Neuroestimulación

La neuroestimulación es la modulación intencionada de la actividad del sistema nervioso mediante medios invasivos (p. ej., microelectrodos ) o no invasivos (p. ej., estimulación magnética transcraneal o estimulación eléctrica transcraneal , tES, como tDCS o estimulación transcraneal con corriente alterna , tACS). La neuroestimulación suele referirse a los métodos electromagnéticos de neuromodulación .

La tecnología de neuroestimulación puede mejorar la calidad de vida de las personas que están gravemente paralizadas o tienen pérdidas profundas en varios órganos sensoriales, así como para la reducción permanente del dolor crónico severo que de otro modo requeriría una terapia constante (las 24 horas del día) con altas dosis de opioides (como el dolor neuropático y la lesión de la médula espinal). Sirve como parte clave de las prótesis neuronales para audífonos , visión artificial, miembros artificiales e interfaces cerebro-máquina . En el caso de la estimulación neuronal , se utiliza principalmente una estimulación eléctrica y se adoptan formas de onda de corriente constante bifásicas con carga equilibrada o enfoques de inyección de carga acoplada capacitivamente. Alternativamente, se han propuesto la estimulación magnética transcraneal y la estimulación eléctrica transcraneal como métodos no invasivos en los que un campo magnético o corrientes eléctricas aplicadas transcranealmente causan neuroestimulación. ^{[1] [2]}

La estimulación cerebral tiene potencial para tratar algunos trastornos como la epilepsia . En este método, la estimulación programada se aplica a objetivos corticales o subcorticales específicos. Hay dispositivos comerciales disponibles ^[3] que pueden administrar un pulso eléctrico a intervalos de tiempo programados. Se plantea la hipótesis de que la estimulación programada altera las propiedades neurofisiológicas intrínsecas de las redes epilépticas. Los objetivos más explorados para la estimulación programada son el núcleo anterior del tálamo y el hipocampo . Se ha estudiado el núcleo anterior del tálamo, que ha demostrado una reducción significativa de las convulsiones con el estimulador encendido frente a apagado durante varios meses después de la implantación del estimulador. ^[4] Además, la cefalea en racimos (CH) se puede tratar utilizando un electrodo estimulante temporal en el ganglio esfenopalatino (SPG). Se informa alivio del dolor dentro de varios minutos de la estimulación en este método. ^[5] Para evitar el uso de electrodos implantados, los investigadores han diseñado formas de inscribir una "ventana" hecha de zirconia que ha sido modificada para ser transparente e implantada en cráneos de ratones, para permitir que las ondas ópticas penetren más profundamente, como en la optogenética , para estimular o inhibir neuronas individuales. ^[6]

La estimulación cerebral profunda (ECP) ha demostrado ser beneficiosa para trastornos del movimiento como la enfermedad de Parkinson , temblores y distonía y otros trastornos neuropsiquiátricos como la depresión , el trastorno obsesivo-compulsivo , el síndrome de Tourette , el dolor crónico y la cefalea en racimos. La ECP puede cambiar directamente la actividad cerebral de manera controlada y, por lo tanto, se utiliza para mapear los mecanismos fundamentales de las funciones cerebrales junto con métodos de neuroimagen.

Un sistema DBS consta de tres componentes: el generador de pulsos implantado (IPG), el cable y una extensión. El generador de pulsos implantable (PG) genera pulsos de estimulación, que se envían a los cables intracraneales en el sitio objetivo a través de una extensión. Los pulsos de simulación interfieren con la actividad neuronal en el sitio objetivo.

La aplicación y los efectos de la estimulación cerebral profunda, tanto en cerebros normales como enfermos, involucran muchos parámetros, entre ellos las propiedades fisiológicas del tejido cerebral, que pueden cambiar con el estado de la enfermedad. También son importantes los parámetros de estimulación, como la amplitud y las características temporales, y la configuración geométrica del electrodo y del tejido que lo rodea.

