Hidrocodona
Fármaco opioide utilizado para aliviar el dolor

Hidrocodona
Datos clínicos
Nombres comercialesHysingla ER, Zohydro ER
Otros nombresDihidrocodeinona, bitartrato de hidrocodona
AHFS / Drogas.comMonografía
MedlinePlusa601006
Datos de licencia

Responsabilidad por dependencia		Alto [1]

Responsabilidad por adicción		Alto
Vías de
administración		Clínica: por vía oral [2]
Otras: intranasal , rectal
Clase de drogaOpioide
Código ATC
Estatus legal
Estatus legal
Datos farmacocinéticos
BiodisponibilidadOral: 70% [4]
Unión de proteínasBajo [4] [5]
MetabolismoHígado : CYP3A4 (principal), CYP2D6 (secundario) [6]
Metabolitos• Norhidrocodona [6]
• Hidromorfona [6]
• Otros [6]
Inicio de la acción10–20 minutos [2]
Vida media de eliminaciónPromedio: 3,8 horas [7]
Rango: 3,3–4,4 horas [2]
Duración de la acción4–8 horas [2]
ExcreciónOrina [8] [9]
Identificadores
  • 4,5α-epoxi-3-metoxi-17-metilmorfinan-6-ona
Número CAS
  • 125-29-1 controlarY
Identificador de centro de PubChem
  • 5284569
Unión Internacional para la Investigación y el Desarrollo (IUPHAR)/BPS
  • 7081
Banco de medicamentos
  • DB00956 controlarY
Araña química
  • 4447623 controlarY
UNIVERSIDAD
  • 6YKS4Y3WQ7
BARRIL
  • D08045 controlarY
EBICh
  • CHEBI:5779 controlarY
Química biológica
  • ChEMBL1457 controlarY
Panel de control CompTox ( EPA )
  • DTXSID8023131
Tarjeta informativa de la ECHA100.004.304
Datos químicos y físicos
FórmulaC18H21NO3​​​​​​
Masa molar299,370  g·mol −1
Modelo 3D ( JSmol )
  • Imagen interactiva
  • O=C4[C@@H]5Oc1c2c(ccc1OC)C[C@H]3N(CC[C@]25[C@H]3CC4)C
  • InChI=1S/C18H21NO3/c1-19-8-7-18-11-4-5-13(20)17(18)22-16-14(21-2)6-3-10(15(16) 18)9-12(11)19/h3,6,11-12,17H,4-5,7-9H2,1-2H3/t11-,12+,17-,18-/m0/s1 controlarY
  • Clave:LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N controlarY
  (verificar)

La hidrocodona , también conocida como dihidrocodeinona , es un opioide semisintético que se usa para tratar el dolor y como supresor de la tos . [10] Se toma por vía oral. [10] Por lo general, se dispensa como la combinación de acetaminofeno/hidrocodona o ibuprofeno/hidrocodona para el dolor lo suficientemente severo como para requerir un opioide [11] [12] [13] y en combinación con metilbromuro de homatropina para aliviar la tos. [10] También está disponible por sí solo en una forma de acción prolongada que se vende bajo la marca Zohydro ER , entre otras, para tratar el dolor severo de duración prolongada. [10] [14] La hidrocodona es un fármaco controlado: en los Estados Unidos, una sustancia controlada de la Lista II .

Efectos secundarios y mecanismos

Los efectos secundarios comunes incluyen mareos , somnolencia , náuseas y estreñimiento . [10] Los efectos secundarios graves pueden incluir presión arterial baja , convulsiones , prolongación del intervalo QT , depresión respiratoria y síndrome serotoninérgico . [10] Disminuir rápidamente la dosis puede provocar abstinencia de opioides . [10] Generalmente no se recomienda su uso durante el embarazo o la lactancia . [15] Se cree que la hidrocodona actúa activando los receptores opioides , principalmente en el cerebro y la médula espinal. [10] La hidrocodona 10 mg equivale a unos 10 mg de morfina por vía oral. [16]

Historia y cultura

La hidrocodona fue patentada en 1923, mientras que la formulación de acción prolongada fue aprobada para uso médico en los Estados Unidos en 2013. [10] [17] Se prescribe con mayor frecuencia en los Estados Unidos, que consumió el 99% del suministro mundial en 2010. [18] En 2018, fue el medicamento número 402 más recetado en los Estados Unidos, con más de 400.000 recetas. [19] La hidrocodona es un opioide semisintético, convertido a partir de codeína [20] [21] o, con menor frecuencia, de tebaína . [22] Se ha desarrollado la producción utilizando levaduras modificadas genéticamente, pero no se utiliza comercialmente. [23] [24] [25]

