Heparina
Anticoagulante

Heparina
Datos clínicos
Pronunciación/ ˈ h ɛ p ər ɪ n / HEP -ər-in
AHFS / Drogas.comMonografía
Datos de licencia

Categoría de embarazo
  • AU : C [1]
Vías de
administración		Terapia intravenosa , inyección subcutánea.
Código ATC
Estatus legal
Estatus legal
  • AU : S4 (Sólo con receta médica) [1]
  • EE. UU .: solo ℞
  • En general: ℞ (Sólo con receta médica)
Datos farmacocinéticos
BiodisponibilidadErrático
MetabolismoHígado
Vida media de eliminación1,5 horas
ExcreciónOrina [2]
Identificadores
  • ver Estructura de la heparina
Número CAS
  • 9005-49-6 controlarY
  • sodio:  9041-08-1 controlarY
Identificador de centro de PubChem
  • 22833565
Unión Internacional para la Investigación y el Desarrollo (IUPHAR)/BPS
  • 4214
Banco de medicamentos
  • DB01109 ☒norte
Araña química
  • 17216115 controlarY
UNIVERSIDAD
  • T2410KM04A
BARRIL
  • D02956
  • sodio:  D02112
Química biológica
  • ChEMBL526514 controlarY
Panel de control CompTox ( EPA )
  • DTXSID20872761 DTXSID301010914, DTXSID20872761
Tarjeta informativa de la ECHA100.029.698
Datos químicos y físicos
FórmulaC12H19NO20S3​​​​​​​​
Masa molar593,45  g·mol −1
  • InChI=1S/C26H41NO34S4/c1-4(28)27-7-9(30)8(29)6(2-52-63(43,44)45)53-24(7)56-15-10( 31)11(32)25(58-19(15)21(36)37)55-13-5(3-62(40,41)42)14(60-64(46,47)48)26( 59-22(13)38)57-16-12(33)17(61-65(49,50)51)23(39)54-1 8(16)20(34)35/h5-19,22-26,29-33,38-39H,2-3H2,1H3,(H,27,28)(H,34,35)(H,36 ,37)(H,40,41,42)(H,43,44,45)(H,46,47,48)(H,49,50,51)/t5-,6+,7+,8 +,9+,10+,11+,12-,13-,14+,15-,16-,17+,18+,19-,22-,23?,24+,25+,26-/ m0/s1 controlarY
  • Clave:ZFGMDIBRIDKWMY-PATXAENSA-N controlarY
 ☒nortecontrolarY (¿que es esto?) (verificar)  

La heparina , también conocida como heparina no fraccionada ( HNF ), es un medicamento y un glicosaminoglicano de origen natural . [3] [4] La heparina es un anticoagulante sanguíneo que aumenta la actividad de la antitrombina . [5] Se utiliza en el tratamiento de ataques cardíacos y angina inestable . [3] Se puede administrar por vía intravenosa o mediante inyección debajo de la piel . [3] Sus propiedades anticoagulantes la hacen útil para prevenir la coagulación sanguínea en tubos de ensayo de muestras de sangre y máquinas de diálisis renal . [4] [6]

Los efectos secundarios comunes incluyen sangrado, dolor en el lugar de la inyección y plaquetas bajas . [3] Los efectos secundarios graves incluyen trombocitopenia inducida por heparina . [3] Se necesita mayor cuidado en aquellos con función renal deficiente . [3]

La heparina está contraindicada en casos sospechosos de trombocitopenia inmunitaria protrombótica inducida por la vacuna (VIPIT) secundaria a la vacunación contra el SARS-CoV-2 , ya que la heparina puede aumentar aún más el riesgo de sangrado de manera autoinmune por el complejo anti-PF4/heparina, a favor de medicamentos anticoagulantes alternativos (como argatrobán o danaparoide ). [7] [8] [9]

La heparina parece ser relativamente segura para su uso durante el embarazo y la lactancia . [10] La heparina es producida por basófilos y mastocitos en todos los mamíferos . [11]

El descubrimiento de la heparina se anunció en 1916. [12] Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [13] También está disponible una versión fraccionada de heparina, conocida como heparina de bajo peso molecular . [14]

Historia

La heparina fue descubierta por Jay McLean y William Henry Howell en 1916, aunque no entró en ensayos clínicos hasta 1935. [15] Originalmente se aisló de células de hígado de perro, de ahí su nombre (ἧπαρ hēpar es la palabra griega para 'hígado'; hepar + -in ).

McLean era un estudiante de medicina de segundo año en la Universidad Johns Hopkins y estaba trabajando bajo la guía de Howell investigando preparaciones procoagulantes, cuando aisló un anticoagulante fosfátido liposoluble en tejido hepático canino. [16] En 1918, Howell acuñó el término "heparina" para este tipo de anticoagulante liposoluble. A principios de la década de 1920, Howell aisló un anticoagulante polisacárido soluble en agua , al que también denominó "heparina", aunque era diferente de las preparaciones de fosfátido descubiertas anteriormente. [17] [18] El trabajo de McLean como cirujano probablemente cambió el enfoque del grupo de Howell para buscar anticoagulantes, lo que finalmente condujo al descubrimiento del polisacárido.

En un principio se había aceptado que Howell había descubierto la heparina. Sin embargo, en la década de 1940, Jay McLean se sintió descontento por no haber recibido el reconocimiento apropiado por lo que consideraba su propio descubrimiento. Aunque mantuvo una actitud relativamente discreta y no quiso molestar a su ex jefe, dio conferencias y escribió cartas en las que afirmaba que el descubrimiento era suyo. Poco a poco esto se fue aceptando como un hecho y, de hecho, después de su muerte en 1959, su obituario lo reconoció como el verdadero descubridor de la heparina. Esto se reiteró elegantemente en 1963 en una placa descubierta en Johns Hopkins para conmemorar la importante contribución (de McLean) al descubrimiento de la heparina en 1916 en colaboración con el profesor William Henry Howell. [19]

En la década de 1930, varios investigadores estaban investigando la heparina. Erik Jorpes, del Instituto Karolinska, publicó su investigación sobre la estructura de la heparina en 1935, [20] lo que hizo posible que la empresa sueca Vitrum AB lanzara el primer producto de heparina para uso intravenoso en 1936. Entre 1933 y 1936, Connaught Medical Research Laboratories , entonces parte de la Universidad de Toronto, perfeccionó una técnica para producir heparina segura y no tóxica que pudiera administrarse a los pacientes, en una solución salina. Los primeros ensayos humanos de heparina comenzaron en mayo de 1935 y, en 1937, estaba claro que la heparina de Connaught era segura, fácilmente disponible y eficaz como anticoagulante sanguíneo. Antes de 1933, la heparina estaba disponible en pequeñas cantidades, era extremadamente cara y tóxica y, como consecuencia, no tenía ningún valor médico. [21]

En la década de 1990, la producción de heparina sufrió una pausa. Hasta entonces, la heparina se obtenía principalmente de tejido bovino, que era un subproducto de la industria cárnica , especialmente en América del Norte. Con la rápida propagación de la EEB , cada vez más fabricantes abandonaron esta fuente de suministro. Como resultado, la producción mundial de heparina se concentró cada vez más en China, donde la sustancia se obtenía ahora de la creciente industria de cría y sacrificio de cerdos. La dependencia de la atención médica de la industria cárnica adquirió proporciones amenazantes a raíz de la pandemia de COVID-19 . En 2020, varios estudios demostraron la eficacia de la heparina para mitigar la progresión grave de la enfermedad, ya que su efecto anticoagulante contrarrestaba la formación de inmunotrombosis . Sin embargo, la disponibilidad de heparina en el mercado mundial disminuyó, porque al mismo tiempo una renovada epidemia de gripe porcina había reducido porciones significativas de la población porcina china. La situación se agravó aún más por el hecho de que los mataderos masivos de todo el mundo se convirtieron en focos de coronavirus y se vieron obligados a cerrar temporalmente. En los países menos ricos, la escasez de heparina resultante también condujo a un empeoramiento de la atención sanitaria más allá del tratamiento de la covid, por ejemplo mediante la cancelación de cirugías cardíacas . [22]

Uso médico

Un vial de heparina sódica inyectable

La heparina actúa como anticoagulante, evitando la formación de coágulos y la extensión de los coágulos existentes dentro de la sangre. La heparina en sí no descompone los coágulos que ya se han formado, sino que previene la formación de coágulos al inhibir la trombina y otras serina proteasas procoagulantes. La heparina se utiliza generalmente como anticoagulante en las siguientes afecciones: [23]

