Glutamato descarboxilasa
Enzima
glutamato descarboxilasa
Identificadores
N.º CE4.1.1.15
N.º CAS9024-58-2m
Bases de datos
IntEnzVista de IntEnz
BRENDAEntrada de BRENDA
ExpasíVista de NiceZyme
BARRILEntrada de KEGG
MetaCiclovía metabólica
PRIAMOperfil
Estructuras del PDBRCSB AP APBE APSUMA
Ontología genéticaAmiGO / QuickGO
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Compañía Médica Protegidaartículos
PubMedartículos
Instituto Nacional de BiologíaProteínas
Descarboxilasa del ácido glutámico 1
GAD67 derivado de PDB : 2okj
Identificadores
SímboloGAD1
Símbolos alternativosglutamato descarboxilasa 1
(cerebro, 67 kD); GAD67
Gen NCBI2571
HGNC4092
OMI605363
Secuencia de referenciaNúmero nuevo_000817
Protección unificadaQ99259
Otros datos
Número CE4.1.1.15
LugarCrónica 2 q31
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EstructurasModelo suizo
DominiosInterprofesional
descarboxilasa del ácido glutámico 2
Identificadores
SímboloGAD2
Símbolos alternativosGAD65
Gen NCBI2572
HGNC11284
OMI4093
Secuencia de referenciaNúmero nuevo_001047
Protección unificadaQ05329
Otros datos
Número CE4.1.1.15
LugarCap. 10 pág. 11.23
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EstructurasModelo suizo
DominiosInterprofesional

La glutamato descarboxilasa o descarboxilasa del ácido glutámico ( GAD ) es una enzima que cataliza la descarboxilación del glutamato a ácido gamma-aminobutírico (GABA) y dióxido de carbono ( CO2 ) . La GAD utiliza piridoxal-fosfato (PLP) como cofactor . La reacción se desarrolla de la siguiente manera:

HOOC -CH2- CH2 - CH (NH2 ) -COOH → CO2 + HOOC - CH2 - CH2 - CH2NH2

En los mamíferos, el GAD existe en dos isoformas con pesos moleculares de 67 y 65 kDa (GAD 67 y GAD 65 ), que están codificadas por dos genes diferentes en cromosomas diferentes ( genes GAD1 y GAD2 , cromosomas 2 y 10 en humanos, respectivamente). [1] [2] El GAD 67 y el GAD 65 se expresan en el cerebro, donde el GABA se utiliza como neurotransmisor , y también se expresan en las células β productoras de insulina del páncreas , en proporciones variables según la especie. [3] Juntas, estas dos enzimas mantienen el principal suministro fisiológico de GABA en los mamíferos, [2] aunque también puede sintetizarse a partir de putrescina en el sistema nervioso entérico , [4] el cerebro, [5] [6] y en otros lugares por las acciones de la diaminooxidasa y la aldehído deshidrogenasa 1a1 . [4] [6]

Se pueden detectar varias transcripciones y polipéptidos truncados de GAD 67 en el cerebro en desarrollo, [7] sin embargo, se desconoce su función, si la hay.

Estructura y mecanismo

Ambas isoformas de GAD son estructuras homodímeras, que consisten en tres dominios primarios: el dominio PLP, el dominio C-terminal y el dominio N-terminal. El dominio de unión a PLP de esta enzima adopta un pliegue similar al de la transferasa dependiente de PLP de tipo I. [8] La reacción se lleva a cabo a través del mecanismo canónico, que implica un enlace de base de Schiff entre PLP y Lys405. El PLP se mantiene en su lugar mediante el apilamiento de bases con un residuo de histidina adyacente, y el GABA se coloca de manera que su grupo carboxilo forme un puente salino con la arginina y un enlace de hidrógeno con la glutamina.

Sitio activo de GAD67 que contiene el complejo PLP-glutamato (mostrado en verde), con enlace de base de Schiff en Lys405. Residuos de la cadena lateral mostrados en rojo.

La dimerización es esencial para mantener la función, ya que el sitio activo se encuentra en esta interfaz, y las mutaciones que interfieren con la asociación óptima entre las 2 cadenas se han relacionado con patologías, como la esquizofrenia. [9] [10] También se ha demostrado que la interferencia de la dimerización por inhibidores de GAD, como el ácido 2-ceto-4-pentenoico (KPA) y el cetopentenoato de etilo (EKP), conduce a reducciones drásticas en la producción de GABA y la incidencia de convulsiones. [11] [8]