Usos médicos

La hidrocodona se utiliza para tratar el dolor moderado a intenso. En formulaciones líquidas, se utiliza para tratar la tos. [10] En un estudio que comparó la potencia de la hidrocodona con la de la oxicodona , se descubrió que se necesitaba un 50% más de hidrocodona para lograr el mismo grado de miosis (contracción pupilar). [26] Los investigadores interpretaron que esto significa que la oxicodona es aproximadamente un 50% más potente que la hidrocodona.

Sin embargo, en un estudio de pacientes con fracturas en un servicio de urgencias , se encontró que una cantidad igual de cada fármaco proporcionaba aproximadamente el mismo grado de alivio del dolor, lo que indica que hay poca diferencia práctica entre ellos cuando se utilizan para ese fin. [27] Algunas referencias indican que la acción analgésica de la hidrocodona comienza en 20-30 minutos y dura aproximadamente de 4 a 8 horas. [28] La información del fabricante dice que el inicio de la acción es de aproximadamente 10-30 minutos y la duración es de aproximadamente 4-6 horas. [29] El intervalo de dosificación recomendado es de 4 a 6 horas. La hidrocodona alcanza los niveles séricos máximos después de 1,3 horas. [30]

Formularios disponibles

La hidrocodona está disponible en una variedad de formulaciones para administración oral: [31] [32] [33]

  • La forma oral original de hidrocodona sola, Dicodid, en forma de comprimidos de liberación inmediata de 5 y 10 mg está disponible para prescripción en Europa continental según las leyes nacionales de control de medicamentos y prescripción y el Título 76 del Tratado de Schengen, pero la dihidrocodeína se ha utilizado más ampliamente para las mismas indicaciones desde el comienzo a principios de la década de 1920, y la hidrocodona está regulada de la misma manera que la morfina en la Betäubungsmittelgesetz alemana , la ley de nombre similar en Suiza y la Suchtmittelgesetz austriaca , mientras que la dihidrocodeína está regulada como la codeína . Durante varias décadas, los productos líquidos de hidrocodona disponibles han sido medicamentos para la tos.
  • La hidrocodona más homatropina (Hycodan) en forma de pequeñas tabletas para la tos y especialmente el dolor neuropático moderado (la homatropina, un anticolinérgico, es útil en ambos casos y es un disuasivo de la sobredosis intencional) se usó más ampliamente que Dicodid y se etiquetó como un medicamento para la tos en los Estados Unidos, mientras que Vicodin y medicamentos similares eran las opciones para la analgesia.
  • La hidrocodona de liberación prolongada en un jarabe de liberación prolongada que también contiene clorfenamina/ clorfeniramina es un medicamento para la tos llamado Tussionex en América del Norte. En Europa, se utilizan en su lugar jarabes de liberación prolongada similares que contienen codeína (numerosas), dihidrocodeína (Paracodin Retard Hustensaft), nicocodeína (Tusscodin), tebacon , acetildihidrocodeína , dionina y nicodicodeína .
  • Hidrocodona de liberación inmediata con paracetamol (acetaminofén) (Vicodin, Lortab, Lorcet, Maxidone, Norco, Zydone)
  • Hidrocodona de liberación inmediata con ibuprofeno (Vicoprofen, Ibudone, Reprexain)
  • Hidrocodona de liberación inmediata con aspirina (Alor 5/500, Azdone, Damason-P, Lortab ASA, Panasal 5/500)
  • Hidrocodona de liberación controlada (Hysingla ER de Purdue Pharma , Zohydro ER) [34]

La hidrocodona no está disponible en forma parenteral ni en ninguna otra forma no oral. [5] [2]

Efectos secundarios

Los efectos secundarios comunes de la hidrocodona son náuseas , vómitos , estreñimiento , somnolencia , mareos , aturdimiento , ansiedad , estado de ánimo anormalmente alegre o triste, sequedad de garganta, dificultad para orinar , sarpullido , picazón y contracción de las pupilas. Los efectos secundarios graves incluyen respiración lenta o irregular y opresión en el pecho. [35]