La heparina y sus derivados de bajo peso molecular (por ejemplo, enoxaparina , dalteparina , tinzaparina ) son eficaces para prevenir las trombosis venosas profundas y las embolias pulmonares en personas en riesgo, [24] [25] pero no hay evidencia que indique que alguno sea más eficaz que el otro para prevenir la mortalidad. [26]

En la angiografía , se utilizan de 2 a 5 unidades/ml de solución salina con heparina no fraccionada como solución de bloqueo para evitar la coagulación de la sangre en guías, vainas y catéteres, evitando así que los trombos se desprendan de estos dispositivos hacia el sistema circulatorio. [27] [28]

La heparina no fraccionada se utiliza en hemodiálisis . En comparación con la heparina de bajo peso molecular , la heparina no fraccionada no tiene una acción anticoagulante prolongada después de la diálisis y es de bajo costo. Sin embargo, la corta duración de acción de la heparina requeriría mantener una infusión continua para mantener su acción. Mientras tanto, la heparina no fraccionada tiene un mayor riesgo de trombocitopenia inducida por heparina . [29]

Efectos adversos

Un efecto secundario grave de la heparina es la trombocitopenia inducida por heparina (TIH), causada por una reacción inmunológica que convierte a las plaquetas en un objetivo de la respuesta inmunológica, lo que da como resultado la degradación de las plaquetas, lo que causa trombocitopenia. [30] Esta afección generalmente se revierte al suspender el tratamiento y, en general, se puede evitar con el uso de heparinas sintéticas. No todos los pacientes con anticuerpos contra la heparina desarrollarán trombocitopenia. Además, una forma benigna de trombocitopenia se asocia con el uso temprano de heparina, que se resuelve sin suspender la heparina. Aproximadamente un tercio de los pacientes con trombocitopenia inducida por heparina diagnosticada desarrollarán finalmente complicaciones trombóticas. [31]

Se conocen dos efectos secundarios no hemorrágicos del tratamiento con heparina. El primero es la elevación de los niveles séricos de aminotransferasa , que se ha descrito en hasta el 80% de los pacientes que reciben heparina. Esta anomalía no está asociada con disfunción hepática y desaparece después de suspender el fármaco. La otra complicación es la hipercalemia , que se produce en el 5 al 10% de los pacientes que reciben heparina y es el resultado de la supresión de aldosterona inducida por la heparina. La hipercalemia puede aparecer a los pocos días de iniciarse el tratamiento con heparina. Más raramente, los efectos secundarios alopecia y osteoporosis pueden aparecer con el uso crónico. [23]

Como ocurre con muchos fármacos, las sobredosis de heparina pueden ser mortales. En septiembre de 2006, la heparina recibió publicidad mundial cuando tres bebés prematuros murieron después de que se les administrara por error sobredosis de heparina en un hospital de Indianápolis. [32]

Contraindicaciones

La heparina está contraindicada en personas con riesgo de sangrado (especialmente en personas con presión arterial no controlada, enfermedad hepática y accidente cerebrovascular), enfermedad hepática grave o hipertensión grave. [33]

Antídoto contra la heparina

Se ha administrado sulfato de protamina para contrarrestar el efecto anticoagulante de la heparina (1 mg por cada 100 unidades de heparina administradas durante las últimas 6 horas). [34] Se puede utilizar en pacientes con sobredosis de heparina o para revertir el efecto de la heparina cuando ya no es necesaria. [35]

Función fisiológica

No está claro cuál es el papel normal de la heparina en el organismo. La heparina suele almacenarse en los gránulos secretores de los mastocitos y se libera solo en la vasculatura en los sitios de lesión tisular. Se ha propuesto que, en lugar de la anticoagulación, el objetivo principal de la heparina es la defensa en dichos sitios contra las bacterias invasoras y otros materiales extraños. [36] Además, se observa en varias especies muy diferentes, incluidos algunos invertebrados que no tienen un sistema de coagulación sanguínea similar. Es un glicosaminoglicano altamente sulfatado. Tiene la densidad de carga negativa más alta de todas las moléculas biológicas conocidas . [37]

Conservación evolutiva

Además del tejido bovino y porcino del que comúnmente se extrae la heparina de grado farmacéutico, también se ha extraído y caracterizado a partir de:

  1. Turquía [38]
  2. Ballena [39]
  3. Camello dromedario [40]
  4. Ratón [41]
  5. Humanos [42]
  6. Langosta [43]
  7. Mejillón de agua dulce [44]
  8. Almeja [45]
  9. Camarón [46]
  10. Cangrejo de manglar [47]
  11. Dólar de arena [47]
  12. Salmón del Atlántico [48] [49]
  13. Pez cebra [50]

La actividad biológica de la heparina en las especies 6 a 11 no está clara y respalda aún más la idea de que la principal función fisiológica de la heparina no es la anticoagulación. Estas especies no poseen ningún sistema de coagulación sanguínea similar al presente en las especies enumeradas 1 a 5. La lista anterior también demuestra cómo la heparina se ha conservado en gran medida a lo largo de la evolución , con moléculas de estructura similar producidas por una amplia gama de organismos pertenecientes a muchos filos diferentes . [ cita requerida ]

Farmacología

En la naturaleza , la heparina es un polímero de cadena de tamaño variable. La heparina no fraccionada (UFH) como producto farmacéutico es heparina que no ha sido fraccionada para secuestrar la fracción de moléculas con bajo peso molecular . Por el contrario, la heparina de bajo peso molecular (LMWH) ha sido fraccionada con el fin de hacer más predecible su farmacodinámica . A menudo se puede utilizar tanto UFH como LMWH; en algunas situaciones es preferible una u otra. [51]

Mecanismo de acción

La heparina se une al inhibidor enzimático antitrombina III (AT), lo que provoca un cambio conformacional que da como resultado su activación a través de un aumento en la flexibilidad de su bucle de sitio reactivo. [52] La AT activada luego inactiva la trombina , el factor Xa y otras proteasas. La tasa de inactivación de estas proteasas por AT puede aumentar hasta 1000 veces debido a la unión de la heparina. [53] La heparina se une a la AT a través de una secuencia de sulfatación de pentasacárido específica contenida dentro del polímero de heparina:

GlcNAc/NS(6S)-GlcA-GlcNS(3S,6S)-IdoA(2S)-GlcNS(6S)

El cambio conformacional en AT en la unión a heparina media su inhibición del factor Xa. Sin embargo, para la inhibición de la trombina, la trombina también debe unirse al polímero de heparina en un sitio proximal al pentasacárido. La densidad de carga altamente negativa de la heparina contribuye a su interacción electrostática muy fuerte con la trombina . [37] La ​​formación de un complejo ternario entre AT, trombina y heparina da como resultado la inactivación de la trombina. Por esta razón, la actividad de la heparina contra la trombina depende del tamaño, y el complejo ternario requiere al menos 18 unidades de sacárido para una formación eficiente. [54] En contraste, la actividad antifactor Xa a través de AT requiere solo el sitio de unión del pentasacárido.

Esta diferencia de tamaño ha llevado al desarrollo de heparinas de bajo peso molecular (HBPM) y fondaparinux como anticoagulantes. El fondaparinux se dirige a la actividad anti-factor Xa en lugar de inhibir la actividad de la trombina, con el objetivo de facilitar una regulación más sutil de la coagulación y un índice terapéutico mejorado. Es un pentasacárido sintético, cuya estructura química es casi idéntica a la secuencia del pentasacárido de unión a AT que se puede encontrar en la heparina polimérica y el heparán sulfato .

Con HBPM y fondaparinux se reduce el riesgo de osteoporosis y trombocitopenia inducida por heparina (TIH). Tampoco es necesario controlar el tiempo de tromboplastina parcial activada y no refleja el efecto anticoagulante, ya que el TTPA es insensible a las alteraciones del factor Xa.

El danaparoide , una mezcla de sulfato de heparán, sulfato de dermatán y sulfato de condroitina , se puede utilizar como anticoagulante en pacientes que han desarrollado HIT. Debido a que el danaparoide no contiene heparina ni fragmentos de heparina, se informa que la reactividad cruzada del danaparoide con anticuerpos inducidos por heparina es inferior al 10 %. [55]

Los efectos de la heparina se miden en el laboratorio mediante el tiempo parcial de tromboplastina ( TTPa ), una de las medidas del tiempo que tarda el plasma sanguíneo en coagularse. El tiempo parcial de tromboplastina no debe confundirse con el tiempo de protrombina o TP, que mide el tiempo de coagulación de la sangre a través de una vía diferente de la cascada de coagulación .

