Raloxifeno
Compuesto químico

Raloxifeno
Datos clínicos
Nombres comercialesEvista, Optruma, otros
Otros nombresKeoxifeno; Faroxifeno; LY-139481; LY-156758; CCRIS-7129
AHFS / Drogas.comMonografía
MedlinePlusa698007
Datos de licencia

Categoría de embarazo
  • AU : X (riesgo alto)
Vías de
administración		Por la boca
Clase de drogaModulador selectivo del receptor de estrógeno
Código ATC
Estatus legal
Estatus legal
  • EE. UU .: ADVERTENCIA [1] Solo con receta médica
  • UE : Solo con receta médica [2]
  • En general: ℞ (Sólo con receta médica)
Datos farmacocinéticos
Biodisponibilidad2% [3] [4]
Unión de proteínas>95% [3] [4]
MetabolismoHígado , intestinos ( glucuronidación
 ); [3] [4] [5] El sistema CYP450 no está involucrado [3] [4]
Vida media de eliminaciónDosis única: 28 horas [3] [4]
Dosis múltiples: 33 horas [3]
ExcreciónHeces [4]
Identificadores
  • [6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-benzotiofen-3-il]-[4-[2-(1-piperidil)etoxi]fenil]-metanona
Número CAS
  • 84449-90-1 controlarY
  • como HCl:  82640-04-8
Identificador de centro de PubChem
  • 5035
Unión Internacional para la Investigación y el Desarrollo (IUPHAR)/BPS
  • 2820
Banco de medicamentos
  • DB00481 controlarY
Araña química
  • 4859 controlarY
UNIVERSIDAD
  • YX9162EO3I
  • como HCl:  4F86W47BR6
BARRIL
  • D08465
  • como HCl:  D02217
EBICh
  • CHEBI:8772 controlarY
Química biológica
  • ChEMBL81 controlarY
Ligando PDB
  • RAL ( PDBe , RCSB PDB )
Panel de control CompTox ( EPA )
  • DTXSID3023550
Tarjeta informativa de la ECHA100.212.655
Datos químicos y físicos
FórmulaC28H27NO4S​​​​​​​
Masa molar473,59  g·mol −1
Modelo 3D ( JSmol )
  • Imagen interactiva
  • O=C(c1c3ccc(O)cc3sc1c2ccc(O)cc2)c5ccc(OCCN4CCCCC4)cc5
  • InChI=1S/C28H27NO4S/c30-21-8-4-20(5-9-21)28-26(24-13-10-22(31)18-25(24)34-28)2 7(32)19-6-11-23(12-7-19)33-17-16-29-14-2-1-3-15-29/h4-13,18,30-31H,1- 3,14-17H2 controlarY
  • Clave:GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N controlarY
  (verificar)

El raloxifeno , que se vende bajo la marca Evista , entre otras, es un medicamento que se utiliza para prevenir y tratar la osteoporosis en mujeres posmenopáusicas y en aquellas que toman glucocorticoides . [6] Para la osteoporosis, es menos preferido que los bifosfonatos . [6] También se utiliza para reducir el riesgo de cáncer de mama en aquellas personas con alto riesgo. [6] Se toma por vía oral . [6]

Los efectos secundarios comunes incluyen sofocos , calambres en las piernas , hinchazón y dolor en las articulaciones . [6] Los efectos secundarios graves pueden incluir coágulos de sangre y accidente cerebrovascular . [6] El uso durante el embarazo puede dañar al bebé. [6] El medicamento puede empeorar los síntomas menstruales . [7] El raloxifeno es un modulador selectivo del receptor de estrógeno (SERM) y, por lo tanto, un agonista - antagonista mixto del receptor de estrógeno (ER). [6] Tiene efectos estrogénicos en los huesos y efectos antiestrogénicos en los senos y el útero . [6]

El raloxifeno fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos en 1997. [6] Está disponible como medicamento genérico . [6] [8] En 2020, fue el medicamento número 292 más recetado en los Estados Unidos, con más de 1  millón de recetas. [9] [10]

Usos médicos

El raloxifeno se utiliza para el tratamiento y la prevención de la osteoporosis en mujeres posmenopáusicas . [11] Se utiliza en dosis de 60 mg/día tanto para la prevención como para el tratamiento de la osteoporosis. [12] En el caso de la prevención o el tratamiento de la osteoporosis, se debe añadir calcio y vitamina D suplementarios a la dieta si la ingesta diaria es inadecuada. [13]