A pesar de la gran cantidad de estudios sobre la estimulación cerebral profunda, su mecanismo de acción aún no se comprende bien. El desarrollo de microelectrodos para la estimulación cerebral profunda sigue siendo un desafío. ^[7]

En comparación con la estimulación eléctrica que utiliza descargas eléctricas breves de alto voltaje para activar las neuronas, que potencialmente pueden activar las fibras del dolor, la estimulación magnética transcraneal (EMT) fue desarrollada por Baker en 1985. La EMT utiliza un cable magnético sobre el cuero cabelludo , que lleva un pulso de corriente agudo y alto. Se induce un campo magnético variante en el tiempo perpendicular a la bobina debido al pulso aplicado, que en consecuencia genera un campo eléctrico basado en la ley de Maxwell . El campo eléctrico proporciona la corriente necesaria para una estimulación no invasiva y mucho menos dolorosa. Hay dos dispositivos de EMT llamados EMT de pulso único y EMT de pulso repetitivo (EMTr), mientras que este último tiene un mayor efecto pero el potencial de causar convulsiones. La EMT se puede utilizar para terapia, particularmente en psiquiatría , como una herramienta para medir la conducción motora central y una herramienta de investigación para estudiar diferentes aspectos de la fisiología del cerebro humano, como la función motora, la visión y el lenguaje. El método EMTr se ha utilizado para tratar la epilepsia con frecuencias de 8 a 25 Hz durante 10 segundos. Otros usos terapéuticos de la rTMS incluyen la enfermedad de Parkinson, la distonía y las enfermedades del estado de ánimo. Además, la TMS puede utilizarse para determinar la contribución de las redes corticales a funciones cognitivas específicas al interrumpir la actividad en la región cerebral focal. ^[1] Pape et al. (2009) obtuvieron resultados preliminares, no concluyentes, en la recuperación del coma ( estado vegetativo persistente ). ^[8]

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• Estimulación transcraneal con corriente continua (tDCS)
• Estimulación transcraneal con corriente alterna (tACS)
• Estimulación transcraneal por corriente pulsada (tPCS)
• Estimulación transcraneal con ruido aleatorio (tRNS)

La estimulación de la médula espinal (SCS) es una terapia eficaz para el tratamiento del dolor crónico e intratable, incluyendo la neuropatía diabética , el síndrome de cirugía de espalda fallida , el síndrome de dolor regional complejo , el dolor del miembro fantasma , el dolor isquémico de las extremidades , el síndrome de dolor unilateral refractario de las extremidades, la neuralgia posherpética y el dolor agudo por herpes zóster . Otra afección dolorosa que es una candidata potencial para el tratamiento de la SCS es la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth (CMT), que se asocia con un dolor crónico de las extremidades de moderado a severo. ^[9] La terapia de SCS consiste en la estimulación eléctrica de la médula espinal para "enmascarar" el dolor. La teoría de la compuerta propuesta en 1965 por Melzack y Wall ^{[10] proporcionó un constructo teórico para intentar la SCS como un tratamiento clínico para el dolor crónico. Esta teoría postula que la activación de} fibras aferentes primarias mielinizadas de gran diámetro suprime la respuesta de las neuronas del asta dorsal a la entrada de aferentes primarios pequeños y amielínicos. Un sistema de SCS simple consta de tres partes diferentes. En primer lugar, se implantan microelectrodos en el espacio epidural para administrar pulsos de estimulación al tejido. En segundo lugar, se implanta un generador de pulsos eléctricos en la zona abdominal inferior o la región de los glúteos , que está conectado a los electrodos mediante cables, y en tercer lugar, un control remoto para ajustar los parámetros de estimulación, como el ancho y la frecuencia del pulso en el PG. Se han realizado mejoras tanto en los aspectos clínicos de la estimulación de la médula espinal, como la transición de la colocación subdural de los contactos a la colocación epidural, lo que reduce el riesgo y la morbilidad de la implantación de la estimulación de la médula espinal, como en los aspectos técnicos de la estimulación de la médula espinal, como la mejora de los cables percutáneos y los estimuladores multicanal totalmente implantables. Sin embargo, hay muchos parámetros que deben optimizarse, como el número de contactos implantados, el tamaño y el espaciado de los contactos y las fuentes eléctricas para la estimulación. El ancho y la frecuencia del pulso de estimulación son parámetros importantes que deben ajustarse en la estimulación de la médula espinal, que suelen ser de 400 µs y de 8 a 200 Hz respectivamente. ^[11]