Se han descrito varios casos de pérdida auditiva bilateral progresiva que no responden a la terapia con esteroides como una reacción adversa poco frecuente al uso indebido de hidrocodona/paracetamol. Algunos han considerado que este efecto adverso se debe a la ototoxicidad de la hidrocodona. [36] [37] Otros investigadores han sugerido que el paracetamol es el agente principal responsable de la ototoxicidad. [38] [39]

La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) asigna el medicamento a la categoría C durante el embarazo, lo que significa que no se han realizado estudios adecuados y bien controlados en humanos. Un recién nacido de una madre que toma medicamentos opioides regularmente antes del nacimiento tendrá dependencia física. [40] [41] El bebé también puede presentar depresión respiratoria si la dosis de opioides fue alta. [42] Un estudio epidemiológico indicó que el tratamiento con opioides durante el embarazo temprano resulta en un mayor riesgo de varios defectos congénitos. [43]

Los síntomas de una sobredosis de hidrocodona incluyen pupilas estrechas o dilatadas; respiración lenta, superficial o detenida; ritmo cardíaco lento o detenido; piel fría, húmeda o azulada; somnolencia excesiva; pérdida del conocimiento; convulsiones; o muerte. [35]

La hidrocodona puede generar dependencia física y psicológica, y su riesgo de abuso es similar al de la morfina y menor al de la oxicodona. [44]

Interacciones

La hidrocodona es metabolizada por las enzimas del citocromo P450 CYP2D6 y CYP3A4 , y los inhibidores e inductores de estas enzimas pueden modificar la exposición a la hidrocodona. [45] Un estudio encontró que la combinación de paroxetina , un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (ISRS) y un potente inhibidor del CYP2D6, con hidrocodona de liberación prolongada una vez al día, no modificó la exposición a la hidrocodona ni la incidencia de efectos adversos. [45] [46] Estos hallazgos sugieren que la hidrocodona se puede coadministrar con inhibidores del CYP2D6 sin modificar la dosis. [45] [46] Por el contrario, la combinación de hidrocodona/acetaminofén con el régimen antiviral de ombitasvir , paritaprevir , ritonavir y dasabuvir para el tratamiento de la hepatitis C aumentó las concentraciones máximas de hidrocodona en un 27%, la exposición total en un 90% y la vida media de eliminación de 5,1 horas a 8,0 horas. [47] El ritonavir es un potente inhibidor del CYP3A4, así como un inductor del CYP3A y otras enzimas, y se sabe que otros antivirales inhiben los transportadores de fármacos como el polipéptido transportador de aniones orgánicos (OATP) 1B1 y 1B3 , la glicoproteína P y la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP). [47] Los cambios en los niveles de hidrocodona son consistentes con la inhibición del CYP3A4 por ritonavir. [47] Con base en estos hallazgos, se recomendó una dosis de hidrocodona 50% menor y un seguimiento clínico más estrecho cuando se utiliza hidrocodona en combinación con este régimen antiviral. [47]   

Las personas que consumen alcohol , otros opioides, antihistamínicos anticolinérgicos , antipsicóticos , ansiolíticos u otros depresores del sistema nervioso central (SNC) junto con hidrocodona pueden presentar una depresión aditiva del SNC . [42] La hidrocodona tomada concomitantemente con medicamentos serotoninérgicos como los antidepresivos ISRS puede aumentar el riesgo de síndrome serotoninérgico . [48]

Farmacología

Farmacodinamia

Hidrocodona (y metabolito) en los receptores opioides
CompuestoAfinidades ( K iConstante inhibidora de información sobre herramientas)RelaciónÁrbitro
MÁSInformación sobre herramientas Receptor μ-opioideINSECTOInformación sobre herramientas Receptor δ-opioideCORInformación sobre herramientas sobre el receptor opioide κMÁS:DOR:KOR
Hidrocodona11,1 nM962 nM501 nm1:87:45[49]
Hidromorfona0,47 nM18,5 nM24,9 nM1:39:53[50]

Dosis equivalentes de analgesia [51] [52] [53]
CompuestoRutaDosis
Codeínacorreos200 mg
Hidrocodonacorreos20–30 mg
Hidromorfonacorreos7,5 mg
HidromorfonaIV1,5 mg
Morfinacorreos30 mg
MorfinaIV10 mg
Oxicodonacorreos20 mg
OxicodonaIV10 mg
Oximorfonacorreos10 mg
OximorfonaIV1 mg

