Enfermedades inflamatorias desmielinizantes del sistema nervioso central
Enfermedad humana

Las enfermedades desmielinizantes inflamatorias (EDI), a veces llamadas idiopáticas (EDII) debido a la etiología desconocida de algunas de ellas, son un grupo heterogéneo de enfermedades desmielinizantes (afecciones que causan daño a la mielina , la vaina protectora de las fibras nerviosas) que ocurren en el contexto de un proceso inflamatorio agudo o crónico. [1] [2] [3] Las EDI comparten características con la esclerosis múltiple y a menudo se agrupan bajo ella . A veces se las considera enfermedades diferentes de la esclerosis múltiple, [4] [5] pero otros consideran que forman un espectro que difiere solo en términos de cronicidad, gravedad y curso clínico. [6] [7]

Para algunas personas, la esclerosis múltiple es un síndrome más que una enfermedad. [8] A partir de 2019, se han encontrado tres autoanticuerpos en la EM atípica que dan origen a enfermedades separadas: enfermedades anti-AQP4 , anti-MOG y anti-NF . [9] También se ha informado de una EM asociada a LHON [10] y, además, ha habido informes no concluyentes de bloqueadores del TNF-α que inducen trastornos desmielinizantes. [11]

El tema está siendo objeto de intensa investigación y se espera que la lista de autoanticuerpos de la EM crezca en el futuro cercano. [12] [13] [14]

Variantes separadas

A partir de 2014, varias variantes previas de la EM se habían separado de la EM tras el descubrimiento de un autoanticuerpo específico. Esos autoanticuerpos eran anti-AQP4, anti-MOG y algunos anti-neurofascinas. [15]

El mecanismo patogénico no suele estar relacionado con el curso clínico. Por lo tanto, una determinada afección patogénica subyacente puede dar lugar a varias enfermedades clínicas, y una enfermedad puede ser producida por varias afecciones patogénicas. [ cita requerida ]

Estas afecciones pueden presentarse como neuromielitis óptica (NMO) y su "espectro de trastornos" asociado (NMOSD), que actualmente se considera un síndrome común para varias enfermedades separadas [16] pero con algunos subtipos aún idiopáticos. Algunos investigadores piensan que podría existir una superposición entre los casos de encefalitis por anticuerpos contra el receptor NMDA y la neuromielitis óptica o la encefalomielitis diseminada aguda [17] .

Espectro anti-AQP4

Ver Enfermedades anti-AQP4

Este autoanticuerpo, que se encontró originalmente en la neuromielitis óptica , se ha asociado con otras afecciones. Su espectro actual es el siguiente:

Espectro anti-MOG

Ver Encefalomielitis asociada a anti-MOG

Espectro asociado a anti-MOG , a menudo presentado clínicamente como una encefalomielitis autoinmune anti- MOG , [21] [22] pero también puede aparecer como NMO negativa o esclerosis múltiple atípica. [23]

La presencia de autoanticuerpos anti-MOG se ha asociado con las siguientes condiciones [24]

  • Algunos casos de neuromielitis óptica seronegativa a acuaporina-4: NMO derivada de una encefalomielitis asociada a antiMOG , [22]
  • Algunos casos de encefalomielitis aguda diseminada, especialmente las recurrentes (MDEM) [25]
  • Algunos casos de esclerosis múltiple con resultado positivo de McDonalds [24] [26] [23] [27]
  • neuritis óptica aislada o mielitis transversa [24]
  • Neuritis óptica recurrente. La repetición de una neuritis óptica idiopática se considera una afección clínica distinta y se ha descubierto que está asociada con autoanticuerpos anti-MOG [28]
    • CRION ( Neuritis óptica inflamatoria crónica recidivante ): Entidad clínica distinta de otras enfermedades inflamatorias desmielinizantes. [29] Algunos reportes la consideran una forma de encefalomielitis anti-MOG [30] y los más recientes la consideran el fenotipo principal del espectro anti-MOG [31]

El espectro anti-mog en niños es igualmente variado: de una muestra de 41 niños con anticuerpos anti-MOG, 29 tenían NMOSD clínico (17 recidivantes), 8 tenían ADEM (4 recidivantes con ADEM-ON), 3 tenían un único evento clínico CIS y 1 tenía un trastorno tumefactivo recidivante. La mielitis longitudinal fue evidente en la resonancia magnética en el 76 por ciento. También se ha observado que el porcentaje de niños con anticuerpos anti-mog con respecto a una muestra desmielinizante es mayor que en el caso de los adultos [32].

