Factor VIII
Proteína de coagulación sanguínea

F8
Estructuras disponibles
APBúsqueda de ortólogos: PDBe RCSB
Identificadores
AliasF8 , AHF, DXS1253E, F8B, F8C, FVIII, HEMA, factor de coagulación VIII, THPH13
Identificaciones externasOMIM : 300841; MGI : 88383; HomoloGene : 49153; Tarjetas genéticas : F8; OMA :F8 - ortólogos
Ortólogos
EspeciesHumanoRatón
Entre

2157

14069

Conjunto

ENSG00000185010

ENSMUSG00000031196

Protección unificada

P00451

Q06194

RefSeq (ARNm)

NM_000132
NM_019863

NM_001161373
NM_001161374
NM_007977

RefSeq (proteína)

NP_000123NP_063916
​

NP_001154845
NP_001154846
NP_032003

Ubicación (UCSC)Cromosoma X: 154,84 – 155,03 MbCromosoma X: 74,22 – 74,43 Mb
Búsqueda en PubMed[3][4]
Wikidatos
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El factor VIII de coagulación ( Factor VIII , FVIII , también conocido como factor antihemofílico ( AHF )) es una proteína esencial para la coagulación sanguínea . En los seres humanos, está codificado por el gen F8 . [5] [6] Los defectos en este gen dan lugar a la hemofilia A , un trastorno hemorrágico ligado al cromosoma X. [7]

El factor VIII se produce en las células sinusoidales del hígado y en las células endoteliales fuera del hígado en todo el cuerpo. Esta proteína circula en el torrente sanguíneo en una forma inactiva, unida a otra molécula llamada factor de von Willebrand , hasta que se produce una lesión que daña los vasos sanguíneos . [8] En respuesta a la lesión, el factor de coagulación VIII se activa y se separa del factor de von Willebrand. La proteína activa (a veces escrita como factor de coagulación VIIIa) interactúa con otro factor de coagulación llamado factor IX. Esta interacción desencadena una cadena de reacciones químicas adicionales que forman un coágulo sanguíneo. [8]

El factor VIII participa en la coagulación sanguínea ; es un cofactor del factor IXa , que, en presencia de Ca 2+ y fosfolípidos , forma un complejo que convierte el factor X en la forma activada Xa. El gen del factor VIII produce dos transcripciones empalmadas alternativamente. La variante de transcripción 1 codifica una gran glucoproteína , la isoforma a, que circula en el plasma y se asocia con el factor de von Willebrand en un complejo no covalente. Esta proteína sufre múltiples eventos de escisión. La variante de transcripción 2 codifica una supuesta proteína pequeña, la isoforma b, que consiste principalmente en el dominio de unión a fosfolípidos del factor VIIIc. Este dominio de unión es esencial para la actividad coagulante. [9]

Las personas con niveles elevados de factor VIII tienen un mayor riesgo de sufrir trombosis venosa profunda y embolia pulmonar . [10] El cobre es un cofactor necesario para el factor VIII y se sabe que la deficiencia de cobre aumenta la actividad del factor VIII. [11]

El factor VIII está disponible como un medicamento que figura en la Lista Modelo de Medicamentos Esenciales de la OMS , los medicamentos más importantes necesarios en un sistema de salud básico . [12]

Genética

En los humanos, el gen F8 se encuentra en el cromosoma X en la posición q28.

El factor VIII fue caracterizado por primera vez en 1984 por científicos de Genentech. [13] El gen del factor VIII se encuentra en el cromosoma X (Xq28). El gen del factor VIII presenta una estructura primaria interesante, ya que otro gen ( F8A1 ) está incrustado en uno de sus intrones . [14]

Estructura

La proteína del factor VIII consta de seis dominios: A1-A2-B-A3-C1-C2, y es homóloga del factor V.

Los dominios A son homólogos a los dominios A de la proteína de unión al cobre ceruloplasmina . [15] Los dominios C pertenecen a la familia de dominios discoidina de unión a fosfolípidos , y el dominio C2 media la unión a la membrana. [16]

La activación del factor VIII a factor VIIIa se realiza mediante la escisión y liberación del dominio B. La proteína se divide en una cadena pesada, formada por los dominios A1-A2, y una cadena ligera, formada por los dominios A3-C1-C2. Ambas forman un complejo no covalente de manera dependiente del calcio. Este complejo es el factor procoagulante VIIIa. [17]

Fisiología

El FVIII es un procofactor de la glucoproteína . Aunque el sitio primario de liberación en humanos es ambiguo, se sintetiza y se libera en el torrente sanguíneo por el endotelio vascular, glomerular y tubular , y las células sinusoidales del hígado . [18] La hemofilia A se ha corregido mediante trasplante de hígado . [19] El trasplante de hepatocitos fue ineficaz, pero las células endoteliales del hígado sí lo fueron. [19]

En la sangre, circula principalmente en un complejo no covalente estable con el factor de von Willebrand . Tras la activación por la trombina (factor IIa), se disocia del complejo para interactuar con el factor IXa en la cascada de la coagulación . Es un cofactor del factor IXa en la activación del factor X , que, a su vez, con su cofactor, el factor Va , activa más trombina. La trombina escinde el fibrinógeno en fibrina que se polimeriza y se reticula (utilizando el factor XIII ) en un coágulo sanguíneo.