La estimulación de la médula espinal ha mostrado resultados prometedores en lesiones de la médula espinal ^{[12] [13]} y otros trastornos del movimiento, como la esclerosis múltiple ^[14] . La estimulación, aplicada sobre la médula espinal lumbar, funciona activando fibras aferentes de gran diámetro que ingresan a la médula espinal, ^{[15] [16]} que luego activan y comprometen transsinápticamente las redes neuronales espinales. ^[17] Las mismas estructuras objetivo también pueden activarse mediante electrodos transcutáneos colocados sobre la columna torácica inferior y el abdomen. ^[18] La estimulación transcutánea de la médula espinal es completamente no invasiva y, como utiliza electrodos y estimuladores TENS, se puede aplicar a bajo costo. Sin embargo, en comparación con la variante epidural implantada, la eficacia de la estimulación transcutánea de la médula espinal depende de la posición del cuerpo y la alineación espinal, ^{[19] [20]} lo que podría conducir a un resultado inconsistente si la posición y la postura del cuerpo no se controlan durante la aplicación.

La evidencia provisional apoya la estimulación transcutánea del nervio supraorbitario. ^[21] Los efectos secundarios son pocos. ^[22]

Los implantes cocleares han proporcionado audición parcial a más de 120.000 personas en todo el mundo hasta 2008. La estimulación eléctrica se utiliza en un implante coclear para proporcionar audición funcional a personas totalmente sordas. Los implantes cocleares incluyen varios componentes del subsistema, desde el procesador de voz externo y el enlace de transmisión de radiofrecuencia (RF) hasta el receptor interno, el estimulador y los conjuntos de electrodos. La investigación moderna sobre implantes cocleares comenzó en los años 1960 y 1970. En 1961, se implantó un dispositivo de un solo electrodo rudimentario en dos pacientes sordos y se informó de una audición útil con estimulación eléctrica. El primer dispositivo de un solo canal completo aprobado por la FDA se lanzó en 1984. ^[23] En los implantes cocleares, el sonido es captado por un micrófono y transmitido al procesador externo detrás de la oreja para ser convertido en datos digitales. A continuación, los datos digitalizados se modulan en una señal de radiofrecuencia y se transmiten a una antena dentro de un auricular. Los datos y la energía se transmiten a través de un par de bobinas acopladas a la unidad interna sellada herméticamente. Al extraer la energía y demodular los datos, se envían comandos de corriente eléctrica a la cóclea para estimular el nervio auditivo a través de microelectrodos. ^[24] El punto clave es que la unidad interna no tiene batería y debe poder extraer la energía requerida. Para reducir el riesgo de infección, los datos se transmiten de forma inalámbrica junto con la energía. Las bobinas acopladas inductivamente son buenos candidatos para la telemetría de energía y datos, aunque la transmisión por radiofrecuencia podría proporcionar una mejor eficiencia y velocidades de datos. ^[25] Los parámetros que necesita la unidad interna incluyen la amplitud del pulso, la duración del pulso, el intervalo del pulso, el electrodo activo y el electrodo de retorno que se utilizan para definir un pulso bifásico y el modo de estimulación. Un ejemplo de los dispositivos comerciales incluye el dispositivo Nucleus 22 que utilizó una frecuencia portadora de 2,5 MHz y más tarde en la revisión más nueva llamada dispositivo Nucleus 24, la frecuencia portadora se aumentó a 5 MHz. ^[26] La unidad interna de los implantes cocleares es un ASIC ( circuito integrado específico de la aplicación)) chip que se encarga de garantizar una estimulación eléctrica segura y fiable. Dentro del chip ASIC, hay una vía de avance, una vía de retroceso y unidades de control. La vía de avance recupera información digital de la señal de RF que incluye parámetros de estimulación y algunos bits de reconocimiento para reducir el error de comunicación. La vía de retroceso suele incluir un muestreador de tensión de telemetría inversa que lee la tensión durante un período de tiempo en el electrodo de registro. El bloque estimulador es responsable de suministrar una corriente predeterminada mediante una unidad externa a los microelectrodos. Este bloque incluye una corriente de referencia y un convertidor digital a analógico para transformar los comandos digitales en una corriente analógica. ^[27]

