cáncer de células no pequeñas. [16]

El gefitinib es bien tolerado por los seres humanos, y el tratamiento resultó en una tasa de mejoría de los síntomas del 43% (con un 95% de confianza en un intervalo de 33%–53%) para los pacientes que recibieron 250 mg de gefitinib y del 35% (con un 95% de confianza en un intervalo de 26%–45%) para los que recibieron 500 mg. [15] En el ensayo, el receptor del factor de crecimiento epidérmico mostró una respuesta rápida al inhibidor, como lo demostró la mejoría de los síntomas del cáncer. En cada grupo, se observaron mejoras después de una sola semana de tratamiento con inhibidor de la tirosina quinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico. [15] La aplicación de gefitinib una vez al día causó una mejoría “rápida” de los síntomas y regresiones tumorales en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas. [15] En el campo de la investigación médica, este es un ejemplo especialmente significativo del uso de un inhibidor para tratar el cáncer asociado a la tirosina quinasa. La quimioterapia, la cirugía y la radioterapia eran las únicas opciones importantes disponibles antes de los descubrimientos realizados en este ensayo. Los efectos secundarios del tratamiento oral con gefitinib una vez al día se consideraron significativos. Se informó diarrea en el 57% de los pacientes del grupo de 250 mg y en el 75% del grupo de 500 mg. [15] Un paciente tuvo diarrea más grave que Grado 2, con hasta seis deposiciones en un solo día. [15] Además, se produjo una muerte posiblemente debido al tratamiento con inhibidores de la tirosina quinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico; sin embargo, la correlación no es exactamente clara. [15] Además, se observó toxicidad cutánea en el 62% de los pacientes del grupo de 250 mg. Sin embargo, los efectos secundarios de gefitinib fueron solo "generalmente leves, manejables, no acumulativos y reversibles". [15] Desafortunadamente, dejar de tomar el inhibidor puede ser la única estrategia de reversión de los síntomas desfavorables. [15] El gefitinib todavía representa un tratamiento razonablemente seguro y eficaz en comparación con otras terapias contra el cáncer.

Además, el receptor del factor de crecimiento epidérmico desempeña un papel crucial en la tumorigénesis , que es la producción de un nuevo tumor. [17] En 2010, también se habían desarrollado dos anticuerpos monoclonales y otro inhibidor de la tirosina quinasa de molécula pequeña llamado Erlotinib para tratar el cáncer. [17]

12 de julio de 2013 La FDA aprobó afatinib, un "TKI irreversible de múltiples receptores", para el tratamiento de primera línea de pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) metastásico cuyos tumores tienen una mutación del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR).

Leucemia mieloide crónica

BCR-ABL es una tirosina quinasa activada constitutivamente que está asociada con la leucemia mieloide crónica. Se forma a partir de un gen de fusión cuando partes de los cromosomas 9 y 22 se desprenden e intercambian lugares. El gen ABL del cromosoma 9 se une al gen BCR en el cromosoma 22, para formar el gen de fusión BCR-ABL. [18] La actividad de la tirosina quinasa es crucial para la transformación de BCR-ABL. Por lo tanto, inhibirla mejora los síntomas del cáncer. Entre los inhibidores actualmente disponibles para tratar la LMC se encuentran imatinib , dasatinib , nilotinib , bosutinib y ponatinib . [19]

Tumores del estroma gastrointestinal

Se sabe que los tumores del estroma gastrointestinal (GIST) resisten el tratamiento de quimioterapia contra el cáncer y no responden a ningún tipo de terapia (en 2001) en casos avanzados. Sin embargo, el inhibidor de la tirosina quinasa STI571 (imatinib) es eficaz en el tratamiento de pacientes con tumores metastásicos del estroma gastrointestinal. [20] Los tumores del estroma gastrointestinal consisten en un grupo de neoplasias mesenquimales que se forman a partir de precursores de células que forman el tejido conectivo en el tracto gastrointestinal. [20] La mayoría de estos tumores se encuentran en el estómago, aunque también pueden estar ubicados en el intestino delgado o en otras partes del tracto intestinal. Las células de estos tumores tienen un receptor de factor de crecimiento asociado con la actividad de la tirosina quinasa. [20] Este receptor de factor de crecimiento se llama c-kit y es producido por un protooncogén ( c-kit ). La mutación de c-kit provoca la actividad constitutiva de la tirosina quinasa, lo que da lugar a tumores cancerosos del estroma gastrointestinal. Los resultados de la mutación de c-kit incluyen una actividad de la tirosina quinasa y una proliferación celular sin restricciones, una fosforilación descontrolada de c-kit y la interrupción de algunas vías de comunicación. [20] La terapia con imatinib puede inhibir los mecanismos de señalización celular anormales en los tumores del estroma gastrointestinal. Esto da como resultado respuestas significativas en los pacientes y un control sostenido de la enfermedad. En 2001, ya no se dudaba de que este inhibidor puede ser eficaz y seguro en humanos. [7] De manera similar, se descubrió que el inhibidor de la proteína tirosina quinasa STI571 reducía significativamente el tamaño físico de los tumores; disminuyeron aproximadamente un 65% en tamaño en 4 meses de prueba y continuaron disminuyendo. No aparecieron nuevas lesiones y varias metástasis hepáticas se redujeron por completo hasta desaparecer. El único paciente del estudio permaneció sano después del tratamiento. [20] No existen medios efectivos de tratamiento para tumores avanzados del estroma gastrointestinal, pero STI571 representa un tratamiento efectivo en el cáncer en etapa temprana asociado con c-kit constitutivamente activo, al inhibir la actividad desfavorable de la tirosina quinasa. [20]