Administración

Vial de heparina para inyección subcutánea

La heparina se administra por vía parenteral porque no se absorbe en el intestino, debido a su alta carga negativa y gran tamaño. Puede inyectarse por vía intravenosa o subcutánea (debajo de la piel); las inyecciones intramusculares (en el músculo) se evitan debido al potencial de formación de hematomas . Debido a su corta vida media biológica de aproximadamente una hora, la heparina debe administrarse con frecuencia o como una infusión continua . La heparina no fraccionada tiene una vida media de aproximadamente una a dos horas después de la infusión, [56] mientras que la LMWH tiene una vida media de cuatro a cinco horas. [57] El uso de LMWH ha permitido una dosificación una vez al día, por lo que no se requiere una infusión continua del fármaco. Si se requiere anticoagulación a largo plazo, la heparina a menudo se usa solo para comenzar la terapia anticoagulante hasta que un anticoagulante oral, por ejemplo, la warfarina, haga efecto.

El Colegio Americano de Médicos de Tórax publica pautas clínicas sobre la dosificación de heparina. [58]

Degradación natural o remoción

La heparina no fraccionada tiene una vida media de aproximadamente una a dos horas después de la infusión, [56] mientras que la vida media de la heparina de bajo peso molecular es aproximadamente cuatro veces más larga. Las dosis más bajas de heparina tienen una vida media mucho más corta que las más altas. La unión de la heparina a las células macrófagas es internalizada y despolimerizada por los macrófagos. También se une rápidamente a las células endoteliales , lo que impide la unión a la antitrombina que resulta en la acción anticoagulante. Para dosis más altas de heparina, la unión de las células endoteliales estará saturada, de modo que la eliminación de la heparina del torrente sanguíneo por los riñones será un proceso más lento. [59]

Química

Estructura de la heparina

Modelo de bola y palo de heparina

La heparina nativa es un polímero con un peso molecular que varía de 3 a 30 kDa , aunque el peso molecular promedio de la mayoría de las preparaciones de heparina comerciales está en el rango de 12 a 15 kDa. [60] La heparina es un miembro de la familia de carbohidratos de los glicosaminoglicanos (que incluye la molécula estrechamente relacionada, el sulfato de heparán ) y consiste en una unidad de disacárido repetida sulfatada variable . [61] Las principales unidades de disacárido que se encuentran en la heparina se muestran a continuación. La unidad de disacárido más común * (ver a continuación) está compuesta por un ácido idurónico 2-O-sulfatado y glucosamina 6-O-sulfatada, N-sulfatada, IdoA(2S)-GlcNS(6S). Por ejemplo, esto constituye el 85% de las heparinas de pulmón de res y aproximadamente el 75% de las de mucosa intestinal porcina. [62]

A continuación no se muestran los raros disacáridos que contienen una glucosamina 3-O-sulfatada (GlcNS(3S,6S)) o un grupo amino libre (GlcNH 3 + ). En condiciones fisiológicas, los grupos sulfato de éster y amida se desprotonan y atraen contraiones cargados positivamente para formar una sal de heparina. La heparina se administra habitualmente en esta forma como anticoagulante.

  • IdoA(2S)-GlcNS(6S)*
    IdoA(2S)-GlcNS(6S) *
  • IdoA(2S)-GlcNS
    IdoA(2S)-GlcNS
  • IdoA-GlcNS(6S)
    IdoA-GlcNS(6S)
  • GlcA-GlcNAc
    GlcA-GlcNAc
  • GlcA-GlcNS
    GlcA-GlcNS
  • IdoA-GlcNS
    IdoA-GlcNS

GlcA = ácido β- D - glucurónico , IdoA = ácido α- L - idurónico , IdoA(2S) = ácido 2- O -sulfo-α- L -idurónico, GlcNAc = 2-desoxi-2-acetamido-α- D- glucopiranosilo, GlcNS = 2-desoxi-2-sulfamido-α- D -glucopiranosilo, GlcNS(6S) = 2-desoxi-2-sulfamido-α- D -glucopiranosilo-6- O -sulfato

Una unidad de heparina (la " unidad Howell ") es una cantidad aproximadamente equivalente a 0,002 mg de heparina pura, que es la cantidad necesaria para mantener 1 ml de líquido sanguíneo de gato durante 24 horas a 0 °C. [63]

Estructura tridimensional

La estructura tridimensional de la heparina es complicada porque el ácido idurónico puede estar presente en cualquiera de las dos conformaciones de baja energía cuando se posiciona internamente dentro de un oligosacárido. El equilibrio conformacional está influenciado por el estado de sulfatación de los azúcares de glucosamina adyacentes. [64] Sin embargo, la estructura de la solución de un dodecasacárido de heparina compuesto únicamente de seis unidades repetidas GlcNS(6S)-IdoA(2S) se ha determinado utilizando una combinación de espectroscopia de RMN y técnicas de modelado molecular. [65] Se construyeron dos modelos, uno en el que todos los IdoA(2S) estaban en la conformación 2 S 0 ( A y B a continuación), y otro en el que están en la conformación 1 C 4 ( C y D a continuación). Sin embargo, no hay evidencia que sugiera que los cambios entre estas conformaciones ocurran de manera concertada. Estos modelos corresponden al código del banco de datos de proteínas 1HPN. [66]

Dos estructuras diferentes de heparina

En la imagen de arriba:

  • A = 1HPN (todos los residuos de IdoA(2S) en conformación 2 S 0 ) Visor Jmol
  • B = modelo de relleno de espacio con radio de van der Waals de A
  • C = 1HPN (todos los residuos de IdoA(2S) en conformación 1C4 ) Visor Jmol
  • D = modelo de relleno de espacio con radio de van der Waals de C

En estos modelos, la heparina adopta una conformación helicoidal, cuya rotación coloca grupos de grupos sulfato a intervalos regulares de aproximadamente 17  angstroms (1,7  nm ) a cada lado del eje helicoidal.

Técnicas de despolimerización

La gran mayoría de los análisis realizados sobre la estructura y función de la heparina y el heparán sulfato (HS) se basan en técnicas de despolimerización química o enzimática o en una combinación de ambas.

Enzimático

Las enzimas utilizadas tradicionalmente para digerir heparina o HS son producidas naturalmente por la bacteria del suelo Pedobacter heparinus (anteriormente llamada Flavobacterium heparinum ). [67] Esta bacteria es capaz de utilizar heparina o HS como su única fuente de carbono y nitrógeno. Para ello, produce una gama de enzimas como liasas , glucuronidasas , sulfoesterasas y sulfamidasas. [68] Las liasas se han utilizado principalmente en estudios de heparina/HS. La bacteria produce tres liasas, heparinasas I ( EC 4.2.2.7), II (sin número EC asignado) y III ( EC 4.2.2.8) y cada una tiene especificidades de sustrato distintas como se detalla a continuación. [69] [70]

Enzima heparinasaEspecificidad del sustrato
Heparinasa IGlcNS(±6S)-IdoA(2S)
Heparinasa IIGlcNS/Ac(±6S)-IdoA(±2S)
GlcNS/Ac(±6S)-GlcA
Heparinasa IIIGlcNS/Ac(±6S)-GlcA/IdoA (con preferencia por GlcA)
UA(2S)-GlcNS(6S)

Las liasas escinden la heparina/HS mediante un mecanismo de eliminación beta . Esta acción genera un doble enlace insaturado entre C4 y C5 del residuo de uronato. [71] [72] El uronato insaturado C4-C5 se denomina ΔUA o UA. Es un cromóforo UV sensible (absorción máxima a 232 nm) y permite seguir la velocidad de la digestión enzimática, además de proporcionar un método conveniente para detectar los fragmentos producidos por la digestión enzimática.

Químico

El ácido nitroso se puede utilizar para despolimerizar químicamente la heparina/HS. El ácido nitroso se puede utilizar a un pH de 1,5 o a un pH más alto de 4. En ambas condiciones, el ácido nitroso produce una escisión desaminativa de la cadena. [73]

IdoA(2S)-aMan: La anhidromanosa se puede reducir a un anhidromanitol.

Tanto a pH "alto" (4) como "bajo" (1,5), se produce la escisión desaminada entre GlcNS-GlcA y GlcNS-IdoA, aunque a un ritmo más lento a pH más alto. La reacción de desaminación y, por lo tanto, la escisión de la cadena, se produce independientemente de la O-sulfatación que lleve a cabo cualquiera de las unidades de monosacáridos.

A un pH bajo, la escisión desaminativa da como resultado la liberación de SO 4 inorgánico y la conversión de GlcNS en anhidromanosa (aMan). El tratamiento con ácido nitroso a un pH bajo es un método excelente para distinguir los polisacáridos N-sulfatados, como la heparina y el HS, de los polisacáridos no N-sulfatados, como el sulfato de condroitina y el sulfato de dermatán , ya que el sulfato de condroitina y el sulfato de dermatán no son susceptibles a la escisión con ácido nitroso.