Las evidencias clínicas teóricas y experimentales sugieren que la estimulación eléctrica directa de la retina podría proporcionar algo de visión a sujetos que han perdido los elementos fotorreceptores de su retina . ^[28] Por lo tanto, se desarrollan prótesis visuales para restaurar la visión de los ciegos mediante el uso de la estimulación. Dependiendo de la ubicación de la vía visual a la que se dirige la estimulación neuronal, se han considerado diferentes enfoques. La vía visual consta principalmente del ojo , el nervio óptico , el núcleo geniculado lateral (LGN) y la corteza visual . Por lo tanto, la estimulación de la retina, el nervio óptico y la corteza visual son los tres métodos diferentes utilizados en las prótesis visuales. ^[29] Las enfermedades degenerativas de la retina, como la retinitis pigmentosa (RP) y la degeneración macular relacionada con la edad (DMRE), son dos posibles enfermedades candidatas en las que la estimulación retiniana puede ser útil. Se persiguen tres enfoques llamados estimulación intraocular epirretiniana, subretinal y transretinal extraocular en dispositivos retinianos que estimulan las células neuronales retinianas restantes para evitar los fotorreceptores perdidos y permitir que la señal visual llegue al cerebro a través de la vía visual normal. En el abordaje epirretiniano, los electrodos se colocan en la parte superior de la retina cerca de las células ganglionares , ^[30] mientras que en los abordajes subretinales los electrodos se colocan debajo de la retina. ^[31] Finalmente, la superficie escleral posterior del ojo es el lugar en el que se colocan los electrodos del abordaje extraocular. Second Sight y el grupo Humayun de la USC son los grupos más activos en el diseño de prótesis retinianas intraoculares. El implante de retina ArgusTM 16 es una prótesis retiniana intraocular que utiliza tecnologías de procesamiento de video. En cuanto a la estimulación de la corteza visual, Brindley y Dobelle fueron los primeros que realizaron los experimentos y demostraron que al estimular la parte superior de la corteza visual la mayoría de los electrodos pueden producir percepción visual. ^[11] Más recientemente, Sawan construyó un implante completo para estimulación intracortical y validó la operación en ratas. ^[32]

El ganglio linfático proximal, que se encuentra en el mesencéfalo y transmite señales desde la retina a la corteza visual, es otra zona potencial que se puede utilizar para la estimulación, pero esta zona tiene un acceso limitado debido a la dificultad quirúrgica. El éxito reciente de las técnicas de estimulación cerebral profunda dirigidas al mesencéfalo ha alentado la investigación para seguir el enfoque de la estimulación del ganglio linfático proximal para una prótesis visual. ^[33]

Los marcapasos implantables se propusieron por primera vez en 1959 y se volvieron más sofisticados desde entonces. La aplicación terapéutica de los marcapasos consiste en numerosas alteraciones del ritmo, incluidas algunas formas de taquicardia (latidos cardíacos demasiado rápidos), insuficiencia cardíaca e incluso accidente cerebrovascular . Los primeros marcapasos implantables funcionaban solo por poco tiempo y necesitaban recargarse periódicamente mediante un enlace inductivo. Estos marcapasos implantables necesitaban un generador de pulsos para estimular los músculos del corazón con una cierta frecuencia, además de electrodos. ^[34] Hoy en día, los generadores de pulsos modernos se programan de forma no invasiva mediante sofisticadas máquinas computarizadas que utilizan RF, obteniendo información sobre el estado del paciente y del dispositivo por telemetría. También utilizan una sola celda de yoduro de litio (LiI) sellada herméticamente como batería. El circuito del marcapasos incluye amplificadores de detección para detectar las señales eléctricas intrínsecas del corazón, que se utilizan para rastrear la actividad cardíaca, circuitos adaptativos de frecuencia, que determinan la necesidad de aumentar o reducir la frecuencia de estimulación, un microprocesador, memoria para almacenar los parámetros, control de telemetría para el protocolo de comunicación y fuentes de alimentación para proporcionar voltaje regulado. ^[35]