El raloxifeno se utiliza para reducir el riesgo de cáncer de mama en mujeres posmenopáusicas. Se utiliza en una dosis de 60 mg/día para esta indicación. [12] En el ensayo clínico Multiple Outcomes of Raloxifene (MORE) , el raloxifeno redujo el riesgo de todos los tipos de cáncer de mama en un 62%, de cáncer de mama invasivo en un 72% y de cáncer de mama invasivo con receptor de estrógeno positivo en un 84%. [14] Por el contrario, no reduce el riesgo de cáncer de mama con receptor de estrógeno negativo. [14] No hubo diferencias obvias en la eficacia del raloxifeno en el ensayo MORE para la prevención del cáncer de mama en una dosis de 60 mg/m2 / día en relación con 120 mg/m2 / día. [14] En el estudio de tamoxifeno y raloxifeno (STAR), 60 mg/día de raloxifeno tuvo una eficacia del 78 % con respecto a 20 mg/día de tamoxifeno para prevenir el cáncer de mama no invasivo. [15] Las mujeres con niveles indetectables de estradiol (<2,7 pg/ml) tienen un riesgo naturalmente bajo de cáncer de mama y, a diferencia de las mujeres con niveles detectables de estradiol, no experimentan un beneficio significativo del raloxifeno en términos de reducción del riesgo de cáncer de mama. [14]

Contraindicaciones

El raloxifeno está contraindicado en mujeres lactantes o en mujeres que están o pueden quedar embarazadas . [16] También puede ser motivo de preocupación para mujeres con antecedentes activos o pasados ​​de eventos tromboembólicos venosos , incluyendo trombosis venosa profunda , embolia pulmonar y trombosis de la vena retiniana . [17]

Efectos secundarios

Los efectos secundarios comunes del raloxifeno incluyen sofocos (25-28% frente a 18-21% para placebo ), [14] sequedad vaginal y calambres en las piernas (generalmente leves; 5,5% frente a 1,9% para placebo). [16] [3] [18] El raloxifeno no causa dolor en los senos , hiperplasia endometrial , sangrado menstrual o cáncer de endometrio . [19] No parece afectar la cognición o la memoria . [17] [14] El raloxifeno es un teratógeno ; es decir, puede causar anomalías del desarrollo como defectos de nacimiento .

El raloxifeno puede causar con poca frecuencia la formación de coágulos sanguíneos graves en las piernas , los pulmones o los ojos . [3] Otras reacciones experimentadas incluyen hinchazón/dolor en las piernas, dificultad para respirar, dolor en el pecho y cambios en la visión. En 2007 se añadieron advertencias de recuadro negro a la etiqueta del raloxifeno advirtiendo sobre un mayor riesgo de muerte debido a un accidente cerebrovascular para las mujeres posmenopáusicas con enfermedad cardíaca coronaria documentada o con mayor riesgo de eventos coronarios importantes, así como un mayor riesgo de trombosis venosa profunda y embolia pulmonar . [16] El riesgo de tromboembolia venosa con raloxifeno aumenta varias veces en mujeres posmenopáusicas ( RRInformación sobre herramientas sobre riesgo relativo= 3,1). [20] [14] El raloxifeno tiene un menor riesgo de tromboembolia que el tamoxifeno. [15] En el ensayo MORE, el raloxifeno causó una disminución del 40% en el riesgo de eventos cardiovasculares en mujeres que tenían un mayor riesgo de enfermedad de la arteria coronaria , aunque no hubo una disminución en los eventos cardiovasculares para el grupo en su conjunto. [14]

Un informe de septiembre de 2009 de la Agencia para la Investigación y la Calidad de la Atención Médica del Departamento de Salud y Servicios Humanos sugiere que el tamoxifeno y el raloxifeno utilizados para tratar el cáncer de mama reducen significativamente el cáncer de mama invasivo en mujeres de mediana edad y mayores, pero también aumentan el riesgo de efectos secundarios adversos. [21]

Un informe de un caso humano en julio de 2016 sugiere que, de hecho, el raloxifeno también puede, en algún momento, estimular el crecimiento del cáncer de mama, lo que conduce a una reducción de la enfermedad de cáncer de mama avanzado tras la retirada del fármaco. [22]

A diferencia de otros SERM, como el tamoxifeno , el raloxifeno no tiene riesgo de hiperplasia uterina o cáncer de endometrio ( RRInformación sobre herramientas sobre riesgo relativo= 0,8). [3] [20] [15]

El raloxifeno no aumenta la incidencia de dolor o sensibilidad en los senos en mujeres posmenopáusicas. [18] [23]