Algunos pacientes con NMO presentan una doble positividad para los autoanticuerpos contra AQP4 y MOG. Estos pacientes presentan lesiones cerebrales similares a las de la EM, lesiones multifocales en la columna vertebral y atrofia de la retina y los nervios ópticos. [33]

Espectro anti-neurofascina

Ver Enfermedades desmielinizantes anti-neurofascina

Algunas enfermedades desmielinizantes anti- neurofascina se consideraban anteriormente un subtipo de esclerosis múltiple, pero ahora se las considera una entidad separada, como sucedió antes con los casos anti-MOG y anti-AQP4. En la actualidad se cree que alrededor del 10% de los casos de EM son en realidad enfermedades anti-neurofascina. [34]

Se han descrito autoanticuerpos anti-neurofascina en casos atípicos de EM y CIDP , y se ha propuesto todo un espectro de enfermedades desmielinizantes anti-neurofascina . [35]

Se ha informado que algunos casos de CIDP son producidos por autoanticuerpos contra varias proteínas de la neurofascina . Estas proteínas están presentes en las neuronas y se ha informado que cuatro de ellas producen enfermedad: NF186, NF180, NF166 y NF155. [35]

Los anticuerpos contra las neurofascinas NF-155 también pueden aparecer en la EM [36] y NF-186 podría estar involucrado en subtipos de EM [37], lo que produce una intersección entre ambas condiciones.

En resumen, los autoanticuerpos contra varias neurofascinas pueden producir EM: neurofascina 186 (NF186), neurofascina 155 (NF155), contactina 1 (CNTN1), proteína asociada a contactina 1 (CASPR1) y gliomedina. Todas ellas son proteínas nodales y paranodales. [35]

Desmielinización asociada a la terapia anti-TNF

Varios fármacos anti-TNF como adalimumab [38] [39] se prescriben comúnmente para una serie de enfermedades autoinmunes. Se ha informado que algunos de ellos producen una desmielinización del SNC compatible con la EM estándar. [11] [40] [41] También se ha informado que varios otros anticuerpos monoclonales como pembrolizumab , [42] nivolumab [43] e infliximab [44] producen EM como un evento adverso. [45] [11] Sin embargo, no es tan similar como se informó en las referencias anteriores. [46] [ ¿ síntesis incorrecta? ] [ aclaración necesaria ]

Las reacciones posteriores a la terapia anti-TNF han sido diversas según el origen de la enfermedad. [40] [41] [43] [ verificación fallida ] Algunos de estos casos pueden clasificarse como ADEM, utilizando la desmielinización confluente como barrera entre ambas condiciones. [47] [ fuente no primaria necesaria ]

En la mayoría de los casos, el daño cumple con todos los criterios de diagnóstico patológico de la EM y, por lo tanto, puede clasificarse como EM por derecho propio. [ cita médica necesaria ] Las lesiones se clasificaron como patrón II en el sistema Lassman/Lucchinetti. Algunas lesiones también mostraron dedos de Dawson , [41] [ ¿ síntesis incorrecta? ] que se supone que es una característica exclusiva de la EM.

Estos problemas recientes con la autoinmunidad artificial anti- TNF -α también apuntan a la posibilidad de la participación del factor de necrosis tumoral alfa en algunas variantes de la esclerosis múltiple. [ cita médica necesaria ]

EM asociada a LHON

También se ha descrito un subtipo previo de EM asociado a LHON (LHON-MS) [10] Se trata de una presentación de LHON con daño del SNC similar a la EM.

Solía ​​cumplir con la definición de McDonald's para la EM, pero después de demostrarse que LHON puede producir este tipo de lesiones, el requisito de "no hay mejor explicación" ya no se cumple. No se debe a autoanticuerpos, sino a mitocondrias defectuosas. [48]

Los síntomas de esta forma superior de la enfermedad incluyen la pérdida de la capacidad del cerebro para controlar el movimiento de los músculos, temblores y arritmia cardíaca . [49] y la falta de control muscular. [50]

Encefalitis anti-NMDAR recurrente

La encefalitis atípica por receptor anti-NMDA (un tipo de encefalitis autoinmune ) puede presentarse en forma de neuritis óptica recurrente. [51] [ verificación fallida ] [ se necesita una fuente no primaria ]

Variantes aún idiopáticas

Además de los espectros citados anteriormente ( enfermedades anti-AQP4 , anti-MOG y anti-NF ), existe una larga lista de variantes de EM, con patogénesis posiblemente diferente, que aún son idiopáticas y se consideran dentro del espectro de la EM.