Detección en fluidos corporales

Los análisis clínicos actuales de laboratorio para la heparina se basan en una medición indirecta del efecto del fármaco, en lugar de una medición directa de su presencia química. Estos incluyen el tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA) y la actividad del antifactor Xa. La muestra de elección suele ser plasma fresco, no hemolizado, de sangre que ha sido anticoagulada con citrato, flúor u oxalato. [74] [75]

Otras funciones

  • Los tubos de ensayo de muestras de sangre, vacutainers y tubos capilares que utilizan la sal de litio de heparina (heparina de litio) como anticoagulante suelen estar marcados con pegatinas verdes y tapas verdes. La heparina tiene la ventaja sobre el EDTA de no afectar los niveles de la mayoría de los iones . Sin embargo, la concentración de calcio ionizado puede disminuir si la concentración de heparina en la muestra de sangre es demasiado alta. [76] Sin embargo, la heparina puede interferir con algunos inmunoensayos . Como normalmente se utiliza heparina de litio, los niveles de litio de una persona no se pueden obtener de estos tubos; para este propósito, se utilizan vacutainers con tapa azul real (y tapa verde oscuro) que contienen heparina sódica .
  • Existen oxigenadores de sangre recubiertos con heparina para su uso en máquinas cardiopulmonares. Entre otras cosas, se cree que estos oxigenadores especializados mejoran la biocompatibilidad general y la homeostasis del huésped al proporcionar características similares a las del endotelio nativo.
  • Los sitios de unión del ADN en la ARN polimerasa pueden ser ocupados por heparina, lo que impide que la polimerasa se una al ADN promotor. Esta propiedad se aprovecha en una variedad de ensayos de biología molecular.
  • Los procedimientos de diagnóstico habituales requieren la amplificación por PCR del ADN del paciente, que se extrae fácilmente de los glóbulos blancos tratados con heparina. Esto plantea un problema potencial, ya que la heparina puede extraerse junto con el ADN y se ha descubierto que interfiere con la reacción de PCR en niveles tan bajos como 0,002 U en una mezcla de reacción de 50 μL. [77]
  • La heparina se ha utilizado como resina cromatográfica , actuando como ligando de afinidad e intercambiador de iones . [78] [79] [80] Su estructura polianiónica puede imitar ácidos nucleicos como ADN y ARN, lo que la hace útil para la purificación de proteínas de unión a ácidos nucleicos, incluidas las polimerasas de ADN y ARN y los factores de transcripción . [81] La afinidad específica de la heparina por VSV-G , [82] una glicoproteína de la envoltura viral que a menudo se utiliza para pseudotipificar vectores retrovirales y lentivirales para terapia génica , permite su uso para la purificación posterior de vectores virales. [83] [84]
  • Se está probando la heparina en forma de aerosol nasal como profilaxis contra la infección por COVID-19 . [85] Además, se ha informado a partir de ensayos que, debido a sus efectos antivirales, antiinflamatorios y anticoagulantes, su inhalación podría mejorar en un 70 % la tasa de pacientes que fueron afectados activamente por una infección por COVID-19. [86]

Sociedad y cultura

Retiradas de productos por contaminación

Teniendo en cuenta que la heparina farmacéutica es de origen animal, la cantidad de impurezas potenciales es relativamente grande en comparación con un agente terapéutico totalmente sintético. La gama de posibles contaminantes biológicos incluye virus, endotoxinas bacterianas, agentes de encefalopatía espongiforme transmisible (EET), lípidos, proteínas y ADN. Durante la preparación de heparina de calidad farmacéutica a partir de tejidos animales, pueden introducirse impurezas como disolventes, metales pesados ​​y cationes extraños. Sin embargo, los métodos empleados para minimizar la aparición e identificar o eliminar estos contaminantes están bien establecidos y se enumeran en las directrices y farmacopeas. El principal desafío en el análisis de las impurezas de la heparina es la detección e identificación de impurezas relacionadas estructuralmente. La impureza más frecuente en la heparina es el sulfato de dermatán (DS), también conocido como sulfato de condroitina B. El componente básico del DS es un disacárido compuesto de N-acetilgalactosamina (GalN) con enlaces 1,3 y un residuo de ácido urónico, conectados a través de enlaces 1,4 para formar el polímero. El DS está compuesto por tres posibles bloques de construcción de ácido urónico (GlcA, IdoA o IdoA2S) y cuatro posibles bloques de construcción de hexosamina (GalNAc, GalNAc4S, GalNAc6S o GalNAc4S6S). La presencia de ácido idurónico en el DS lo distingue del sulfato de condroitina A y C y lo compara con la heparina y el HS. El DS tiene una densidad de carga negativa más baja en general en comparación con la heparina. Un contaminante natural común, el DS está presente en niveles de 1 a 7 % en el API de la heparina, pero no tiene actividad biológica comprobada que influya en el efecto anticoagulante de la heparina. [87]

En diciembre de 2007, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) retiró del mercado un envío de heparina debido al crecimiento bacteriano ( Serratia marcescens ) en varias jeringas sin abrir de este producto. S. marcescens puede provocar lesiones potencialmente mortales y/o la muerte. [88]

Retirada de 2008 debido a adulteración de un medicamento procedente de China

En marzo de 2008, la FDA anunció importantes retiradas de heparina debido a la contaminación de la heparina cruda importada de China. [89] [90] Según la FDA, la heparina adulterada mató a casi 80 personas en los Estados Unidos. [91] El adulterante fue identificado como un derivado "sobresulfatado" del sulfato de condroitina , un popular suplemento derivado de mariscos que se usa a menudo para la artritis , que estaba destinado a sustituir a la heparina real en las pruebas de potencia. [92]

Según el New York Times : "Los problemas con la heparina notificados a la agencia incluyen dificultad para respirar, náuseas, vómitos, sudoración excesiva y una rápida caída de la presión arterial que en algunos casos provocó un shock potencialmente mortal".

Uso en homicidios

En 2006, Petr Zelenka , un enfermero de la República Checa , administró deliberadamente grandes dosis a pacientes, matando a siete e intentando matar a otros diez. [93]

Problemas de sobredosis

En 2007, una enfermera del Centro Médico Cedars-Sinai administró por error a los gemelos de 12 días del actor Dennis Quaid una dosis de heparina que era 1.000 veces la dosis recomendada para bebés. [94] La sobredosis supuestamente se produjo porque el etiquetado y el diseño de las versiones para adultos y bebés del producto eran similares. La familia Quaid posteriormente demandó al fabricante, Baxter Healthcare Corp. , [95] [96] y llegó a un acuerdo con el hospital por 750.000 dólares. [97] Antes del accidente de Quaid, seis bebés recién nacidos en el Hospital Metodista de Indianápolis, Indiana, recibieron una sobredosis. Tres de los bebés murieron después del error. [98]

En julio de 2008, otro par de gemelos nacidos en el Hospital Christus Spohn South, en Corpus Christi, Texas , murieron después de una sobredosis accidental del fármaco. La sobredosis se debió a un error de mezcla en la farmacia del hospital y no estaba relacionada con el empaquetado o la etiqueta del producto. [99] En julio de 2008 [actualizar], se estaba investigando la causa exacta de la muerte de los gemelos. [100] [101]

En marzo de 2010, una niña de dos años de Texas que había recibido un trasplante recibió una dosis letal de heparina en el Centro Médico de la Universidad de Nebraska . Las circunstancias exactas de su muerte todavía están bajo investigación. [102]

Producción

La heparina de grado farmacéutico se deriva de tejidos mucosos de animales sacrificados , como intestinos de cerdos o pulmones de bovinos. [ 103] En 2003 y 2008 se han logrado avances para producir heparina sintéticamente. [104] En 2011, se informó sobre un proceso quimioenzimático de síntesis de heparinas de bajo peso molecular a partir de disacáridos simples. [105]

Investigación

Como se detalla en la tabla siguiente, el potencial es grande para el desarrollo de estructuras similares a la heparina como medicamentos para tratar una amplia gama de enfermedades , además de su uso actual como anticoagulantes. [106] [107]