Inhibidores

Para reducir la actividad enzimática, las moléculas inhibidoras se unen a las enzimas. La reducción de la actividad enzimática puede inhabilitar un patógeno o corregir un sistema que funciona incorrectamente; por ello, muchos inhibidores de enzimas se desarrollan para que el público en general los use como medicamentos.

GIST e imatinib

Los tumores del estroma gastrointestinal (GIST) son tumores mesenquimales que afectan el tracto gastrointestinal. [21] Las opciones de tratamiento han sido limitadas. [21] Sin embargo, el imatinib , como inhibidor de la enzima defectuosa, puede ser eficaz. [21]

Leucemia mieloide crónica y nilotinib

Si el imatinib no funciona, los pacientes con leucemia mieloide crónica avanzada pueden usar nilotinib , dasatinib , bosutinib , ponatinib u otro inhibidor de la enzima disfuncional que causa la leucemia. [22] Este inhibidor es un inhibidor altamente selectivo de la tirosina quinasa Bcr-Abl . [22]

Otros

Sunitinib es un inhibidor oral de la tirosina quinasa que actúa sobre el receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR), el receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR), el receptor del factor de células madre y el receptor del factor estimulante de colonias-1 (Burstein et al. 2008).

El gefitinib y el erlotinib inhiben el dominio tirosina quinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) y pueden usarse para tratar el cáncer de pulmón y de páncreas, donde a menudo hay una sobreexpresión de este receptor tirosina quinasa de la superficie celular.

Los inhibidores de la cinasa también pueden mediar. La señalización paracrina media la respuesta a los inhibidores de la cinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico. La señalización paracrina activa el receptor del factor de crecimiento epidérmico en las células endoteliales del tumor para lograrlo. [23]

Dasatinib es un inhibidor de la tirosina quinasa Src que es eficaz tanto como senolítico como terapia para la leucemia mieloide crónica . [24]

Ejemplos

Las proteínas humanas que contienen este dominio incluyen:

AATK ; ABL ; ABL2 ; ALK ; AXL ; NEGRO ; BMX ; BTK ; CSF1R ; CSK ; DDR1 ; DDR2 ; EGFR ; EPHA1 ; EPHA2 ; EPHA3 ; EPHA4 ; EPHA5 ; EPHA6 ; EPHA7 ; EPHA8 ; EPHA10 ; EPHB1 ; EPHB2 ; EPHB3 ; EPHB4 ; EPHB6 ; ERBB2 ; ERBB3 ; ERBB4 ; FER ; FEZ ; FGFR1 ; FGFR2 ; FGFR3 ; FGFR4 ; FGR ; FLT1 ; FLT3 ; FLT4 ; FRK ; FYN ; GSG2 ; HCK ; IGF1R ; ILK ; INSR ; INSRR ; IRAK4 ; TIC ; JAK1 ; JAK2 ; JAK3 ; KDR ; EQUIPO ; KSR1 ; LCK ; LMTK2 ; LMTK3 ; LTK ; LIN ; MATK ; MERTK ; SE REUNIÓ ; MLTK; MST1R ; ALMIZCLE ; NPR1 ; NTRK1 ; NTRK2 ; NTRK3 ; PDGFRA ; PDGFRB ; PKDCC; PLK4 ; PTK2 ; PTK2B ; PTK6 ; PTK7 ; RETIRAR ; ROR1 ; ROR2 ; ROS1 ; RYK ; SRC ; SRMS; ESTILO1 ; SYK ; TEC ; TEC ; TEX14 ; EMPATE1 ; TNK1; TNK2 ; TNNI3K ; TXK ; TYK2 ; TYRO3 ; SÍ1 ; ZAP70