Variantes pseudotumefactivas

La mayoría de las variantes atípicas aparecen como variantes tumefactivas o pseudotumefactivas (lesiones cuyo tamaño es mayor de 2 cm (0,79 pulgadas), con efecto de masa, edema y/o realce en anillo) [52] [53] Algunos casos de los siguientes han mostrado autoanticuerpos anti-MOG y, por lo tanto, representan casos de EM solo parcialmente. [ cita requerida ]

  • Encefalomielitis diseminada aguda o ADEM, un trastorno estrechamente relacionado en el que un virus conocido o una vacuna desencadena la autoinmunidad contra la mielina. Alrededor del 40% de los casos de ADEM se deben a una "encefalomielitis asociada a anti-MOG". [24] Incluye la leucoencefalitis hemorrágica aguda , posiblemente una variante de la encefalomielitis diseminada aguda
  • La esclerosis múltiple de Marburgo , una forma agresiva, también conocida como EM maligna, fulminante o aguda, actualmente se informa que está más cerca de la ADEM asociada a anti-MOG que de la EM estándar. [54] y a veces se considera un sinónimo de esclerosis múltiple tumefactiva [55]
  • Esclerosis concéntrica de Balo , una presentación inusual de placas que forman círculos concéntricos, que en ocasiones pueden mejorar espontáneamente.
  • Enfermedad de Schilder o esclerosis mielinoclástica difusa: es una enfermedad rara que se presenta clínicamente como una lesión desmielinizante pseudotumoral; y es más común en niños. [56] [57]
  • Esclerosis solitaria : esta variante fue propuesta (2012) por investigadores de Mayo Clinic. [58] aunque también fue informada por otros grupos más o menos al mismo tiempo. [59] [60] Se define como lesiones desmielinizantes aisladas que producen una mielopatía progresiva similar a la EM progresiva primaria.

Variantes de localización de lesiones atípicas

También se puede utilizar la localización de las lesiones para clasificar las variantes:

Esclerosis múltiple mielocortical

Esclerosis múltiple mielocortical (EMMC), variante propuesta con desmielinización de la médula espinal y la corteza cerebral, pero no de la sustancia blanca cerebral [61] . Varios casos atípicos podrían pertenecer a esta categoría. Véanse los primeros informes de EMMC [62] [63]

Esclerosis múltiple óptico-espinal AQP4-negativa

Se ha informado de forma consistente sobre EM óptico-espinal real (EMS) sin anticuerpos anti-AQP4, y se clasifica dentro del espectro de EM. [64] [65]

La OSMS tiene sus propios biomarcadores inmunológicos específicos [66]. El panorama completo está en construcción y existen varios informes sobre condiciones superpuestas.

Esclerosis múltiple espinal pura

Esclerosis múltiple espinal pura : pacientes con características clínicas y paraclínicas sugestivas de afectación medular de tipo esclerosis múltiple (EM), aunque no cumplan estrictamente los criterios de McDonald [67] Algunas afecciones inflamatorias se asocian con la presencia de esclerosis en el SNC. [68] Neuritis óptica (monofásica y recurrente) y mielitis transversa (monofásica y recurrente)

EM asociada a LHON

Esclerosis múltiple asociada a LHON (LHON-MS), una presentación de LHON con daño del sistema nervioso central similar a la EM y, por lo tanto, un subtipo de EM según la definición de McDonald's. [10]

Variantes atípicas del OCB

También son posibles diferentes clasificaciones según biomarcadores de fluidos corporales:

  • EM oligoclonal negativa : Algunos informes apuntan a la posibilidad de una patogénesis diferente [69] Representan alrededor del 5% de los casos [70] que se sospecha que son inmunogenéticamente diferentes. [71] Su evolución es mejor que la de los pacientes con EM estándar, [72]
  • Esclerosis múltiple oligoclonal IgM positiva, con bandas de inmunoglobulina M (bandas IgM), que representa un 30-40% de la población con EM y se ha identificado como un predictor de la gravedad de la EM. [73] Se ha informado que tiene una respuesta deficiente al interferón beta, pero una mejor respuesta al acetato de glatimer en cambio [74]
  • Tipos de OCB: Los OCB están formados por células B activadas. Parece que los objetivos moleculares de los OCB son específicos de cada paciente. [75]

Variantes radiológicamente atípicas

Dentro de las EM bien definidas (lesiones diseminadas en el tiempo y el espacio sin otra explicación) existen casos atípicos en función de criterios radiológicos o metabólicos. Se ha propuesto una clasificación en cuatro grupos: [76]

Otra clasificación radiológica de las lesiones atípicas propone los siguientes cuatro subtipos: [78]

  • infiltrante
  • megaquístico
  • Parecido a Baló
  • lesiones en forma de anillo

Cursos clínicos atípicos

En 1996, el Comité Asesor de Ensayos Clínicos en Esclerosis Múltiple (ACCTMS) de la Sociedad Nacional de Esclerosis Múltiple (NMSS) de EE. UU. estandarizó cuatro cursos clínicos para la EM (remitente-recidivante, secundaria progresiva, progresiva-recidivante y primaria progresiva). Más tarde, [79] algunos informes afirman que esos "tipos" se inventaron artificialmente tratando de clasificar la EMRR como una enfermedad separada para que el número de pacientes fuera lo suficientemente bajo como para que la FDA aprobara el interferón según la ley de medicamentos huérfanos. [79] Las revisiones de 2013 y 2017 eliminaron el curso progresivo-recidivante e introdujeron el CIS como una variedad/curso/estado de la EM, estableciendo la clasificación real (CIS, EMRR, EMSP y EMPP). Sin embargo, estos tipos no son suficientes para predecir las respuestas a los medicamentos y varias agencias reguladoras utilizan tipos adicionales en sus recomendaciones, como EM muy activa, EM maligna, EM agresiva o EM de progresión rápida. [80]