Estados patológicos sensibles a la heparinaEfecto de la heparina en modelos experimentalesEstado clínico
Síndrome de inmunodeficiencia adquiridaReduce la capacidad de los virus de inmunodeficiencia humana tipos 1 y 2 para adsorberse en células T4 cultivadas. [108]–
Síndrome de dificultad respiratoria del adultoReduce la activación y acumulación de células en las vías respiratorias, neutraliza mediadores y productos celulares citotóxicos y mejora la función pulmonar en modelos animales.Ensayos clínicos controlados
Encefalomielitis alérgicaEficaz en modelos animales–
Rinitis alérgicaLos efectos son los mismos que en el síndrome de dificultad respiratoria del adulto, aunque no se ha probado ningún modelo nasal específico.Ensayo clínico controlado
ArtritisInhibe la acumulación de células, la destrucción de colágeno y la angiogénesis.Informe anecdótico
AsmaEn cuanto al síndrome de dificultad respiratoria del adulto, sin embargo, también se ha demostrado que mejora la función pulmonar en modelos experimentales.Ensayos clínicos controlados
CáncerInhibe el crecimiento tumoral , la metástasis y la angiogénesis, y aumenta el tiempo de supervivencia en modelos animales.Varios informes anecdóticos
Reacciones de hipersensibilidad de tipo retardadoEficaz en modelos animales–
Enfermedad inflamatoria intestinalInhibe el transporte de células inflamatorias en general, no se ha probado ningún modelo específicoEnsayos clínicos controlados
Cistitis intersticialEficaz en un modelo experimental humano de cistitis intersticialMolécula relacionada que ahora se utiliza clínicamente
Rechazo de trasplanteProlonga la supervivencia del aloinjerto en modelos animales–
– indica que no hay información disponible

Como resultado del efecto de la heparina en una variedad tan amplia de estados patológicos, se están desarrollando varios medicamentos cuyas estructuras moleculares son idénticas o similares a las que se encuentran en partes de la cadena polimérica de heparina. [106]

Molécula de fármacoEfecto del nuevo fármaco en comparación con la heparinaActividades biológicas
Tetrasacárido de heparinaNo anticoagulante, no inmunogénico, activo por vía oral.Antialérgico
Polisulfato de pentosanoDerivado de plantas, poca actividad anticoagulante, antiinflamatorio, activo por vía oral.Antiinflamatorio, antiadhesivo, antimetastásico.
Sulfato de fosfomanopentanosaPotente inhibidor de la actividad de la heparanasa.Antimetastásico, antiangiogénico, antiinflamatorio
Heparina O-desulfatada químicamente de forma selectivaCarece de actividad anticoagulanteAntiinflamatorio, antialérgico, antiadhesivo.