Véase también

Referencias

  1. ^ Hanks SK, Quinn AM, Hunter T (julio de 1988). "La familia de las proteínas quinasas: características conservadas y filogenia deducida de los dominios catalíticos". Science . 241 (4861): 42–52. Bibcode :1988Sci...241...42H. doi :10.1126/science.3291115. PMID  3291115.
  2. ^ abcdefghijklmnopq Cox M, Nelson DR (2008). Lehninger: Principios de bioquímica (quinta edición). WH Freeman & Co. ISBN 978-1-4292-2416-1.
  3. ^ abcdefghijklmno Radha V, Nambirajan S, Swarup G (marzo de 1996). "Asociación de la tirosina quinasa Lyn con la matriz nuclear y cambios dependientes del ciclo celular en la actividad de la tirosina quinasa asociada a la matriz". Revista Europea de Bioquímica . 236 (2): 352–359. doi : 10.1111/j.1432-1033.1996.00352.x . PMID  8612602.
  4. ^ abc Ruetten H, Thiemermann C (septiembre de 1997). "Efectos de las tirfostinas y la genisteína en la insuficiencia circulatoria y la disfunción orgánica causada por la endotoxina en la rata: un posible papel de la proteína tirosina quinasa". British Journal of Pharmacology . 122 (1): 59–70. doi :10.1038/sj.bjp.0701345. PMC 1564904 . PMID  9298529. 
  5. ^ abcde Schaller MD, Borgman CA, Cobb BS, Vines RR, Reynolds AB, Parsons JT (junio de 1992). "pp125FAK, una proteína tirosina quinasa estructuralmente distintiva asociada con adhesiones focales". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 89 (11): 5192–5196. Bibcode :1992PNAS...89.5192S. doi : 10.1073/pnas.89.11.5192 . PMC 49256 . PMID  1594631. 
  6. ^ Dengjel J, Kratchmarova I, Blagoev B (octubre de 2009). "Señalización del receptor de tirosina quinasa: una perspectiva desde la proteómica cuantitativa". Molecular BioSystems . 5 (10): 1112–1121. doi :10.1039/b909534a. PMID  19756300.
  7. ^ abcde Wiley HS, Burke PM (enero de 2001). "Regulación de la señalización del receptor de tirosina quinasa por tráfico endocítico". Tráfico . 2 (1): 12–18. doi : 10.1034/j.1600-0854.2001.020103.x . PMID  11208164. S2CID  7329602.
  8. ^ Rinker S, Ke Y, Liu Y, Chhabra R, Yan H (julio de 2008). "Nanoestructuras de ADN autoensambladas para la unión proteína-ligando multivalente dependiente de la distancia". Nature Nanotechnology . 3 (7): 418–422. doi :10.1038/nnano.2008.164. PMC 2556356 . PMID  18654566. 
  9. ^ abc Silvennoinen O, Saharinen P, Paukku K, Takaluoma K, Kovanen P (julio de 1997). "Transducción de señales del receptor de citoquinas a través de tirosina quinasas Jak y factores de transcripción Stat". APMIS . 105 (7): 497–509. doi :10.1111/j.1699-0463.1997.tb05047.x. PMID  9269296. S2CID  21902484.
  10. ^ Modi V, Dunbrack RL (abril de 2019). "Definición de una nueva nomenclatura para las estructuras de las quinasas activas e inactivas". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 116 (14): 6818–6827. doi : 10.1073/pnas.1814279116 . PMC 6452665 . PMID  30867294. 
  11. ^ Bhise SB, Nalawade AD, Wadhawa H (diciembre de 2004). "El papel de los inhibidores de la proteína tirosina quinasa en la terapéutica del cáncer". Indian Journal of Biochemistry & Biophysics . 41 (6): 273–280. PMID  22900354.
  12. ^ Gunby RH, Sala E, Tartari CJ, Puttini M, Gambacorti-Passerini C, Mologni L (noviembre de 2007). "Tyrosina quinasas de fusión oncogénica como dianas moleculares para la terapia contra el cáncer". Agentes anticáncer en química medicinal . 7 (6): 594–611. doi :10.2174/187152007784111340. PMID  18045055.
  13. ^ Tontonoz, Matthew (27 de diciembre de 2017). "Cómo un pollo ayudó a resolver el misterio del cáncer". Memorial Sloan Kettering Cancer Center . Consultado el 27 de octubre de 2022 .
  14. ^ Weinberg RA (2007). La biología del cáncer . Nueva York: Garland Science, Taylor & Francis Group, LLC. pp. 757–759. ISBN 978-0-8153-4076-8.