EM altamente activa

A partir de 2019, la HAMS se define como un fenotipo de EMRR con una o más de las siguientes características: [80]

  1. Escala DSS de 4 puntos a los 5 años del inicio de la enfermedad
  2. Múltiples recaídas (dos o más) con recuperación incompleta en el año en curso
  3. Más de 2 estudios de resonancia magnética (RM) cerebral que demuestran lesiones nuevas o aumento del tamaño de las lesiones en T2, o lesiones que realzan con gadolinio a pesar del tratamiento (Caso clínico 1 y 2).
  4. Ninguna respuesta al tratamiento con uno o más DMT durante al menos un año.

Existe un grupo de pacientes que tienen factores de riesgo clínicos y radiológicos definidos que predicen un comportamiento de mayor riesgo de conversión a HAMS, sin que tener los criterios diagnósticos de HAMS en un primer ataque clínico tenga predictores de alto riesgo.

Algunos otros autores anteriores han utilizado otras definiciones como:

  • Alta actividad según la definición de actividad de 2017
  • Acumulación rápida de déficit físico y cognitivo, a pesar del tratamiento con DMT.
  • Ser elegible para terapia inmunoablativa seguida de trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas (aHSCT) debido a a) el fracaso del tratamiento convencional, b) recaídas frecuentes y graves (incapacitantes), o c) actividad de resonancia magnética (nuevas lesiones en T2 o realzadas con gadolinio).

Esclerosis múltiple maligna

Ver esclerosis múltiple maligna

Ocasionalmente, el término EM “maligna” (MMS) se ha utilizado para describir fenotipos agresivos de EM, pero se trata de otro término ambiguo que, a pesar de su uso amplio, significa cosas diferentes para diferentes personas.

En 1996, el Comité Asesor sobre Ensayos Clínicos en Esclerosis Múltiple de la Sociedad Nacional de Esclerosis Múltiple (NMSS) de Estados Unidos también incluyó la “EM maligna”, es decir, “una enfermedad con un curso progresivo rápido que conduce a una discapacidad significativa en múltiples sistemas neurológicos o la muerte en un tiempo relativamente corto después del inicio de la enfermedad”. [ cita completa requerida ]

Muchos autores [¿ quiénes? ] reservan el término maligno para las formas fulminantes de EM que se deterioran tan rápidamente desde el principio que se vuelven casi monofásicas y provocan la muerte en cuestión de meses a unos pocos años. Un ejemplo de ello es la variante de Marburgo de la EM, que se caracteriza clásicamente por extensas lesiones necróticas y/o tumefactivas con efecto de masa.

A pesar del énfasis reciente (y creciente) en la detección temprana de pacientes con EM agresiva, la definición original de MMS no fue modificada por el Comité Asesor de NMSS en su última publicación en 2013 (Lublin et al., 2014). [ cita completa necesaria ]

EM agresiva

Todas las definiciones tienen en común la adquisición temprana e inesperada de una discapacidad seguida de frecuentes recaídas y una enfermedad muy activa observada en la resonancia magnética.

Una definición puede basarse en la puntuación EDSS y el tiempo necesario para desarrollar EM progresiva secundaria (EMSP) (Menon et al., 2013). [ cita completa necesaria ]

No existe consenso sobre la velocidad de progresión o el grado de discapacidad suficiente para la EM agresiva, pero algunos suponen que alcanzar una puntuación EDSS de 6 puntos probablemente representa un límite superior más allá del cual la relación riesgo-beneficio para un tratamiento agresivo es desfavorable. [ cita requerida ]

Pragmáticamente, la AMS se ha definido como cualquier tipo de EM que esté asociada con ataques severos repetidos y acumulación acelerada de discapacidad; en términos más simples, EM "rápidamente progresiva".

Esclerosis múltiple de progresión rápida

Se informó anteriormente que este tipo de EM se comporta de manera diferente al curso progresivo estándar [81] , estando vinculado a autoanticuerpos de conexina 43 con lesiones de patrón III (oligodendrogliopatía distal) [82] y respondiendo al intercambio de plasma [83].