Los microelectrodos son uno de los componentes clave de la neuroestimulación, que suministran la corriente a las neuronas. Los microelectrodos típicos tienen tres componentes principales: un sustrato (el portador ), una capa metálica conductora y un material aislante. En los implantes cocleares, los microelectrodos están formados por una aleación de platino-iridio . Los electrodos de última generación incluyen una inserción más profunda para que coincida mejor el lugar tonotópico de estimulación con la banda de frecuencia asignada a cada canal de electrodo, mejorando la eficiencia de la estimulación y reduciendo el trauma relacionado con la inserción. Estos electrodos de implante coclear son rectos o espirales, como los microelectrodos Med-El Combi 40+ y Advanced Bionics Helix respectivamente. En los implantes visuales, hay dos tipos de matrices de electrodos llamados tipo planar o tipo aguja o pilar tridimensional, donde la matriz de tipo aguja como la matriz Utah se usa principalmente para estimulaciones corticales y del nervio óptico y rara vez se usa en implantes de retina debido al posible daño de la retina. Sin embargo, se ha utilizado una matriz de electrodos de oro en forma de pilar sobre poliimida de película delgada en un implante extraocular. Por otro lado, las matrices de electrodos planares se forman a partir de polímeros flexibles, como silicona , poliimida y parileno como candidatos para implantes de retina. Con respecto a los microelectrodos DBS, una matriz, que se puede controlar de forma independiente, distribuida por todo el núcleo objetivo permitiría un control preciso de la distribución espacial de la estimulación y, por lo tanto, permitiría una DBS mejor personalizada. Hay varios requisitos para los microelectrodos DBS que incluyen una larga vida útil sin dañar el tejido o degradación de los electrodos, personalizados para diferentes sitios del cerebro, biocompatibilidad a largo plazo del material, mecánicamente duradero para alcanzar el objetivo sin dañarse durante la manipulación por parte del cirujano del implante y, finalmente, uniformidad de rendimiento en todos los microelectrodos de una matriz particular. Los microalambres de tungsteno , los microalambres de iridio y los microelectrodos de aleación de platino-iridio pulverizados o electrodepositados ^[36] son ​​los ejemplos de microelectrodos utilizados en DBS. ^[11] El carburo de silicio es un material potencialmente interesante para la realización de dispositivos semiconductores biocompatibles. ^[37]

La estimulación del tejido cerebral mediante métodos no invasivos de campos eléctricos y magnéticos plantea varias preocupaciones, entre ellas las siguientes:

La primera cuestión es la dosis incierta (tiempo y parámetros técnicos del campo) para una estimulación correcta y saludable. ^[38] Si bien la neurofisiología carece de conocimientos sobre la naturaleza de dicho tratamiento de las enfermedades nerviosas a nivel celular, ^[39] muchos métodos terapéuticos eléctricos y magnéticos no invasivos implican una exposición excesiva del paciente a un campo intenso, que es varias veces e incluso órdenes de magnitud mayor que las corrientes naturales y los campos electromagnéticos en el cerebro. ^{[40] [41]}

Otro desafío importante de los métodos no invasivos de campos eléctricos y magnéticos es la imposibilidad de localizar el efecto de la estimulación en los tejidos en las redes neuronales relevantes. ^{[42] [43]} Todavía necesitamos ganar conocimiento sobre los procesos mentales a nivel celular. La relación entre la actividad neuronal y los procesos cognitivos sigue siendo una pregunta de investigación intrigante y un desafío para la selección del tratamiento. Por lo tanto, nadie puede estar seguro de que los campos eléctricos y magnéticos alcancen solo aquellas estructuras neuronales del cerebro que necesitan tratamiento. Una dosis y un objetivo de radiación indefinidos pueden destruir células sanas durante un procedimiento de tratamiento. La estimulación no invasiva del tejido cerebral se dirige a una gran área de tejido mal caracterizado. La incapacidad de localizar el efecto de la estimulación hace que sea difícil dirigir la estimulación solo a las redes neuronales deseadas. ^{[42] [43]}