Sobredosis

El raloxifeno se ha estudiado en ensayos clínicos en un rango de dosis de 30 a 600 mg/día y fue bien tolerado en todas las dosis. [18]

Farmacología

Farmacodinamia

Mecanismo de acción

El raloxifeno es un modulador selectivo del receptor de estrógeno (SERM) y, por lo tanto, es un agonista y antagonista mixto del receptor de estrógeno (ER) en diferentes tejidos . [6] Tiene actividad estrogénica en algunos tejidos, como el hueso y el hígado , y actividad antiestrogénica en otros tejidos, como las mamas y el útero . [6] Su afinidad (K d ) por el ERα es de aproximadamente 50 pM, que es similar a la del estradiol . [18] En relación con el estradiol, se ha informado que el raloxifeno posee alrededor del 8 al 34% de la afinidad por el ERα y del 0,5 al 76% de la afinidad por el ERβ . [24] [25] El raloxifeno actúa como un agonista parcial del ERα y como un antagonista puro del ERβ. [26] [27] A diferencia de los ER clásicos, el raloxifeno es un agonista del receptor de estrógeno acoplado a proteína G (GPER) ( EC 50Concentración efectiva máxima a la mitad de la descripción emergente= 10–100 nM), un receptor de estrógeno de membrana . [28] [29]

Efectos clínicos

El raloxifeno tiene efectos antiestrogénicos en las glándulas mamarias en estudios preclínicos . [18] De acuerdo con esto, el raloxifeno reduce la densidad mamaria en mujeres posmenopáusicas , un factor de riesgo conocido para el cáncer de mama . [30] No estimula el útero en mujeres posmenopáusicas y no produce un aumento del riesgo de engrosamiento endometrial , sangrado vaginal , hiperplasia endometrial o cáncer de endometrio . [31] [18] [23] Al mismo tiempo, el raloxifeno tiene un efecto antiestrogénico mínimo en el útero en mujeres premenopáusicas . [31] Esto posiblemente se deba a una exposición inadecuada del tejido del útero al raloxifeno en estas personas ricas en estrógenos. [31]

En mujeres premenopáusicas, el raloxifeno aumenta los niveles de hormona folículo estimulante (FSH) y estradiol . [14] Por el contrario, en mujeres posmenopáusicas, se ha descubierto que el raloxifeno reduce los niveles de gonadotropinas , hormona luteinizante (LH) y FSH, sin afectar los niveles de estradiol. [14] [31] El raloxifeno también disminuye los niveles de prolactina en mujeres posmenopáusicas. [31] En hombres, se ha descubierto que el raloxifeno desinhibe el eje hipotálamo-hipofisario-gonadal (eje HPG) y, por lo tanto, aumenta los niveles totales de testosterona . [32] [33] [34] [35] Sin embargo, debido al aumento simultáneo de los niveles de globulina transportadora de hormonas sexuales (SHBG), los niveles de testosterona libre a menudo permanecen sin cambios en los hombres durante la terapia con raloxifeno. [32]

El raloxifeno tiene efectos estrogénicos en la síntesis de proteínas del hígado . [14] Aumenta los niveles de SHBG tanto en mujeres pre y posmenopáusicas como en hombres. [14] [32] El medicamento disminuye los niveles de colesterol total y de lipoproteína de baja densidad (LDL) , proteína C reactiva , apolipoproteína B y homocisteína . [14] [31] Por el contrario, tiene poco efecto sobre los niveles de triglicéridos y lipoproteína de alta densidad (HDL). [14] Se ha demostrado que el raloxifeno inhibe la oxidación del colesterol LDL in vitro . [18] Se ha descubierto que el medicamento disminuye los niveles del factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-1) en mujeres pre y posmenopáusicas, así como en hombres. [33] También se ha descubierto que aumenta los niveles de la proteína transportadora del factor de crecimiento similar a la insulina 3 (IGFBP-3) en mujeres pre y posmenopáusicas. [14] Debido a la activación de los receptores de estrógeno en el hígado, el raloxifeno tiene efectos procoagulantes , como la disminución de los niveles de fibrinógeno e influencia en los niveles de otros factores de coagulación . [14] [31] [18] Por estas razones, el raloxifeno aumenta el riesgo de trombosis . [14] [31]