La hidrocodona es un agonista completo altamente selectivo del receptor opioide μ (MOR). [28] [54] [49] Este es el principal objetivo biológico del neuropéptido opioide endógeno β-endorfina . [55] La hidrocodona tiene baja afinidad por el receptor opioide δ (DOR) y el receptor opioide κ (KOR), donde es un agonista de manera similar. [49]

Los estudios han demostrado que la hidrocodona es más potente que la codeína , pero sólo una décima parte de la potencia de la morfina en la unión a los receptores y se ha informado de que sólo es un 59% tan potente como la morfina en propiedades analgésicas. Sin embargo, en pruebas realizadas en monos rhesus, la potencia analgésica de la hidrocodona fue en realidad mayor que la de la morfina. [7] La ​​hidrocodona oral tiene un factor de dosis diaria equivalente media (MEDD) de 0,4, lo que significa que 1 mg de hidrocodona es equivalente a 0,4 mg de morfina intravenosa. Sin embargo, debido a la baja biodisponibilidad oral de la morfina , existe una correspondencia 1:1 entre la morfina administrada por vía oral y la hidrocodona administrada por vía oral. [56]

Farmacocinética

Absorción

La hidrocodona solo está disponible farmacéuticamente como medicamento oral . [2] Se absorbe bien , pero la biodisponibilidad oral de la hidrocodona es solo aproximadamente del 25%. [4] [5] El inicio de acción de la hidrocodona por esta vía es de 10 a 20 minutos, con un efecto máximo ( Tmax ) que ocurre a los 30 a 60 minutos, [51] y tiene una duración de 4 a 8 horas. [2] La etiqueta de la FDA para hidrocodona de liberación inmediata con acetaminofeno no incluye ninguna información sobre la influencia de los alimentos en su absorción u otra farmacocinética. [57] Por el contrario, la coadministración con una comida rica en grasas aumenta las concentraciones máximas de diferentes formulaciones de hidrocodona de liberación prolongada en un 14 a 54%, mientras que los niveles del área bajo la curva no se ven afectados notablemente. [58] [59] [60] [61]

Distribución

El volumen de distribución de la hidrocodona es de 3,3 a 4,7 L/kg. [5] La unión de la hidrocodona a las proteínas plasmáticas es del 20 al 50%. [28]

Metabolismo

En el hígado , la hidrocodona se transforma en varios metabolitos , incluidos norhidrocodona , hidromorfona , 6α-hidrocodol (dihidrocodeína) y 6β-hidrocodol. [6] También se forman 6α- y 6β-hidromorfol, y los metabolitos de la hidrocodona se conjugan (a través de glucuronidación ). [62] [63] La hidrocodona tiene una vida media terminal que promedia 3,8 horas (rango 3,3-4,4 horas). [7] [2] La enzima hepática del citocromo P450 CYP2D6 convierte la hidrocodona en hidromorfona, un opioide más potente (afinidad de unión 5 veces mayor al MOR). [6] [64] Sin embargo, los metabolizadores rápidos y lentos del citocromo 450 CYP2D6 tuvieron respuestas fisiológicas y subjetivas similares a la hidrocodona, y el inhibidor del CYP2D6 quinidina no cambió las respuestas de los metabolizadores rápidos, lo que sugiere que la inhibición del metabolismo del CYP2D6 de la hidrocodona no tiene importancia práctica. [65] [66] Los metabolizadores ultrarrápidos del CYP2D6 (1-2% de la población) pueden tener una mayor respuesta a la hidrocodona; sin embargo, no se ha estudiado el metabolismo de la hidrocodona en esta población. [67]

La norhidrocodona, el principal metabolito de la hidrocodona, se forma predominantemente por oxidación catalizada por CYP3A4. [6] A diferencia de la hidromorfona, se describe como inactiva. [64] Sin embargo, la norhidrocodona es en realidad un agonista de MOR con una potencia similar a la hidrocodona, pero se ha descubierto que produce solo una analgesia mínima cuando se administra periféricamente a animales (probablemente debido a la mala barrera hematoencefálica y, por lo tanto, a la penetración en el sistema nervioso central ). [68] La inhibición de CYP3A4 en un niño que, además, era un metabolizador deficiente de CYP2D6, resultó en una sobredosis fatal de hidrocodona. [69] Aproximadamente el 40% del metabolismo de la hidrocodona se atribuye a reacciones no catalizadas por el citocromo P450. [70]

Eliminación

La hidrocodona se excreta en la orina , principalmente en forma de conjugados . [8] [9]