Además, estos métodos no son generalizables a todos los pacientes debido a la mayor variabilidad interindividual en la respuesta a la estimulación cerebral. ^[44]

Los hallazgos primarios sobre la neuroestimulación se originaron a partir de la idea de estimular los nervios con fines terapéuticos. El primer uso registrado de la estimulación eléctrica para aliviar el dolor se remonta al año 46 d. C., cuando Scribonius Largus utilizó peces torpedos (raya eléctrica) para aliviar los dolores de cabeza. ^[45] A fines del siglo XVIII, Luigi Galvani descubrió que los músculos de las ancas de rana muerta se contraían cuando se aplicaba una corriente continua en el sistema nervioso. ^[46] En 1870 se demostró que la modulación de la actividad cerebral mediante estimulación eléctrica de la corteza motora en perros daba como resultado el movimiento de las extremidades. ^[47] Desde fines del siglo XVIII hasta la actualidad se han desarrollado muchos hitos. En la actualidad, se utilizan ampliamente dispositivos protésicos sensoriales, como implantes visuales, implantes cocleares, implantes auditivos del mesencéfalo y estimuladores de la médula espinal, y también dispositivos protésicos motores, como estimuladores cerebrales profundos, microestimuladores Bion, la interfaz de control y detección cerebral y dispositivos de electroestimulación cardíaca. ^[11]

En 2013, la compañía farmacéutica británica GlaxoSmithKline (GSK) acuñó el término "electrocéutico" para abarcar ampliamente los dispositivos médicos que utilizan estimulación eléctrica, mecánica o lumínica para afectar la señalización eléctrica en los tipos de tejidos relevantes. ^{[48] [49]} Los implantes neuronales clínicos, como los implantes cocleares para restaurar la audición, los implantes de retina para restaurar la vista, los estimuladores de la médula espinal para aliviar el dolor o los marcapasos cardíacos y los desfibriladores implantables, son ejemplos propuestos de electrocéuticos. ^[48] GSK formó un fondo de riesgo y dijo que organizaría una conferencia en 2013 para diseñar una agenda de investigación para el campo. ^[50] Una revisión de 2016 de la investigación sobre las interacciones entre los sistemas nervioso e inmunológico en los trastornos autoinmunes mencionó los "electrocéuticos" de pasada y entre comillas, refiriéndose a los dispositivos de neuroestimulación en desarrollo para afecciones como la artritis. ^[51]

Además del enorme uso de la neuroestimulación en aplicaciones clínicas, también se utiliza ampliamente en laboratorios. Su inicio se remonta a la década de 1920, cuando personas como Delgado utilizaban la estimulación como una manipulación experimental para estudiar los aspectos básicos del funcionamiento del cerebro. Los trabajos principales se centraron en el centro de recompensa del cerebro, en el que la estimulación de esas estructuras conducía al placer que requería más estimulación. Otro ejemplo más reciente es la estimulación eléctrica del área MT de la corteza visual primaria para sesgar la percepción. En particular, la direccionalidad del movimiento se representa de forma regular en el área MT. Presentaron a monos imágenes en movimiento en la pantalla y el rendimiento del mono consistía en determinar cuál era la dirección. Descubrieron que al introducir sistemáticamente algunos errores en las respuestas del mono, al estimular el área MT que es responsable de percibir el movimiento en otra dirección, el mono respondía a algo intermedio entre el movimiento real y el estimulado. Este fue un uso elegante de la estimulación para demostrar que el área MT es esencial en la percepción real del movimiento. En el campo de la memoria , la estimulación se utiliza muy frecuentemente para probar la fuerza de la conexión entre un conjunto de células con otro, aplicando una pequeña corriente en una célula que produce la liberación de neurotransmisores y midiendo el potencial postsináptico . ^{[ cita requerida ]}

En general, una corriente corta pero de alta frecuencia en el rango de 100 Hz ayuda a fortalecer la conexión conocida como potenciación a largo plazo . Sin embargo, una corriente más prolongada pero de baja frecuencia tiende a debilitar las conexiones conocidas como depresión a largo plazo . ^[52]

• Máquina de experiencias
• Estimulación cerebelosa no invasiva
• Wirehead (ciencia ficción)