El raloxifeno aumenta la densidad mineral ósea en mujeres posmenopáusicas, pero la disminuye en mujeres premenopáusicas. [14] En el ensayo MORE, el riesgo de fracturas vertebrales disminuyó en un 30% y la densidad mineral ósea aumentó en la columna vertebral (en un 2,1% con 60 mg, 2,4% con 120 mg) y el cuello femoral (2,6% con 60 mg, 2,7% con 120 mg). [20] Se ha descubierto que posee efectos estrogénicos en el tejido adiposo en mujeres posmenopáusicas, promoviendo un cambio de una distribución de grasa androide a una distribución de grasa ginoide . [36] [37] Se ha descubierto que el medicamento aumenta los niveles de leptina , una adipocina . [14]

Actividad estrogénica y antiestrogénica específica de los tejidos de los SERM
MedicamentoMamaHuesoHígadoÚteroVaginaCerebro
LípidosCoagulaciónSHBGInformación sobre herramientas Globulina transportadora de hormonas sexualesIGF-1Información sobre herramientas Factor de crecimiento similar a la insulina 1SofocosGonadotropinas
Estradiol++++++++++
"SERM ideal"–++±±±–++±
Bazedoxifeno–++++?–±–?
Clomifeno–++?++–?–±
Lasofoxifeno–+++??±±–?
Ospemifeno–+++++±±–±
Raloxifeno–+++++±––±
Tamoxifeno–++++++––±
Toremifeno–++++++––±
Efecto: + = Estrogénico / agonista . ± = Mixto o neutro. – = Antiestrogénico / antagonista . Nota: Los SERM generalmente aumentan los niveles de gonadotropina en hombres hipogonadales y eugonadales, así como en mujeres premenopáusicas (antiestrogénicos), pero disminuyen los niveles de gonadotropina en mujeres posmenopáusicas (estrogénicos). Fuentes: Ver plantilla.

Farmacocinética

Absorción

La absorción de raloxifeno es de aproximadamente 60%. [3] [4] Sin embargo, debido al extenso metabolismo de primer paso , la biodisponibilidad absoluta de raloxifeno es solo del 2,0%. [3] [4] El raloxifeno se absorbe rápidamente en los intestinos tras la administración oral . [3] Los niveles plasmáticos máximos de raloxifeno ocurren de 0,5 a 6 horas después de una dosis oral. [3] [4] En mujeres posmenopáusicas sanas tratadas con 60 mg/día de raloxifeno, los niveles circulantes máximos de raloxifeno normalizados por dosis y peso corporal fueron (es decir, divididos por (mg/kg)), 0,50 ng/mL (500 pg/mL) después de una dosis única y 1,36 ng/mL (1.360 pg/mL después de dosis múltiples). [16]

Distribución

El raloxifeno se distribuye ampliamente por todo el cuerpo. [3] Hay una distribución extensa de raloxifeno en el hígado , suero , pulmones y riñones . [3] El volumen de distribución de raloxifeno con una dosis oral única de 30 a 150 mg es de aproximadamente 2348 L/kg, lo que corresponde a ~170.000 L para una persona de 72 kg. [3] [38] Tanto el raloxifeno como sus metabolitos glucurónidos muestran una alta unión a proteínas plasmáticas (>95%), incluyendo tanto a la albúmina como a la glucoproteína ácida α1 , pero no a la globulina transportadora de hormonas sexuales . [3] [4] Más específicamente, el raloxifeno se une en un 98,2 ± 0,4% a las proteínas plasmáticas. [39]

Metabolismo

El raloxifeno se metaboliza en el hígado y sufre reciclaje enterohepático . [4] Se metaboliza exclusivamente por glucuronidación y no es metabolizado por el sistema del citocromo P450 . [3] [4] Menos del 1% del material radiomarcado en el plasma comprende raloxifeno no conjugado. [4] Los metabolitos del raloxifeno incluyen varios glucurónidos . [3] La vida media de eliminación del raloxifeno después de una dosis única es de 27,7 horas (1,2 días), mientras que su vida media en estado estacionario a una dosis de 60 mg/día es de 15,8 a 86,6 horas (0,7–3,6 días), con un promedio de 32,5 horas (1,4 días). [3] [4] [16] La vida media prolongada del raloxifeno se atribuye a la recirculación enterohepática y su alta unión a proteínas plasmáticas. [3] El raloxifeno y sus conjugados glucurónidos se interconvierten mediante metabolismo reversible y reciclaje enterohepático, lo que prolonga la vida media de eliminación del raloxifeno con la administración oral. [4] El medicamento se desconjuga en su forma activa en una variedad de tejidos, incluidos el hígado, los pulmones, el bazo , los huesos , el útero y los riñones. [3]

Eliminación

El raloxifeno se excreta principalmente en la bilis y se elimina en las heces . [3] [4] Menos del 0,2% de una dosis se excreta sin cambios en la orina y menos del 6% de una dosis se excreta en la orina como conjugados de glucurónido. [4]