La actividad catalítica está mediada por un bucle corto y flexible en la interfaz del dímero (residuos 432-442 en GAD67 y 423-433 en GAD65). En GAD67, este bucle permanece anclado, cubriendo el sitio activo y proporcionando un entorno catalítico para sostener la producción de GABA; su movilidad en GAD65 promueve una reacción secundaria que resulta en la liberación de PLP, lo que lleva a la autoinactivación. [12] La conformación de este bucle está íntimamente ligada al dominio C-terminal, que también afecta la tasa de autoinactivación. [13] Además, GAD65 unido a GABA es intrínsecamente más flexible y existe como un conjunto de estados, lo que proporciona más oportunidades para la autoantigenicidad como se observa en la diabetes tipo 1. [14] [15] El GAD derivado de Escherichia coli muestra complejidades estructurales adicionales, incluido un cambio conformacional dependiente del pH. Este comportamiento se define por la presencia de un triple haz helicoidal formado por los extremos N de la proteína hexamérica en ambientes ácidos. [16]

Transición conformacional de GAD hexamérica de E. coli: pH bajo (izquierda), pH neutro (derecha).

Regulación de GAD65 y GAD67

A pesar de la gran similitud de secuencias entre ambos genes, GAD65 y GAD67 cumplen funciones muy diferentes en el cuerpo humano. Además, las investigaciones sugieren que GAD65 y GAD67 están regulados por mecanismos celulares claramente diferentes.

GAD 65 y GAD 67 sintetizan GABA en diferentes lugares de la célula, en diferentes momentos del desarrollo y para fines funcionales diferentes. [17] [18] GAD 67 se distribuye uniformemente por toda la célula, mientras que GAD 65 se localiza en las terminales nerviosas. [17] [19] [20] GAD 67 sintetiza GABA para la actividad neuronal no relacionada con la neurotransmisión, como la sinaptogénesis y la protección contra lesiones neuronales. [17] [18] Esta función requiere la presencia generalizada y ubicua de GABA. GAD 65 , sin embargo, sintetiza GABA para la neurotransmisión, [17] y, por lo tanto, solo es necesario en las terminales nerviosas y las sinapsis. Para ayudar en la neurotransmisión, GAD 65 forma un complejo con el cognado de choque térmico 70 (HSC 70 ), la proteína de cadena de cisteína (CSP) y el transportador vesicular de GABA VGAT, que, como complejo, ayuda a empaquetar GABA en vesículas para su liberación durante la neurotransmisión. [21] GAD 67 se transcribe durante el desarrollo temprano, mientras que GAD 65 no se transcribe hasta más tarde en la vida. [17] Esta diferencia de desarrollo en GAD 67 y GAD 65 refleja las propiedades funcionales de cada isoforma; GAD 67 es necesario durante todo el desarrollo para el funcionamiento celular normal, mientras que GAD 65 no es necesario hasta un poco más tarde en el desarrollo cuando la inhibición sináptica es más frecuente. [17]

Gad65 en rojo, Gad67 en verde y tirosina hidroxilasa (azul) en el área tegmental ventral del cerebro del ratón

GAD 67 y GAD 65 también se regulan de forma diferente postraduccionalmente. Tanto GAD 65 como GAD 67 se regulan a través de la fosforilación de un bucle catalítico dinámico, [22] [12] pero la regulación de estas isoformas difiere; GAD 65 se activa por fosforilación mientras que GAD 67 se inhibe por fosforilación. GAD67 se encuentra predominantemente activado (~92%), mientras que GAD65 se encuentra predominantemente inactivado (~72%). [23] GAD 67 es fosforilado en treonina 91 por la proteína quinasa A (PKA), mientras que GAD 65 es fosforilado, y por lo tanto regulado por, la proteína quinasa C (PKC). Tanto GAD 67 como GAD 65 también son regulados postraduccionalmente por piridoxal 5'-fosfato (PLP); GAD se activa cuando se une a PLP e inactivo cuando no se une a PLP. [23] La mayoría de GAD 67 se une a PLP en un momento dado, mientras que GAD 65 se une a PLP cuando se necesita GABA para la neurotransmisión. [23] Esto refleja las propiedades funcionales de las dos isoformas; GAD 67 debe estar activo en todo momento para el funcionamiento celular normal y, por lo tanto, es activado constantemente por PLP, mientras que GAD 65 solo debe activarse cuando se produce la neurotransmisión GABA y, por lo tanto, se regula de acuerdo con el entorno sináptico.