  15. ^ abcdefghijklm Kris MG, Natale RB, Herbst RS, Lynch TJ, Prager D, Belani CP, et al. (octubre de 2003). "Eficacia de gefitinib, un inhibidor de la tirosina quinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico, en pacientes sintomáticos con cáncer de pulmón de células no pequeñas: un ensayo aleatorizado". JAMA . 290 (16): 2149–2158. doi : 10.1001/jama.290.16.2149 . PMID  14570950.
  16. ^ ab Sordella R, Bell DW, Haber DA, Settleman J (agosto de 2004). "Las mutaciones del EGFR sensibilizadoras al gefitinib en el cáncer de pulmón activan vías antiapoptóticas". Science . 305 (5687): 1163–1167. Bibcode :2004Sci...305.1163S. doi :10.1126/science.1101637. PMID  15284455. S2CID  34389318.
  17. ^ ab Okamoto I (enero de 2010). "Receptor del factor de crecimiento epidérmico en relación con el desarrollo tumoral: terapia anticancerígena dirigida al EGFR". The FEBS Journal . 277 (2): 309–315. doi : 10.1111/j.1742-4658.2009.07449.x . PMID  19922468.
  18. ^ Druker BJ, Talpaz M, Resta DJ, Peng B, Buchdunger E, Ford JM, et al. (abril de 2001). "Eficacia y seguridad de un inhibidor específico de la tirosina quinasa BCR-ABL en la leucemia mieloide crónica" (PDF) . The New England Journal of Medicine . 344 (14): 1031–1037. doi :10.1056/NEJM200104053441401. PMID  11287972. S2CID  8399298. Archivado desde el original (PDF) el 19 de febrero de 2019.
  19. ^ García-Gutiérrez, Valentin; Breccia, Massimo; Jabbour, Elias; Mauro, Michael; Cortes, Jorge E. (11 de julio de 2022). "Una perspectiva clínica sobre el tratamiento de la leucemia mieloide crónica en la fase crónica". Revista de Hematología y Oncología . 15 (1): 90. doi : 10.1186/s13045-022-01309-0 . PMC 9272596 . PMID  35818053. 
  20. ^ abcdef Joensuu H, Roberts PJ, Sarlomo-Rikala M, Andersson LC, Tervahartiala P, Tuveson D, et al. (abril de 2001). "Efecto del inhibidor de la tirosina quinasa STI571 en un paciente con un tumor metastásico del estroma gastrointestinal". The New England Journal of Medicine . 344 (14): 1052–1056. doi : 10.1056/NEJM200104053441404 . PMID  11287975.
  21. ^ abc Blanke CD, Demetri GD, von Mehren M, Heinrich MC, Eisenberg B, Fletcher JA, et al. (febrero de 2008). "Resultados a largo plazo de un ensayo de fase II aleatorizado de mesilato de imatinib en dosis estándar frente a dosis más altas para pacientes con tumores del estroma gastrointestinal irresecables o metastásicos que expresan KIT". Journal of Clinical Oncology . 26 (4): 620–625. CiteSeerX 10.1.1.690.6356 . doi :10.1200/JCO.2007.13.4403. PMID  18235121. 
  22. ^ ab le Coutre P, Ottmann OG, Giles F, Kim DW, Cortes J, Gattermann N, et al. (febrero de 2008). "Nilotinib (anteriormente AMN107), un inhibidor altamente selectivo de la tirosina quinasa BCR-ABL, es activo en pacientes con leucemia mieloide crónica en fase acelerada resistente o intolerante al imatinib". Blood . 111 (4): 1834–1839. doi : 10.1182/blood-2007-04-083196 . hdl : 11567/225870 . PMID  18048643.
  23. ^ Kuwai T, Nakamura T, Sasaki T, Kim SJ, Fan D, Villares GJ, et al. (mayo de 2008). "El receptor del factor de crecimiento epidérmico fosforilado en las células endoteliales asociadas a tumores es un objetivo primario para la terapia con inhibidores de la tirosina quinasa". Neoplasia . 10 (5): 489–500. doi :10.1593/neo.08200. PMC 2373870 . PMID  18472966. 
  24. ^ Rivera-Torres J, San José E (2019). "Inhibidores de la tirosina quinasa Src: nuevas perspectivas sobre su potencial inmunológico, antiviral y senoterapéutico". Frontiers in Pharmacology . 10 : 1011. doi : 10.3389/fphar.2019.01011 . PMC 6759511 . PMID  31619990. 
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  • Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P08631 (Tyrosine-protein kinase HCK) en PDBe-KB .
  • Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P00520 (Tyrosine-protein kinase ABL1) en PDBe-KB .
  • Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : O60674 (Tyrosine-protein kinase JAK2) en PDBe-KB .
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