Química

El clorhidrato de raloxifeno tiene la fórmula empírica C 28 H 27 NO 4 S•HCl, que corresponde a un peso molecular de 510,05 g/mol. El clorhidrato de raloxifeno es un sólido de color blanquecino a amarillo pálido que es ligeramente soluble en agua. [16]

El raloxifeno es un derivado del benzotiofeno y es estructuralmente distinto de los SERM de trifeniletileno como el tamoxifeno , el clomifeno y el toremifeno . [40] Es el único SERM de benzotiofeno que se ha comercializado. [40] Un SERM de benzotiofeno que no se comercializó es el arzoxifeno (LY-353381). [41] El bazedoxifeno (Duavee, Viviant) y el pipendoxifeno (ERA-923) están estructuralmente relacionados con el raloxifeno, pero técnicamente no son benzotiofenos y, en cambio, son indoles . [41]

Historia

El raloxifeno fue aprobado en los Estados Unidos para la prevención de la osteoporosis posmenopáusica en 1997, el tratamiento de la osteoporosis posmenopáusica en 1999 y para prevenir o reducir el riesgo de cáncer de mama en ciertas mujeres posmenopáusicas en 2007. [42] [43] [44] [45] Recibió la designación de medicamento huérfano en 2005. [42]

Sociedad y cultura

Una botella de raloxifeno.

Nombres

Raloxifeno es el nombre genérico del medicamento y su DCITooltip Nombre común internacionaly PROHIBIRDescripción emergente Nombre aprobado en Gran Bretaña, mientras que el raloxifeno es su DCFInformación sobre herramientas Denominación Comuna Francesay el clorhidrato de raloxifeno es su USANDescripción emergente Nombre adoptado por Estados Unidos, BANCODescripción emergente Nombre aprobado en Gran Bretaña, y ENEDescripción emergente Nombre aceptado en japonés. [46] [47] [48] [49] También se le conoce con el nombre de keoxifeno . [46] [47] [49]

El raloxifeno se vende principalmente bajo la marca Evista y, en menor medida, bajo la marca Optruma. [49] [47] También se vende bajo una variedad de otras marcas en varios países. [49]

Disponibilidad

El raloxifeno está ampliamente disponible en todo el mundo, incluidos Estados Unidos , Canadá , el Reino Unido , Irlanda , otros lugares de Europa , Australia , Nueva Zelanda , Sudáfrica , América Latina , el sur , este y sudeste de Asia , y otros lugares del mundo como Israel y Egipto . [49] [47]

El raloxifeno se presenta en forma de comprimidos orales de 60 mg . [12]

Controversia

Un editorial en Lancet Oncology criticó la forma en que se publicó la investigación sobre la medicación para la prevención del cáncer de mama. [50]

Investigación

Se han realizado estudios clínicos de raloxifeno para el cáncer de mama metastásico en mujeres, pero se encontró poca efectividad a dosis de 60 mg/día en aquellas tratadas previamente con tamoxifeno, aunque se ha observado una efectividad modesta en dosis más altas. [14] [51] A diferencia del tamoxifeno, el raloxifeno no está aprobado para el tratamiento del cáncer de mama. [52]

El raloxifeno se ha estudiado en hombres para una variedad de usos, como el tratamiento de la esquizofrenia , el cáncer de próstata y la osteoporosis . [53] [54] [55] [56] [57] [35] [ 34 ] [ 58] [59] [60] [61] Se ha estudiado en combinación con la castración y bicalutamida , un antiandrógeno no esteroide , para el tratamiento del cáncer de próstata. [61] [58]

El raloxifeno se ha estudiado como complemento en el tratamiento de la esquizofrenia en mujeres posmenopáusicas . [62] Un metanálisis de 2017 concluyó que era seguro y eficaz para esta indicación, aunque se necesitan más estudios con muestras de mayor tamaño para confirmarlo. [62] Puede ser eficaz en mujeres con síntomas menos graves. [62]

Se ha estudiado un complejo receptor de estrógeno selectivo de tejidos (TSEC) de estradiol y raloxifeno en mujeres posmenopáusicas. [63]

En una pequeña revisión retrospectiva de historias clínicas se informó que el raloxifeno (60 mg/día) es eficaz en el tratamiento de la ginecomastia puberal en adolescentes varones . [64] [65] [66] También se sabe que otros SERM son eficaces en el tratamiento de la ginecomastia. [67]

Se ha informado que el raloxifeno aumenta los efectos antidepresivos de los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS). [68]

Referencias

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