En la esclerosis múltiple de progresión muy rápida, se debe considerar cuidadosamente el uso de terapia inmunosupresora (mitoxantrona/ciclofosfamida), rituximab, terapia con células madre hematopoyéticas autólogas o terapia combinada. [84]

En investigación

Se han encontrado algunos autoanticuerpos de forma consistente en diferentes casos de EM, pero aún no hay acuerdo sobre su relevancia:

  • HEPACAM : Se ha informado de una reactividad cruzada entre HepaCam (GlialCam) y EBNA1 en el 25 % de los casos de EM en 2022 [85]
  • Anti-kir4.1 : En 2012 se informó de una variante de esclerosis múltiple KIR4.1 [86] y posteriormente se informó de nuevo [87] , que podría considerarse una enfermedad diferente (como lo fue antes la enfermedad de Devic ) y puede representar hasta un 47 % de los casos de EM.
  • Anoctamin 2 : Se han informado de forma constante autoanticuerpos contra la anoctamin-2 (ANO-2), una de las proteínas del canal iónico, desde 2013 [88]
    • Este hallazgo no es universal. La mayoría de los pacientes con EM no presentan autoanticuerpos contra ANO-2. Por lo tanto, esto apunta a un subfenotipo autoinmune de ANO2 en la EM. [89]
    • Informes posteriores apuntan a un mimetismo entre las proteínas ANO-2 y EBV-EBNA-1 [90]
  • Autoanticuerpos anti-NMDAR : existe una superposición entre los casos de encefalitis anti-receptor NMDA y EM, NMO y ADEM . [17] También podría ser una confusión con la encefalitis anti-receptor NMDA en las primeras etapas [91] pero también hay casos anti-NMDAR reportados que evolucionan a EM de McDonalds [92]
  • Espectro antiflotilina : las proteínas flotilina 1 y flotilina 2 se han identificado recientemente como antígenos diana en algunos pacientes con esclerosis múltiple. Los primeros 14 casos se notificaron juntos en el primer informe y, posteriormente, se notificaron 3 casos nuevos dentro de una cohorte de 43 pacientes. [93]
  • Las mutaciones en GJB1, que codifica la conexina 32 , una proteína de unión en hendidura expresada en las células de Schwann y los oligodendrocitos, suelen producir la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth . En algunos casos, también puede aparecer EM (según los criterios de McDonalds) en estos pacientes. [94]
  • También existe una variante OPA1 [95] .
  • Existen algunos informes de los Dres. Aristo Vojdani, Partha Sarathi Mukherjee , Joshua Berookhim y Datis Kharrazian sobre una esclerosis múltiple relacionada con las acuaporinas , relacionada con las proteínas de acuaporinas vegetales. [96]
  • Se ha informado que intervienen autoanticuerpos contra histonas . [97]
  • El anti-AQP1 podría estar involucrado en la EM atípica y la NMO [98]
  • Los anticuerpos del canal de calcio de tipo N pueden producir recaídas cognitivas que imitan el deterioro cognitivo relacionado con la EM y pueden coexistir con la EM. [99]
  • MLKL-MS: EM relacionada con la pseudoquinasa del dominio quinasa de linaje mixto (MLKL): un informe preliminar ha señalado evidencia de un nuevo trastorno del espectro neurodegenerativo relacionado con ella. [100]

Se pueden utilizar otros autoanticuerpos para establecer un diagnóstico diferencial con enfermedades muy diferentes, como el síndrome de Sjögren , que se puede separar mediante autoanticuerpos anti- calponina -3. [101]

La correlación entre esta mutación genética y la EM fue cuestionada, pero en 2018 un equipo independiente la replicó. [102] Tenga en cuenta que estos resultados no se refieren a la EM general.

En general, el espectro similar a la NMO sin autoanticuerpos conocidos se considera EM. El análisis de componentes principales de estos casos muestra tres tipos diferentes de pacientes negativos a los anticuerpos. Los discriminadores de metabolitos de la EM RR y el NMOSD con anticuerpos sugieren que estas agrupaciones tienen algún significado patogénico. [103]

Como la EM es un campo de investigación activo, la lista de autoanticuerpos no está cerrada ni es definitiva. Por ejemplo, se podrían incluir algunas enfermedades como la astrocitopatía autoinmune GFAP o variantes de CIDP que afectan al SNC (CIDP es la contraparte crónica del síndrome de Guillain-Barré ). Las variantes autoinmunes de las neuropatías periféricas o la neuropatía inflamatoria progresiva podrían estar en la lista asumiendo el modelo autoinmune para la EM, junto con una variante lesional desmielinizante rara de la neuralgia del trigémino [104] [ verificación fallida ] y algunas encefalitis por receptor NMDAR anti-NMDA . [54]

La desmielinización inducida por venas también se ha propuesto como una variante hipotética de la EM producida por CCSVI , el síndrome de Susac y la enfermedad de Neuro-Behçet (la EM tiene un componente vascular importante [105] ), la encefalomielitis miálgica (también conocida como síndrome de fatiga crónica ). [106]

La leucoaraiosis también puede producir lesiones diseminadas en el tiempo y el espacio, condición que suele ser suficiente en la definición de EM. Tal vez dos subcondiciones de la leucodistrofia : adrenoleucodistrofia y adrenomieloneuropatía podrían estar en la lista. Especialmente interesante es la adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X (X-ALD o CALD). [107]

Tipos genéticos

Se ha descrito un comportamiento diferente según la presencia de diferentes genes HLA .