Referencias

  1. ^ ab "Heparin Interpharma APMDS". Therapeutic Goods Administration (TGA) . 7 de diciembre de 2023. Consultado el 7 de marzo de 2024 .
  2. ^ "Heparina". 10 de febrero de 2012. Archivado desde el original el 14 de febrero de 2012.
  3. ^ abcdef «Heparina sódica». Sociedad Estadounidense de Farmacéuticos de Sistemas de Salud. Archivado desde el original el 27 de enero de 2016. Consultado el 1 de enero de 2016 .
  4. ^ ab "Inyección de heparina (mucosa) BP: resumen de las características del producto". Compendio electrónico de medicamentos . Septiembre de 2016. Archivado desde el original el 20 de diciembre de 2016. Consultado el 15 de diciembre de 2016 .
  5. ^ Alquwaizani M, Buckley L, Adams C, Fanikos J (junio de 2013). "Anticoagulantes: una revisión de la farmacología, la dosificación y las complicaciones". Current Emergency and Hospital Medicine Reports . 1 (2): 83–97. doi :10.1007/s40138-013-0014-6. PMC 3654192 . PMID  23687625. 
  6. ^ McClatchey KD (2002). Medicina de laboratorio clínico. Lippincott Williams & Wilkins. pág. 662. ISBN 978-0-683-30751-1Archivado desde el original el 10 de septiembre de 2017.
  7. ^ "AstraZeneca COVID-19-Vakzine Umgang mit dem Risiko von Gerinnungskomplikationen" (PDF) . Archivado (PDF) desde el original el 13 de enero de 2024 . Consultado el 3 de abril de 2021 .
  8. ^ Greinacher A, Thiele T, Warkentin TE, Weisser K, Kyrle PA, Eichinger S (junio de 2021). "Trombocitopenia trombótica después de la vacunación ChAdOx1 nCov-19". La Revista de Medicina de Nueva Inglaterra . 384 (22): 2092-2101. doi : 10.1056/NEJMoa2104840 . PMC 8095372 . PMID  33835769. 
  9. ^ Pai M, Grill A, Ivers N (26 de marzo de 2021). "Trombocitopenia inmunitaria protrombótica inducida por la vacuna (VIPIT) tras la vacunación contra la COVID-19 con AstraZeneca" (PDF) . Tabla de asesoramiento científico sobre la COVID-19 de Ontario. doi :10.47326/ocsat.2021.02.17.1.0. S2CID  233663558. Archivado (PDF) del original el 30 de marzo de 2021 . Consultado el 3 de abril de 2021 . {{cite journal}}: Requiere citar revista |journal=( ayuda )
  10. ^ "Advertencias sobre la heparina durante el embarazo y la lactancia". drugs.com . Archivado desde el original el 27 de enero de 2016 . Consultado el 15 de enero de 2016 .
  11. ^ Guyton AC, Hall JE (2006). Libro de texto de fisiología médica . Elsevier Saunders. pág. 464. ISBN 978-0-7216-0240-0.
  12. ^ Li JL, Corey EJ (2013). Descubrimiento de fármacos: prácticas, procesos y perspectivas. John Wiley & Sons. pág. 189. ISBN 978-1-118-35446-9Archivado desde el original el 10 de septiembre de 2017.
  13. ^ Organización Mundial de la Salud (2019). Lista modelo de medicamentos esenciales de la Organización Mundial de la Salud: 21.ª lista , 2019. Ginebra: Organización Mundial de la Salud. hdl : 10665/325771 . OMS/MVP/EMP/IAU/2019.06. Licencia: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
  14. ^ Rietschel RL, Fowler JF, Fisher AA (2008). Dermatitis de contacto de Fisher. PMPH-USA. pág. 142. ISBN 978-1-55009-378-0Archivado desde el original el 10 de septiembre de 2017.
  15. ^ "La heparina se utiliza como anticoagulante". AnimalResearch.info. Archivado desde el original el 23 de octubre de 2013.
  16. ^ McLEAN J (enero de 1959). "El descubrimiento de la heparina". Circulation . 19 (1): 75–8. doi : 10.1161/01.CIR.19.1.75 . PMID  13619023.
  17. ^ Howell WH (1922). "Heparina, un anticoagulante". Revista estadounidense de fisiología . 63 : 434–435.
  18. ^ Mueller RL, Scheidt S (enero de 1994). "Historia de los fármacos para la enfermedad trombótica. Descubrimiento, desarrollo y direcciones para el futuro". Circulation . 89 (1): 432–49. doi : 10.1161/01.cir.89.1.432 . PMID  8281678.
  19. ^ "El descubrimiento de la heparina - Hektoen International". hekint.org . 21 de marzo de 2024 . Consultado el 30 de marzo de 2024 .
  20. ^ Jorpes E (agosto de 1935). "La química de la heparina". The Biochemical Journal . 29 (8): 1817–30. doi :10.1042/bj0291817. PMC 1266692 . PMID  16745848. 
  21. ^ Rutty CJ. "Miracle Blood Lubricant: Connaught and the Story of Heparin, 1928–1937". Servicios de investigación de Health Heritage. Archivado desde el original el 23 de agosto de 2007. Consultado el 21 de mayo de 2007 .
  22. ^ Prinz B (abril de 2022). "Cómo la sangre se encontró con plásticos, extractos de plantas y animales: encuentros materiales entre la medicina y la industria en el siglo XX". Estudios en Historia y Filosofía de la Ciencia . 92 : 45–55. doi :10.1016/j.shpsa.2022.01.007. PMID  35131685. S2CID  246575794.
  23. ^ ab Warnock LB, Huang D (2022). "Heparina". StatPearls . Treasure Island (FL): StatPearls Publishing. PMID  30855835 . Consultado el 31 de octubre de 2022 .
  24. ^ Agnelli G, Piovella F, Buoncristiani P, Severi P, Pini M, D'Angelo A, et al. (julio de 1998). "Enoxaparina más medias de compresión en comparación con medias de compresión solas en la prevención de tromboembolia venosa después de neurocirugía electiva". The New England Journal of Medicine . 339 (2): 80–5. doi : 10.1056/NEJM199807093390204 . PMID  9654538.
  25. ^ Bergqvist D, Agnelli G, Cohen AT, Eldor A, Nilsson PE, Le Moigne-Amrani A, et al. (Marzo de 2002). "Duración de la profilaxis contra el tromboembolismo venoso con enoxaparina después de la cirugía por cáncer". La Revista de Medicina de Nueva Inglaterra . 346 (13): 975–80. doi : 10.1056/NEJMoa012385 . PMID  11919306.
  26. ^ Handoll HH, Farrar MJ, McBirnie J, Tytherleigh-Strong G, Milne AA, Gillespie WJ (2002). "Heparina, heparina de bajo peso molecular y métodos físicos para prevenir la trombosis venosa profunda y la embolia pulmonar después de la cirugía por fracturas de cadera". Base de Datos Cochrane de Revisiones Sistemáticas . 2021 (4): CD000305. doi :10.1002/14651858.CD000305. PMC 7043307. PMID  12519540 . 
  27. ^ Korzewski M, Madden L, Schomer K, Van Leuven K (septiembre de 2020). "Encuesta sobre el uso de irrigación con heparina en la angiografía cerebral transfemoral". Revista de enfermería radiológica . 39 (3): 199–206. doi :10.1016/j.jradnu.2020.06.001. S2CID  225587226.
  28. ^ Wiersema AM, Watts C, Durran AC, Reijnen MM, van Delden OM, Moll FL, et al. (2016). "El uso de heparina durante intervenciones arteriales periféricas endovasculares: una sinopsis". Científica . 2016 : 1456298. doi : 10.1155/2016/1456298 . PMC 4852120 . PMID  27190678. 
  29. ^ Cronin RE, Reilly RF (2010). "Heparina no fraccionada para hemodiálisis: sigue siendo la mejor opción". Seminarios en diálisis . 23 (5): 510–5. doi :10.1111/j.1525-139X.2010.00770.x. PMC 3229102 . PMID  21039876. 
  30. ^ Ahmed I, Majeed A, Powell R (septiembre de 2007). "Trombocitopenia inducida por heparina: actualización sobre diagnóstico y tratamiento". Postgraduate Medical Journal . 83 (983): 575–582. doi :10.1136/pgmj.2007.059188. PMC 2600013 . PMID  17823223. 
  31. ^ Nand S, Wong W, Yuen B, Yetter A, Schmulbach E, Gross Fisher S (septiembre de 1997). "Trombocitopenia inducida por heparina con trombosis: incidencia, análisis de factores de riesgo y resultados clínicos en 108 pacientes consecutivos tratados en una única institución". American Journal of Hematology . 56 (1): 12–16. doi :10.1002/(sici)1096-8652(199709)56:1<12::aid-ajh3>3.0.co;2-5. PMID  9298861. S2CID  22963756.
  32. ^ Kusmer K (20 de septiembre de 2006). «Tercer bebé prematuro de Indiana muere por sobredosis». Fox News. Associated Press. Archivado desde el original el 18 de octubre de 2007. Consultado el 8 de enero de 2007 .
  33. ^ Manual de medicamentos australianos (edición en línea de 2019). Adelaida: Manual de medicamentos australianos Pty Ltd. Enero de 2019.
  34. ^ Medicina interna , Jay H. Stein, pág. 635
  35. ^ "Sulfato de protamina". Sociedad Estadounidense de Farmacéuticos de Sistemas de Salud. Archivado desde el original el 6 de noviembre de 2016. Consultado el 8 de diciembre de 2016 .
  36. ^ Nader HB, Chavante SF, dos-Santos EA, Oliveira TW, de-Paiva JF, Jerônimo SM, et al. (mayo de 1999). "Heparán sulfatos y heparinas: ¿compuestos similares que realizan las mismas funciones en vertebrados e invertebrados?". Revista Brasileña de Investigaciones Médicas y Biológicas = Revista Brasileira de Pesquisas Medicas e Biologicas . 32 (5): 529–38. doi : 10.1590/S0100-879X1999000500005 . PMID  10412563.
  37. ^ ab Cox M, Nelson D (2004). Lehninger, Principios de bioquímica . Freeman. pág. 254. ISBN 978-0-7167-4339-2.
  38. ^ Warda M, Mao W, Toida T, Linhardt RJ (enero de 2003). "¿El intestino de pavo como fuente comercial de heparina? Estudios estructurales comparativos de glicosaminoglicanos intestinales de aves y mamíferos". Comparative Biochemistry and Physiology. Parte B, Biochemistry & Molecular Biology . 134 (1): 189–97. doi :10.1016/S1096-4959(02)00250-6. PMID  12524047.
  39. ^ Ototani N, Kikuchi M, Yosizawa Z (julio de 1981). "Estudios comparativos sobre las estructuras de formas altamente activas y relativamente inactivas de heparina de ballena". Journal of Biochemistry . 90 (1): 241–6. doi :10.1093/oxfordjournals.jbchem.a133456. PMID  7287679.