La proteína del factor VIII tiene una vida media de 12 horas en el torrente sanguíneo cuando se estabiliza mediante el factor von Willebrand . [20]

El FVIII activado, que ya no está protegido por el vWF, se inactiva proteolíticamente en el proceso (principalmente por la proteína C activada y el factor IXa ) y se elimina rápidamente del torrente sanguíneo.

El factor VIII no se ve afectado por la enfermedad hepática. De hecho, los niveles suelen estar elevados en tales casos. [21] [22]

Uso médico

Se puede administrar a los hemofílicos el FVIII concentrado a partir del plasma sanguíneo donado o el FVIII recombinante para restablecer la hemostasia . En la hemofilia adquirida se pueden utilizar agentes de desvío, como el FVIIa recombinante .

La formación de anticuerpos contra el factor VIII también puede ser una preocupación importante para los pacientes que reciben terapia contra el sangrado; la incidencia de estos inhibidores depende de varios factores, incluido el propio producto del factor VIII. [23]

Objetivo de inmunotinción

El antígeno relacionado con el factor VIII se utiliza como objetivo para la inmunohistoquímica , donde las células endoteliales, los megacariocitos, las plaquetas y los mastocitos normalmente se tiñen de forma positiva. [24]

Escándalo de contaminación

En la década de 1980, algunas compañías farmacéuticas como Baxter International y Bayer provocaron controversia al seguir vendiendo factor VIII contaminado después de que aparecieran nuevas versiones tratadas térmicamente. [25] Bajo presión de la FDA, el producto sin calentar fue retirado de los mercados estadounidenses, pero se vendió a países asiáticos, latinoamericanos y algunos europeos. El producto estaba contaminado con VIH, una preocupación que había sido discutida por Bayer y la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA). [25]

A principios de la década de 1990, las compañías farmacéuticas comenzaron a producir productos de factores sintetizados recombinantes , que ahora previenen casi todas las formas de transmisión de enfermedades durante la terapia de reemplazo.

Historia

El factor VIII fue descubierto por primera vez en 1937, pero no fue hasta 1979 que su purificación por Edward Tuddenham , Frances Rotblat y colaboradores condujo a la identificación molecular de la proteína. [26] [27]

Véase también

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000185010 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000031196 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
  5. ^ Toole JJ, Knopf JL, Wozney JM, Sultzman LA, Buecker JL, Pittman DD, et al. (1984). "Clonación molecular de un ADNc que codifica el factor antihemofílico humano". Nature . 312 (5992): 342–347. Bibcode :1984Natur.312..342T. doi :10.1038/312342a0. PMID  6438528. S2CID  4313575.
  6. ^ Truett MA, Blacher R, Burke RL, Caput D, Chu C, Dina D, et al. (octubre de 1985). "Caracterización de la composición polipeptídica del factor VIII:C humano y la secuencia de nucleótidos y la expresión del ADNc del riñón humano". ADN . 4 (5): 333–349. doi :10.1089/dna.1985.4.333. PMID  3935400.
  7. ^ Antonarakis SE (julio de 1995). "Genética molecular del gen del factor VIII de coagulación y hemofilia A". Trombosis y hemostasia . 74 (1): 322–328. doi :10.1055/s-0038-1642697. PMID  8578479. S2CID  23435953.
  8. ^ ab "NIH: F8 – factor de coagulación VIII". Institutos Nacionales de Salud.
  9. ^ "Gen Entrez: factor de coagulación VIII F8, componente procoagulante (hemofilia A)".
  10. ^ Jenkins PV, Rawley O, Smith OP, O'Donnell JS (junio de 2012). "Niveles elevados de factor VIII y riesgo de trombosis venosa". British Journal of Haematology . 157 (6): 653–663. doi : 10.1111/j.1365-2141.2012.09134.x . PMID  22530883.
  11. ^ Milne DB, Nielsen FH (marzo de 1996). "Efectos de una dieta baja en cobre sobre los indicadores del estado del cobre en mujeres posmenopáusicas". The American Journal of Clinical Nutrition . 63 (3): 358–364. doi : 10.1093/ajcn/63.3.358 . PMID  8602593.
  12. ^ "19ª Lista Modelo de Medicamentos Esenciales de la OMS" (PDF) . OMS. Abril de 2015. Consultado el 10 de mayo de 2015 .
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Lectura adicional

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  • White GC, Shoemaker CB (enero de 1989). "El gen del factor VIII y la hemofilia A". Blood . 73 (1): 1–12. PMID  2491949.
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