Pacientes con HLA DRB3*02:02

En los casos de HLA DRB3 , se han descrito reacciones autoinmunes contra la enzima GDP-L-fucosa sintasa [108] [109] El mismo informe señala que el problema autoinmune podría derivar de la microbiota intestinal.

El HLA-DRB1*15:01 tiene la asociación más fuerte con la EM. [110]

HLA-DRB1*04:05, HLA-B*39:01 y HLA-B*15:01 están asociados con susceptibilidad independiente a la EM y la posición 9 de HLA-DQβ1 con fenilalanina tuvo el efecto más fuerte sobre la susceptibilidad a la EM. [110]

Otro tipo posible es el de autoanticuerpos contra la GDP-L-fucosa sintasa . En pacientes HLA - DRB3 *02:02 se han descrito reacciones autoinmunes contra la enzima GDP-L-fucosa sintasa [108] [109] El mismo informe señala que el problema autoinmune podría derivar de la microbiota intestinal.

Esclerosis múltiple de progresión rápida

Ver esclerosis múltiple maligna

Se trata de una evolución clínica especialmente agresiva de la EM progresiva [111] que se ha descubierto que es causada por una variante genética especial. Se debe a una mutación dentro del gen NR1H3 , una mutación de arginina a glutamina en la posición p.Arg415Gln, en una zona que codifica la proteína LXRA . [112]

Variantes progresivas primarias

Algunos investigadores proponen separar la EM progresiva primaria de otras formas de evolución clínica. La EMPP, después de que hallazgos recientes parezcan indicar que es una enfermedad muy diferente desde el punto de vista patológico. [113] [114] [115] [116] [ se necesita una fuente no primaria ]

Algunos autores piensan desde hace tiempo que la EM progresiva primaria debe considerarse una enfermedad diferente de la EM estándar, [117] [118] y también se propuso que la EMPP podría ser heterogénea [119]

Se han descrito variantes clínicas, como por ejemplo la EM de inicio tardío. [120] [111] Se debe a una mutación en el interior del gen NR1H3 , una mutación de arginina a glutamina en la posición p.Arg415Gln, en una zona que codifica la proteína LXRA .


En el resto de casos progresivos, se ha encontrado que las lesiones son difusas en lugar de las focales normales, [121] y son diferentes bajo espectroscopia de RM. [122] Los pacientes con EMRR y EMPP también muestran diferencias en los rendimientos de las capas de la retina examinadas bajo OCT . [123]

Algunos autores han propuesto una clasificación dual de la EMPP, según la forma de los bordes de las cicatrices, en EM-like y ADEM-like [124]. El análisis proteómico ha demostrado que dos proteínas, la Secretogranina II y la Proteína 7B2, en el LCR se pueden utilizar para separar la EMRR de la EMPP [125].

Recientemente, la hipótesis de que la EMPP es independiente de la EMRR/EMSP ha adquirido mayor credibilidad debido a que se ha demostrado que el LCR de pacientes con EMPP puede transmitir la enfermedad a otros animales, produciendo neurodegeneración en ratones [113] y que la estructura de la materia blanca de apariencia normal (NAWM) también es diferente [126] [ se necesita una fuente no primaria ]

Las lesiones predominantes en la EMPP son lesiones de expansión lenta con desmielinización asociada a células T, microglia y macrófagos, muy similar a la desmielinización de patrón I [127].

A partir de 2019, se ha descubierto que el perfil de células T es diferente en la EMPP y la EMSP [128] [ se necesita una fuente no primaria ]

Situaciones clínicas dentro de la EM estándar

La EM puede considerarse entre los síndromes desmielinizantes adquiridos con un comportamiento multifásico en lugar de monofásico. [129] La esclerosis múltiple tiene una etapa prodrómica en la que existe una afección subyacente desconocida, capaz de dañar el cerebro, pero aún no se ha desarrollado ninguna lesión.

La EM suele clasificarse en tipos clínicos, aunque no estén relacionados con la patología subyacente. Algunos informes críticos dicen que los "tipos" actuales fueron inventados artificialmente, solo para tratar la EM RR como una enfermedad separada. De esta manera, el número de pacientes fue lo suficientemente bajo como para entrar en la ley de medicamentos huérfanos y lograr que la FDA aprobara el interferón bajo este esquema. [79] Las revisiones recientes afirman que todos los tipos son una mezcla de inflamación y neurodegeneración, y que todos los tipos deben considerarse la misma enfermedad. [130]

Otras posibles trayectorias clínicas son:

Esclerosis múltiple preclínica: CIS y CDMS

La primera manifestación de la EM es el llamado síndrome clínicamente aislado o CIS, que es el primer ataque aislado. Los criterios actuales de diagnóstico de la EM no permiten a los médicos dar un diagnóstico de EM hasta que se produce un segundo ataque. Por lo tanto, se ha desarrollado el concepto de "EM clínica", para una EM que se puede diagnosticar. Hasta que no se establezca el diagnóstico de EM, nadie puede decir si la enfermedad con la que se está lidiando es EM. [ cita requerida ]