  40. ^ Warda M, Gouda EM, Toida T, Chi L, Linhardt RJ (diciembre de 2003). "Aislamiento y caracterización de heparina cruda del intestino de dromedario: evaluación de una nueva fuente de heparina farmacéutica". Comparative Biochemistry and Physiology. Toxicology & Pharmacology . 136 (4): 357–65. doi :10.1016/j.cca.2003.10.009. PMID  15012907.
  41. ^ Bland CE, Ginsburg H, Silbert JE, Metcalfe DD (agosto de 1982). "Proteoglicano de heparina de ratón. Síntesis por monocapas de fibroblastos y mastocitos durante la proliferación de mastocitos dependiente de linfocitos". The Journal of Biological Chemistry . 257 (15): 8661–6. doi : 10.1016/S0021-9258(18)34179-6 . PMID  6807978.
  42. ^ Linhardt RJ, Ampofo SA, Fareed J, Hoppensteadt D, Mulliken JB, Folkman J (diciembre de 1992). "Aislamiento y caracterización de la heparina humana". Bioquímica . 31 (49): 12441–5. doi :10.1021/bi00164a020. PMID  1463730.
  43. ^ Hovingh P, Linker A (agosto de 1982). "Un sulfato de heparán inusual aislado de langostas (Homarus americanus)". Revista de química biológica . 257 (16): 9840–4. doi : 10.1016/S0021-9258(18)34147-4 . PMID  6213614.
  44. ^ Hovingh P, Linker A (octubre de 1993). "Glicosaminoglicanos en Anodonta californiensis, un mejillón de agua dulce". The Biological Bulletin . 185 (2): 263–276. doi :10.2307/1542006. JSTOR  1542006. PMID  27768418. S2CID  42108805. Archivado desde el original el 27 de septiembre de 2007 . Consultado el 22 de marzo de 2007 .
  45. ^ Pejler G, Danielsson A, Björk I, Lindahl U, Nader HB, Dietrich CP (agosto de 1987). "Estructura y propiedades de unión a la antitrombina de la heparina aislada de las almejas Anomalocardia brasiliana y Tivela mactroides". The Journal of Biological Chemistry . 262 (24): 11413–21. doi : 10.1016/S0021-9258(18)60822-1 . PMID  3624220.
  46. ^ Dietrich CP, Paiva JF, Castro RA, Chavante SF, Jeske W, Fareed J, et al. (Agosto de 1999). "Características estructurales y actividades anticoagulantes de una nueva heparina natural de bajo peso molecular del camarón Penaeus brasiliensis". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Temas generales . 1428 (2–3): 273–83. doi :10.1016/S0304-4165(99)00087-2. PMID  10434045.
  47. ^ ab Medeiros GF, Mendes A, Castro RA, Baú EC, Nader HB, Dietrich CP (julio de 2000). "Distribución de glicosaminoglicanos sulfatados en el reino animal: presencia generalizada de compuestos similares a la heparina en invertebrados". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Temas generales . 1475 (3): 287–94. doi :10.1016/S0304-4165(00)00079-9. PMID  10913828.
  48. ^ Flengsrud R, Larsen ML, Ødegaard OR (diciembre de 2010). "Purificación, caracterización y estudios in vivo de la heparina de salmón". Investigación sobre la trombosis . 126 (6): e409-17. doi :10.1016/j.thromres.2010.07.004. PMID  20937523.
  49. ^ Flengsrud R (abril de 2016). "Análisis de disacáridos de condroitina y heparina de salmón del Atlántico de piscifactoría". Glycoconjugate Journal . 33 (2): 121–3. doi :10.1007/s10719-016-9652-8. hdl : 11250/2388232 . PMID  26993287. S2CID  671954.
  50. ^ Zhang F, Zhang Z, Thistle R, McKeen L, Hosoyama S, Toida T, et al. (febrero de 2009). "Caracterización estructural de glicosaminoglicanos de pez cebra en diferentes edades". Glycoconjugate Journal . 26 (2): 211–8. doi :10.1007/s10719-008-9177-x. PMC 2643322 . PMID  18777207. 
  51. ^ Hetzel GR, Sucker C (octubre de 2005). "Las heparinas: todo lo que un nefrólogo debe saber". Nefrología, diálisis, trasplante . 20 (10): 2036–42. doi : 10.1093/ndt/gfi004 . PMID:  16030035.
  52. ^ Chuang YJ, Swanson R, Raja SM, Olson ST (mayo de 2001). "La heparina mejora la especificidad de la antitrombina para la trombina y el factor Xa independientemente de la secuencia del bucle del centro reactivo. Evidencia de un determinante de exositios de la especificidad del factor Xa en la antitrombina activada por heparina". The Journal of Biological Chemistry . 276 (18): 14961–71. doi : 10.1074/jbc.M011550200 . PMID  11278930.
  53. ^ Björk I, Lindahl U (octubre de 1982). "Mecanismo de la acción anticoagulante de la heparina". Bioquímica molecular y celular . 48 (3): 161–82. doi :10.1007/BF00421226. PMID  6757715. S2CID  29785682.
  54. ^ Petitou M, Hérault JP, Bernat A, Driguez PA, Duchaussoy P, Lormeau JC, et al. (Abril de 1999). "Síntesis de miméticos de heparina inhibidores de trombina sin efectos secundarios". Naturaleza . 398 (6726): 417–22. Código Bib :1999Natur.398..417P. doi :10.1038/18877. PMID  10201371. S2CID  4339441.
  55. ^ Shalansky, Karen. DANAPAROID (Orgaran) para la trombocitopenia inducida por heparina. Archivado el 28 de septiembre de 2007 en Wayback Machine Vancouver Hospital & Health Sciences Centre, febrero de 1998 Drug & Therapeutics Newsletter . Recuperado el 8 de enero de 2007.
  56. ^ ab Eikelboom JW, Hankey GJ (octubre de 2002). "Heparinas y heparinoides de bajo peso molecular". The Medical Journal of Australia . 177 (7): 379–83. doi :10.5694/j.1326-5377.2002.tb04807.x. PMID  12358583. S2CID  25553190. Archivado desde el original el 9 de septiembre de 2011.
  57. ^ Weitz JI (agosto de 2004). "Nuevos anticoagulantes para el tratamiento del tromboembolismo venoso". Circulation . 110 (9 Suppl 1): I19-26. doi : 10.1161/01.CIR.0000140901.04538.ae . PMID  15339877.
  58. ^ Hirsh J, Raschke R (septiembre de 2004). "Heparina y heparina de bajo peso molecular: Séptima Conferencia de la ACCP sobre Terapia Antitrombótica y Trombolítica". Chest . 126 (3 Suppl): 188S–203S. doi :10.1378/chest.126.3_suppl.188S. PMID  15383472.
  59. ^ Weitz DS, Weitz JI (febrero de 2010). "Actualización sobre la heparina: ¿qué necesitamos saber?". Journal of Thrombosis and Thrombolysis . 29 (2): 199–207. doi :10.1007/s11239-009-0411-6. PMID  19882363. S2CID  33367673.
  60. ^ Francis CW, Kaplan KL (2006). "Capítulo 21. Principios de la terapia antitrombótica". En Lichtman MA, Beutler E, Kipps TJ, et al. (eds.). Williams Hematology (7.ª ed.). McGraw-Hill Companies, Incorporated. ISBN 978-0-07-143591-8Archivado desde el original el 7 de julio de 2011.
  61. ^ Bentolila A, Vlodavsky I, Haloun C, Domb AJ (2000). "Síntesis y actividad biológica similar a la heparina de polímeros basados ​​en aminoácidos". Polímeros para tecnologías avanzadas . 11 (8–12): 377–387. doi :10.1002/1099-1581(200008/12)11:8/12<377::AID-PAT985>3.0.CO;2-D.
  62. ^ Gatti G, Casu B, Hamer GK, Perlin AS (1979). "Estudios sobre la conformación de la heparina mediante espectroscopia de RMN de 1H y 13C". Macromolecules . 12 (5): 1001–1007. Bibcode :1979MaMol..12.1001G. doi :10.1021/ma60071a044. ISSN  0024-9297.
  63. ^ "Diccionario médico en línea". Centro de Educación sobre el Cáncer. 2000. Archivado desde el original el 13 de agosto de 2007. Consultado el 11 de julio de 2008 .
  64. ^ Ferro DR, Provasoli A, Ragazzi M, Casu B, Torri G, Bossennec V, et al. (Enero de 1990). "Poblaciones conformadoras de residuos de ácido L-idurónico en secuencias de glicosaminoglicanos". Investigación de carbohidratos . 195 (2): 157–67. doi :10.1016/0008-6215(90)84164-P. PMID  2331699.
  65. ^ Mulloy B, Forster MJ, Jones C, Davies DB (agosto de 1993). "Estudios de RMN y modelado molecular de la conformación de la solución de heparina". The Biochemical Journal . 293 (Pt 3): 849–58. doi :10.1042/bj2930849. PMC 1134446 . PMID  8352752. 
  66. ^ Mulloy B, Forster MJ. «Estudios de RMN y modelado molecular de la conformación de la solución de heparina». Archivado desde el original el 11 de octubre de 2008. Consultado el 17 de julio de 2006 .
  67. ^ Shaya D, Tocilj A, Li Y, Myette J, Venkataraman G, Sasisekharan R, et al. (junio de 2006). "Estructura cristalina de la heparinasa II de Pedobacter heparinus y su complejo con un producto disacárido". The Journal of Biological Chemistry . 281 (22): 15525–35. doi : 10.1074/jbc.M512055200 . PMID  16565082.
  68. ^ Galliher PM, Cooney CL, Langer R, Linhardt RJ (febrero de 1981). "Producción de heparinasa por Flavobacterium heparinum". Microbiología aplicada y medioambiental . 41 (2): 360–5. Bibcode :1981ApEnM..41..360G. doi :10.1128/AEM.41.2.360-365.1981. PMC 243699 . PMID  7235692. 
  69. ^ Linhardt RJ, Turnbull JE, Wang HM, Loganathan D, Gallagher JT (marzo de 1990). "Examen de la especificidad del sustrato de las heparinas y las heparán sulfato liasas". Bioquímica . 29 (10): 2611–7. doi :10.1021/bi00462a026. PMID  2334685.
  70. ^ Desai UR, Wang HM, Linhardt RJ (agosto de 1993). "Estudios de especificidad de las heparina liasas de Flavobacterium heparinum". Bioquímica . 32 (32): 8140–5. doi :10.1021/bi00083a012. PMID  8347612.
  71. ^ Linker A, Hovingh P (febrero de 1972). "Aislamiento y caracterización de oligosacáridos obtenidos a partir de heparina por la acción de la heparinasa". Bioquímica . 11 (4): 563–8. doi :10.1021/bi00754a013. PMID  5062409.
  72. ^ Linhardt RJ, Rice KG, Kim YS, Lohse DL, Wang HM, Loganathan D (septiembre de 1988). "Mapeo y cuantificación de los principales componentes oligosacáridos de la heparina". The Biochemical Journal . 254 (3): 781–7. doi :10.1042/bj2540781. PMC 1135151 . PMID  3196292. 