Los estudios con ratones también muestran diferencias funcionales entre Gad67 y Gad65. Los ratones GAD67−/− nacen con paladar hendido y mueren al día siguiente de nacer, mientras que los ratones GAD65−/− sobreviven con una tendencia ligeramente mayor a sufrir convulsiones. Además, los ratones GAD65+/- presentan síntomas definidos de forma similar a los del trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) en humanos. [24]

Papel en el sistema nervioso

Tanto GAD67 como GAD65 están presentes en todos los tipos de sinapsis del sistema nervioso humano, incluidas las sinapsis dendrodendríticas , axosomáticas y axodendríticas. La evidencia preliminar sugiere que GAD65 es dominante en los sistemas visual y neuroendocrino, que experimentan más cambios fásicos. También se cree que GAD67 está presente en mayores cantidades en las neuronas tónicamente activas. [25]

Papel en la patología

Autismo

Tanto GAD65 como GAD67 experimentan una regulación negativa significativa en casos de autismo . En una comparación de cerebros autistas con cerebros de control, GAD65 y GAD67 experimentaron una regulación negativa promedio del 50% en las cortezas parietal y cerebelosa de cerebros autistas. [26] Las células de Purkinje cerebelosas también informaron una regulación negativa del 40%, lo que sugiere que los núcleos cerebelosos afectados pueden alterar la salida a áreas cognitivas y motoras de orden superior del cerebro. [18]

Diabetes

Tanto el GAD 67 como el GAD 65 son objetivos de los autoanticuerpos en personas que posteriormente desarrollan diabetes mellitus tipo 1 o diabetes autoinmune latente . [27] [28] Se ha demostrado que las inyecciones con GAD 65 en formas que inducen tolerancia inmunitaria previenen la diabetes tipo 1 en modelos de roedores. [29] [30] [31] En ensayos clínicos, se ha demostrado que las inyecciones con GAD 65 preservan cierta producción de insulina durante 30 meses en humanos con diabetes tipo 1. [32] [33] Una revisión sistemática Cochrane también examinó 1 estudio que mostraba una mejora de los niveles de péptido C en casos de diabetes autoinmune latente en adultos, 5 años después del tratamiento con GAD 65. Aún así, es importante destacar que los estudios disponibles para ser incluidos en esta revisión presentaron fallas considerables en calidad y diseño. [34]

Síndrome de la persona rígida

Cerebelo humano sano teñido con un anticuerpo monoclonal de referencia anti-GAD65. Las flechas delgadas muestran las terminales presinápticas teñidas con el anticuerpo monoclonal anti-GAD65

Se ha documentado que los títulos elevados de autoanticuerpos contra la descarboxilasa del ácido glutámico (GAD) se asocian con el síndrome de la persona rígida (SPS). [35] La descarboxilasa del ácido glutámico es la enzima limitante de la velocidad de síntesis del ácido γ-aminobutírico (GABA), y la función alterada de las neuronas GABAérgicas se ha implicado en la patogénesis del SPS. Los autoanticuerpos contra la GAD podrían ser el agente causal o un marcador de la enfermedad. [36]

Esquizofrenia y trastorno bipolar

En la esquizofrenia y el trastorno bipolar se observa una desregulación sustancial de la expresión del ARNm de GAD , junto con una regulación negativa de la reelina . [37] [38] La regulación negativa más pronunciada de GAD 67 se encontró en la capa del estrato oriens del hipocampo en ambos trastornos y en otras capas y estructuras del hipocampo con diversos grados. [39]

GAD 67 es una enzima clave involucrada en la síntesis del neurotransmisor inhibidor GABA y se ha demostrado que las personas con esquizofrenia expresan menores cantidades de GAD 67 en la corteza prefrontal dorsolateral en comparación con los controles sanos. [40] El mecanismo subyacente a los niveles disminuidos de GAD 67 en personas con esquizofrenia sigue sin estar claro. [41] Algunos han propuesto que un gen temprano inmediato, Zif268, que normalmente se une a la región promotora de GAD 67 y aumenta la transcripción de GAD 67 , es menor en pacientes esquizofrénicos, lo que contribuye a los niveles disminuidos de GAD 67. [40] Dado que la corteza prefrontal dorsolateral (CPDL) está involucrada en la memoria de trabajo, y los niveles de ARNm de GAD 67 y Zif268 son menores en la CPDL de pacientes esquizofrénicos, esta alteración molecular puede explicar, al menos en parte, los deterioros de la memoria de trabajo asociados con la enfermedad.

Enfermedad de Parkinson

La administración bilateral de descarboxilasa de ácido glutámico (GAD) mediante un vector viral adenoasociado en el núcleo subtalámico de pacientes de entre 30 y 75 años de edad con enfermedad de Parkinson avanzada, progresiva y sensible a la levodopa resultó en una mejora significativa respecto del valor inicial durante el curso de un estudio de seis meses. [42]

Trastornos cerebelosos

La administración intracerebelosa de autoanticuerpos GAD a animales aumenta la excitabilidad de las neuronas motoras y altera la producción de óxido nítrico (NO), una molécula involucrada en el aprendizaje. El reconocimiento de epítopos contribuye a la participación cerebelosa. [43] Los niveles reducidos de GABA aumentan los niveles de glutamato como consecuencia de una menor inhibición de los subtipos de receptores GABA. Los niveles más altos de glutamato activan la microglia y la activación de xc(−) aumenta la liberación extracelular de glutamato. [44]