Química

Detección en fluidos corporales

Las concentraciones de hidrocodona se miden en sangre, plasma y orina para buscar evidencia de uso indebido, confirmar diagnósticos de envenenamiento y ayudar en las investigaciones de muertes. Muchas pruebas comerciales de detección de opiáceos reaccionan indiscriminadamente con hidrocodona, otros opiáceos y sus metabolitos, pero las técnicas cromatográficas pueden distinguir fácilmente la hidrocodona de manera única. Las concentraciones de hidrocodona en sangre y plasma generalmente caen en el rango de 5 a 30 μg/L entre las personas que toman la droga con fines terapéuticos, 100 a 200 μg/L entre los usuarios recreativos y 100 a 1.600 μg/L en casos de sobredosis aguda y fatal. La administración conjunta de la droga con alimentos o alcohol puede aumentar de manera muy significativa las concentraciones plasmáticas de hidrocodona resultantes que se alcanzan posteriormente. [71] [72]

Síntesis

La hidrocodona se sintetiza más comúnmente a partir de la tebaína , un componente del látex de opio de la planta de adormidera seca. Una vez obtenida la tebaína, la reacción se somete a hidrogenación utilizando un catalizador de paladio. [73]

Estructura

Hay tres estructuras importantes en la hidrocodona: el grupo amina , que se une al sitio de unión del nitrógeno terciario en el receptor opioide del sistema nervioso central , el grupo hidroxi que se une al sitio de unión aniónico y el grupo fenilo que se une al sitio de unión fenólico. [74] Esto desencadena una activación de la proteína G y la posterior liberación de dopamina . [75]

Historia

La hidrocodona fue sintetizada por primera vez en Alemania en 1920 por Carl Mannich y Helene Löwenheim. [76] Fue aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos el 23 de marzo de 1943 para su venta en los Estados Unidos y aprobada por Health Canada para su venta en Canadá bajo la marca Hycodan. [77] [78]

La hidrocodona fue comercializada por primera vez por Knoll como Dicodid, a partir de febrero de 1924 en Alemania. Este nombre es análogo a otros productos que la compañía introdujo o comercializó de otra manera: Dilaudid (hidromorfona, 1926), Dinarkon (oxicodona, 1917), Dihydrin (dihidrocodeína, 1911) y Dimorphan ( dihidromorfina ). Paramorfan es el nombre comercial de la dihidromorfina de otro fabricante, al igual que Paracodin, para la dihidrocodeína. [79] [80]

El nombre Dicodid fue registrado en los Estados Unidos y aparece sin monografía en 1978 en la revista Physicians' Desk Reference ; Dicodid puede haber sido comercializado en una u otra medida en América del Norte en la década de 1920 y principios de la de 1930. El fármaco era hidrocodona pura en pequeñas tabletas de 5 y 10 mg, físicamente similares a las tabletas de Dilaudid. Knoll ya no lo fabrica en Alemania, ni hay un genérico disponible. La hidrocodona nunca fue tan común en Europa como lo es en América del Norte: la dihidrocodeína se usa para su espectro de indicaciones. Alemania fue el segundo consumidor número uno de hidrocodona hasta que se interrumpió la fabricación del fármaco allí. Ahora, [ ¿cuándo? ] el mundo fuera de los Estados Unidos representa menos del 1% del consumo anual. Fue catalogado como Suchtgift bajo la Betäubungsmittelgesetz alemana y regulado como la morfina. Estuvo disponible en el espacio Schengen de la Unión Europea a partir del 1 de enero de 2002, de conformidad con el Título 76 del Tratado de Schengen. [ cita requerida ]

Sociedad y cultura

Formulaciones

Varias impresiones comunes para la hidrocodona son M365, M366, M367. [81]

Productos combinados

Hidrocodona y paracetamol (acetaminofén) 10-325 comprimidos (Mallinckrodt)

La mayoría de las formulaciones de hidrocodona incluyen un segundo analgésico, como paracetamol (acetaminofén) o ibuprofeno. Entre los ejemplos de combinaciones de hidrocodona se incluyen Norco, Vicodin, Vicoprofen y Riboxen. [82]

En 2014, el gobierno de Estados Unidos impuso normas de prescripción más estrictas para la hidrocodona, cambiando el fármaco de la Lista III a la Lista II . [83] [84] [85] [86] En 2011, los productos con hidrocodona estuvieron involucrados en alrededor de 100.000 visitas a salas de emergencia relacionadas con el abuso en los Estados Unidos, más del doble de la cifra en 2004. [87]

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