Los casos de EM antes del CIS a veces se detectan durante otras inspecciones neurológicas y se denominan EM subclínica . [131] La EM preclínica se refiere a los casos posteriores al CIS pero anteriores al segundo ataque de confirmación. [132] Después del segundo ataque de confirmación, la situación se denomina EMCD (esclerosis múltiple clínicamente definida). [133]

El CIS en sí mismo a veces se considera una entidad patológica, diferente de la EM. Incluso si comparten la misma condición subyacente, el CIS no es EM dado que no presenta lesiones. [134] Aproximadamente el 84% de los sujetos con CIS experimentan un segundo evento desmielinizante clínico y se les diagnostica EM clínicamente definida (EMCD) dentro de los 20 años.

RIS, EM subclínica, asintomática y prodrómica

Véase también Síndrome radiológicamente aislado

Se han encontrado casos de EM silenciosa en autopsias anteriores a la existencia de la resonancia magnética [135], lo que demuestra que las denominadas " definiciones clínicas " no se pueden aplicar a alrededor del 25% de los casos de EM. [136] Actualmente se hace una distinción entre "silenciosa" y subclínica.

En ausencia de ataques, a veces se puede utilizar un hallazgo radiológico sugestivo de desmielinización (hiperintensidades T2 [137] ) para establecer un prediagnóstico de EM. Esto a menudo se denomina "síndrome aislado radiológicamente" (RIS). Los casos antes del primer ataque o CIS son subclínicos en el sentido de que no producen situaciones clínicas.

Si aparece un segundo evento radiológico sin consecuencias clínicas, la situación clínica se denomina “EM silenciosa” (criterios de Okuda). [138] De todos modos, se reporta que todos los casos de EM tienen una fase subclínica activa antes del CIS [139].

Se ha observado que algunos aspectos de la condición subyacente de la EM están presentes en familiares de pacientes con EM por lo demás sanos, [140] lo que sugiere un alcance más amplio para el término "EM silenciosa".

En estos casos la interleucina -8 es un riesgo de conversión clínica. [141] También se ha propuesto que siempre existe una fase subclínica al comienzo de cada caso de EM, durante la cual la permeabilidad de la BHE puede utilizarse para el diagnóstico [142].

También se está investigando si la EM tiene un pródromo , es decir, una etapa preliminar en la que la enfermedad existe con síntomas no específicos . Algunos informes apuntan a un pródromo de varios años para la EM RR y décadas para la EM PP. [143] [144] [145]

Esclerosis múltiple agresiva

La EM recurrente-remitente se considera agresiva cuando la frecuencia de exacerbaciones no es inferior a 3 durante 2 años. A menudo se considera un tratamiento especial para este subtipo. [146] Según esta definición, la EM agresiva sería un subtipo de EM RR.

Otros autores discrepan y definen la EM agresiva por la acumulación de discapacidad, considerándola como un curso de enfermedad rápidamente incapacitante [147] y por tanto dentro de la EMPP.

El curso agresivo se asocia a daño de la sustancia gris e inflamación meníngea, y presenta un perfil inflamatorio intratecal (meninges y LCR) especial. [148]

Después de la revisión de 2016 de los fenotipos de EM, se denomina esclerosis múltiple altamente activa [80].

La mitoxantrona fue aprobada para esta situación clínica especial. Algunos informes indican que el alemtuzumal es beneficioso. [149]

Esclerosis múltiple pediátrica y puberal

Los casos de EM son poco frecuentes antes de la pubertad, pero pueden presentarse. Aún no se sabe si constituyen una enfermedad independiente. De todos modos, incluso esta EM puberal podría ser más de una enfermedad, porque la de aparición temprana y la de aparición tardía tienen diferentes patrones de desmielinización. [150]

Los pacientes pediátricos con EM tienden a tener una evolución inflamatoria activa con una tendencia a presentar manifestaciones en el tronco encefálico o el cerebelo al inicio. Debido a los eficientes mecanismos de reparación en las primeras etapas de la vida, los pacientes pediátricos con EM tienden a tener más tiempo para alcanzar el nivel 6 de la EDSS, pero lo logran a una edad más temprana. [151]

Se ha informado de una variante de EM sensible al hierro en niños. [152]

Polémica por la definición

Dado que se desconoce la etiología de la EM, las definiciones actuales de EM se basan todas en su apariencia. [ cita médica necesaria ] La definición más utilizada, los criterios de McDonald , requiere solo la presencia de lesiones desmielinizantes separadas en el espacio y el tiempo, junto con la exclusión de toda condición desmielinizante conocida. [ cita médica necesaria ] Sin embargo, a partir de 2023, la mayoría de las máquinas de resonancia magnética actuales solo detectan el 60% de las lesiones de EM, e incluso las máquinas 7T solo detectan el 85%. La EM de las personas con EM que no se detecta mediante resonancia magnética solo se encuentra en la autopsia. [ 153 ]

Esta definición poco específica ha sido criticada. Para algunas personas, esto ha convertido a la EM en una enfermedad heterogénea con varios problemas subyacentes. [154] Además, también existe el problema de la complementariedad. Dado que la EM de McDonalds se basa únicamente en la distribución de las lesiones, incluso los gemelos con la misma enfermedad subyacente pueden clasificarse de forma diferente [155].