Dolor neuropático

La lesión del nervio periférico del nervio ciático (un modelo de dolor neuropático ) induce una pérdida transitoria de las terminales inmunorreactivas de GAD 65 en el asta dorsal de la médula espinal y sugiere una posible participación de estas alteraciones en el desarrollo y la mejora del comportamiento del dolor. [45]

Otros trastornos neurológicos asociados a anti-GAD

Los anticuerpos dirigidos contra la descarboxilasa del ácido glutámico (GAD) se encuentran cada vez más en pacientes con otros síntomas indicativos de disfunción del sistema nervioso central (SNC), como ataxia , encefalomielitis progresiva con rigidez y mioclono (PERM), encefalitis límbica y epilepsia . [46] El patrón de anticuerpos anti-GAD en la epilepsia difiere de la diabetes tipo 1 y el síndrome de la persona rígida. [47]

Papel de la glutamato descarboxilasa en otros organismos

Además de la síntesis de GABA, el GAD tiene funciones adicionales y variaciones estructurales que dependen del organismo. En Saccharomyces cerevisiae , el GAD se une a la proteína reguladora de Ca 2+ calmodulina (CaM) y también está involucrado en la respuesta al estrés oxidativo. [48] De manera similar, el GAD en las plantas también se une a la calmodulina. [49] Esta interacción ocurre en el dominio de unión a CAM de 30-50 pb (CaMBD) en su extremo C y es necesaria para la regulación adecuada de la producción de GABA. [50] A diferencia de los vertebrados e invertebrados, el GABA producido por GAD se utiliza en las plantas para señalar el estrés abiótico al controlar los niveles de Ca 2+ intracelular a través de CaM. La unión a CaM abre los canales de Ca 2+ y conduce a un aumento en las concentraciones de Ca 2+ en el citosol, lo que permite que Ca 2+ actúe como un mensajero secundario y active las vías descendentes. Cuando el GAD no está unido a CaM, el CaMBD actúa como un dominio autoinhibitorio, desactivando así el GAD en ausencia de estrés. [50] Es interesante que en dos especies de plantas, el arroz y las manzanas, se han descubierto isoformas de GAD independientes de Ca2+/CAM. [51] [52] El extremo C de estas isoformas contiene sustituciones en residuos clave necesarios para interactuar con CaM en el CaMBD, lo que evita que la proteína se una al GAD. Mientras que el CaMBD de la isoforma del arroz todavía funciona como un dominio autoinhibitorio, [51] el extremo C de la isoforma de las manzanas no lo hace. [52] Por último, la estructura del GAD de la planta es un hexámero y tiene una actividad dependiente del pH, con un pH óptimo de 5,8 en múltiples especies. [50] [53] pero también una actividad significativa a pH 7,3 en presencia de CaM [16]

También se cree que el control de la glutamato descarboxilasa tiene la posibilidad de mejorar la calidad de los productos cítricos después de la cosecha. En las plantas de cítricos, la investigación ha demostrado que la glutamato descarboxilasa desempeña un papel clave en el metabolismo del citrato. Con el aumento de la glutamato descarboxilasa a través de la exposición directa, se ha visto que los niveles de citrato aumentan significativamente dentro de las plantas y, al mismo tiempo, se mejora significativamente el mantenimiento de la calidad después de la cosecha y se reducen las tasas de podredumbre. [54]

Al igual que el GAD en las plantas, el GAD en E. coli tiene una estructura hexámera y es más activo en condiciones de pH ácido; el pH óptimo para el GAD en E. coli es de 3,8 a 4,6. Sin embargo, a diferencia de las plantas y la levadura, el GAD en E. coli no requiere la unión de calmodulina para funcionar. También hay dos isoformas de GAD, a saber, GadA y GadB, codificadas por genes separados en E. coli , [55] aunque ambas isoformas son bioquímicamente idénticas. [56] La enzima desempeña un papel importante al conferir resistencia a los ácidos y permite que las bacterias sobrevivan temporalmente en entornos altamente ácidos (pH < 2,5) como el estómago. [57] Esto se hace mediante la descarboxilación del glutamato a GABA por parte del GAD, que requiere que se absorba H+ como reactivo y aumenta el pH dentro de las bacterias. Luego, el GABA puede exportarse fuera de las células de E. coli y contribuir a aumentar el pH de los entornos extracelulares cercanos. [16]

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  • Medios relacionados con Glutamato descarboxilasa en Wikimedia Commons
  • Genética y perfiles de expresión apoyan los déficits de GABA en la esquizofrenia - Foro de investigación de la esquizofrenia, 25 de junio de 2007.
  • Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : Q99259 (Glutamato descarboxilasa 1) en el PDBe-KB .
  • Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : Q05329 (Glutamato descarboxilasa 2) en el PDBe-KB .
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