  73. ^ Shively JE, Conrad HE (septiembre de 1976). "Formación de anhidroazúcares en la despolimerización química de la heparina". Bioquímica . 15 (18): 3932–42. doi :10.1021/bi00663a005. PMID  9127.
  74. ^ Hansen R, Koster A, Kukucka M, Mertzlufft F, Kuppe H (septiembre de 2000). "Un ensayo rápido de coagulación de sangre completa basado en la actividad anti-Xa para monitorear la heparina no fraccionada durante la derivación cardiopulmonar: una investigación piloto". Anestesia y analgesia . 91 (3): 533–8. doi : 10.1213/00000539-200009000-00006 . PMID  10960371. S2CID  44678237.
  75. ^ R. Baselt (2008). Disposición de sustancias químicas y fármacos tóxicos en el hombre (8.ª ed.). Foster City, CA: Biomedical Publications. pp. 728–729. ISBN 978-0-9626523-7-0.
  76. ^ Higgins C (octubre de 2007). "El uso de heparina en la preparación de muestras para análisis de gases en sangre" (PDF) . Medical Laboratory Observer . 39 (10): 16–8, 20, cuestionario 22–3. PMID  18018679. Archivado desde el original (PDF) el 10 de septiembre de 2016. Consultado el 18 de abril de 2016 .
  77. ^ Yokota M, Tatsumi N, Nathalang O, Yamada T, Tsuda I (1999). "Efectos de la heparina en la reacción en cadena de la polimerasa para los glóbulos blancos de la sangre". Journal of Clinical Laboratory Analysis . 13 (3): 133–40. doi :10.1002/(SICI)1098-2825(1999)13:3<133::AID-JCLA8>3.0.CO;2-0. ​​PMC 6807949 . PMID  10323479. 
  78. ^ Xiong S, Zhang L, He QY (2008). "Fraccionamiento de proteínas mediante cromatografía de heparina". 2D PAGE: Preparación y fraccionamiento de muestras . Métodos en biología molecular. Vol. 424. págs. 213-21. doi :10.1007/978-1-60327-064-9_18. ISBN 978-1-58829-722-8. Número de identificación personal  18369865.
  79. ^ "Cromatografía de afinidad". Sigma-Aldrich . Archivado desde el original el 7 de mayo de 2016.
  80. ^ "Heparina HiTrap HP". GE Healthcare Life Sciences . Archivado desde el original el 1 de agosto de 2017.
  81. ^ "Realización de una separación de proteínas de unión al ADN con productos de GE Healthcare basados ​​en heparina". Sigma-Aldrich . Archivado desde el original el 16 de abril de 2019. Consultado el 16 de abril de 2019 .
  82. ^ Guibinga GH, Miyanohara A, Esko JD, Friedmann T (mayo de 2002). "El heparán sulfato de superficie celular es un receptor para la unión de partículas similares a retrovirus sin proteína de envoltura y vectores retrovirales derivados de MLV pseudotipados VSV-G a células diana". Molecular Therapy . 5 (5 Pt 1): 538–46. doi : 10.1006/mthe.2002.0578 . PMID  11991744.
  83. ^ Segura MM, Kamen A, Garnier A (2008). "Purificación de partículas de retrovirus mediante cromatografía de afinidad con heparina". Protocolos de terapia génica . Métodos en biología molecular. Vol. 434. págs. 1–11. doi :10.1007/978-1-60327-248-3_1. ISBN 978-1-60327-247-6. Número de identificación personal  18470635.
  84. ^ Segura MM, Kamen A, Trudel P, Garnier A (mayo de 2005). "Una nueva estrategia de purificación para vectores de terapia génica de retrovirus utilizando cromatografía de afinidad con heparina". Biotecnología y bioingeniería . 90 (4): 391–404. doi :10.1002/bit.20301. PMID  15812800.
  85. ^ Rollason B (21 de diciembre de 2021). "Investigadores de Melbourne prueban el uso de heparina, un fármaco anticoagulante común, para combatir la COVID-19". ABC News . Archivado desde el original el 22 de diciembre de 2021 . Consultado el 22 de diciembre de 2021 .
  86. ^ Margo J (19 de enero de 2022). «Un fármaco de 70 años puede ser la respuesta para tratar la COVID-19» . The Australian Financial Review. Archivado desde el original el 22 de enero de 2022. Consultado el 22 de enero de 2022 .
  87. ^ Beni S, Limtiaco JF, Larive CK (enero de 2011). "Análisis y caracterización de impurezas de heparina". Química analítica y bioanalítica . 399 (2): 527–39. doi :10.1007/s00216-010-4121-x. PMC 3015169 . PMID  20814668. 
  88. ^ "AM2 PAT, Inc. emite un retiro a nivel nacional de la solución de lavado con heparina precargada USP (5 ml en jeringas de 12 ml)" (Comunicado de prensa). FDA de EE. UU. 20 de diciembre de 2007. Archivado desde el original el 23 de diciembre de 2007.
  89. ^ CBS News. «Un fármaco anticoagulante bajo sospecha». Archivado desde el original el 23 de octubre de 2012.
  90. ^ "Información sobre la heparina" (Comunicado de prensa). FDA de EE. UU. Archivado desde el original el 15 de abril de 2012.
  91. ^ Darby N (18 de septiembre de 2018). "El pasado y el futuro de la gestión de riesgos de materias primas y procesos en la biofabricación". Drug Discovery Online . VertMarkets. Una cadena de suministro bajo escrutinio. Archivado desde el original el 1 de noviembre de 2018 . Consultado el 1 de noviembre de 2018 .
  92. ^ Zawisza J (29 de marzo de 2008). "FDA Media Briefing on Heparin" (PDF) . Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos . Archivado (PDF) del original el 6 de marzo de 2010 . Consultado el 23 de abril de 2008 .
  93. ^ Velinger J (12 de mayo de 2006). "Una enfermera cometió asesinatos para "probar" a los médicos". Radio Praha. Archivado desde el original el 24 de septiembre de 2009.
  94. ^ Ornstein C, Gorman A (21 de noviembre de 2007). "Informe: los gemelos de Dennis Quaid sufren una sobredosis accidental". Los Angeles Times . Archivado desde el original el 7 de marzo de 2008.
  95. ^ Jablon R (4 de diciembre de 2007). «Dennis Quaid y su esposa demandan a una empresa farmacéutica». USA Today . Archivado desde el original el 28 de junio de 2010.
  96. ^ Ornstein C (5 de diciembre de 2007). "Dennis Quaid presenta una demanda por un accidente relacionado con drogas". Los Angeles Times . Archivado desde el original el 4 de julio de 2008.
  97. ^ "Quaid recibe 750.000 dólares por negligencia hospitalaria". SFGate.com. 16 de diciembre de 2008. Archivado desde el original el 15 de abril de 2009.
  98. ^ Sanz A. "La oficina forense investiga las muertes de bebés". WTHR NBC News. Archivado desde el original el 29 de junio de 2011.
  99. ^ Declaración del Dr. Richard Davis, director médico del sistema de salud CHRISTUS Spohn [ enlace muerto permanente ] , 10 de julio de 2008
  100. ^ "De un vistazo: sobredosis de heparina en el hospital". Dallas Morning News. 11 de julio de 2008. Archivado desde el original el 25 de octubre de 2008.
  101. ^ Vonfremd M, Ibanga I (11 de julio de 2008). "Funcionarios investigan sobredosis de heparina en bebés en un hospital de Texas". ABC News. Archivado desde el original el 11 de julio de 2008. Consultado el 24 de julio de 2008 .
  102. ^ "El Centro Médico de Nebraska investiga a su personal tras la muerte de una niña". KETV Omaha. 31 de marzo de 2010. Archivado desde el original el 20 de marzo de 2012.
  103. ^ Linhardt RJ, Gunay NS (1999). "Producción y procesamiento químico de heparinas de bajo peso molecular". Seminarios sobre trombosis y hemostasia . 25 (Supl. 3): 5–16. PMID  10549711.
  104. ^ Bhattacharya A (agosto de 2008). "La síntesis en matraz promete heparina no contaminada". Chemistry World . Royal Society of Chemistry. Archivado desde el original el 21 de octubre de 2012. Consultado el 6 de febrero de 2011 .
  105. ^ Xu Y, Masuko S, Takieddin M, Xu H, Liu R, Jing J, et al. (octubre de 2011). "Síntesis quimioenzimática de heparinas homogéneas de peso molecular ultrabajo". Ciencia . 334 (6055): 498–501. Código bibliográfico : 2011 Ciencia... 334..498X. doi : 10.1126/ciencia.1207478. PMC 3425363 . PMID  22034431. 
  106. ^ ab Lever R, Page CP (febrero de 2002). "Oportunidades de desarrollo de nuevos fármacos para la heparina". Nature Reviews. Drug Discovery . 1 (2): 140–8. doi :10.1038/nrd724. PMID  12120095. S2CID  7334825.
  107. ^ Coombe DR, Kett WC (febrero de 2005). "Interacciones entre heparán sulfato y proteína: potencial terapéutico a través de conocimientos sobre estructura y función". Ciencias de la vida celular y molecular . 62 (4): 410–24. doi :10.1007/s00018-004-4293-7. PMID  15719168. S2CID  6380429.
  108. ^ Baba M, Pauwels R, Balzarini J, Arnout J, Desmyter J, De Clercq E (agosto de 1988). "Mecanismo del efecto inhibidor del sulfato de dextrano y la heparina en la replicación del virus de la inmunodeficiencia humana in vitro". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 85 (16): 6132–6. Bibcode :1988PNAS...85.6132B. doi : 10.1073/pnas.85.16.6132 . PMC 281919 . PMID  2457906. 

Lectura adicional

  • Marcum JA (enero de 2000). "El origen de la disputa sobre el descubrimiento de la heparina". Revista de Historia de la Medicina y Ciencias Afines . 55 (1): 37–66. doi :10.1093/jhmas/55.1.37. PMID  10734720. S2CID  30050513.
  • Mulloy B, Hogwood J, Gray E, Lever R, Page CP (enero de 2016). "Farmacología de la heparina y fármacos relacionados". Pharmacological Reviews . 68 (1): 76–141. doi : 10.1124/pr.115.011247 . PMID  26672027.
Wikimedia Commons tiene medios relacionados con Heparinas .
  • Historia de la heparina
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