Por último, la "exclusión de cualquier otra enfermedad conocida" también genera problemas. Los pacientes con EM que están correctamente clasificados pueden quedar correctamente excluidos del espectro cuando se descubre su problema subyacente particular. Por ejemplo, la neuromielitis óptica antes se consideraba EM y actualmente no lo es, incluso si parece que la definición de EM no ha cambiado. [ cita médica necesaria ]

Actualmente no existe una única prueba diagnóstica para la EM que sea 100% sensible y específica . [156] [157]

Definiciones patológicas y clínicas

Los criterios de McDonald proponen un diagnóstico clínico basado en una definición patológica, y sostienen que el enfoque del diagnóstico "sigue estando en la demostración objetiva de la diseminación de las lesiones tanto en el tiempo como en el espacio" (DIT y DIS). Pero dado que otras enfermedades producen lesiones similares, también se requiere que esas lesiones no puedan explicarse por ninguna otra enfermedad conocida. [ cita requerida ]

Esta definición abierta presenta problemas. [158] Por ejemplo, antes del descubrimiento de los anticuerpos anti-AQP4 en 2006, la mayoría de los pacientes con EM optoespinal se clasificaban correctamente como EM. Actualmente se los clasifica como NMO. Ambos diagnósticos son correctos, aunque la definición no ha cambiado (aparentemente).

Según algunos patólogos, se requiere una definición patológica porque las definiciones clínicas tienen problemas con el diagnóstico diferencial [43] y siempre usan una definición patológica en artículos sobre diagnóstico retrospectivo post mortem , pero para los médicos que necesitan un diagnóstico lo antes posible, la EM a menudo se considera una entidad clínica pura, definida simplemente por un resultado positivo en la definición de caso clínico estándar , que luego se denomina "EM clínicamente definida" (EMCD, Poser ) o simplemente "EM" ( McDonald ). [159]

Ambas definiciones conducen a resultados diferentes. Por ejemplo, las lesiones corticales subpiales confluentes son el hallazgo más específico de la EM, ya que están presentes exclusivamente en pacientes con EM. [160] pero solo se pueden detectar post mortem mediante una autopsia [161] Por lo tanto, cualquier otro método de diagnóstico tendrá falsos positivos.

Otros significados de MS

No se conoce la etiología de la EM y, por lo tanto, no es posible una definición basada en ella. La comparación con un diagnóstico retrospectivo post mortem es posible, pero es inútil para los médicos y los investigadores a corto plazo y no se suele hacer. Por lo tanto, todos los significados de las palabras "esclerosis múltiple" son de alguna manera difusos. [ cita requerida ]

La definición patológica basada en la diseminación demostrada en el tiempo y el espacio tiene problemas. Por ejemplo, deja situaciones como el RIS (síndrome aislado radiológicamente) fuera del espectro de la EM debido a la falta de pruebas, incluso en el caso de que esta condición pudiera posteriormente mostrar las mismas condiciones patogénicas que los casos de EM. [162]

Además, el término "esclerosis múltiple" se utiliza habitualmente para referirse a la presencia de una enfermedad subyacente desconocida que produce las lesiones de la EM, en lugar de a la mera presencia de las lesiones. El término EM también se utiliza para referirse al proceso de desarrollo de las lesiones. [163]

Algunos autores, en cambio, hablan de la enfermedad biológica frente a su presentación clínica. [164]

De todas formas, el significado preciso en cada caso normalmente se puede deducir del contexto.

Manejo de varias definiciones clínicas

Dado que coexisten varias definiciones de EM, algunos autores se refieren a ellas utilizando CDMS para positivos de Poser, o McDonalds-MS con un prefijo para positivos de McDonalds, incluyendo el año de lanzamiento en el prefijo. [165]

CIS y conversión a MS

La revisión de 2010 de los criterios de McDonald [166] permite el diagnóstico de EM con una sola lesión demostrada (CIS). En consecuencia, la revisión posterior de los fenotipos de EM en 2013 se vio obligada a considerar el CIS como uno de los fenotipos de EM. [167]

Por lo tanto, el concepto anterior de “conversión de CIS a EM”, que se declaraba cuando un paciente sufría un segundo ataque de EM, ya no se aplica. Ahora es más preciso hablar de conversiones del fenotipo CIS a otro fenotipo de EM. [168]

Véase también

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