Síndrome de Alport

Síndrome de Alport
Efecto de la pérdida auditiva del síndrome de Alport en un niño de 13 años
Especialidad	Genética médica

El síndrome de Alport es un trastorno genético ^[1] que afecta a alrededor de 1 de cada 5000 a 10 000 niños, ^[2] caracterizado por glomerulonefritis , enfermedad renal terminal y pérdida de audición. ^[3] El síndrome de Alport también puede afectar los ojos, aunque los cambios no suelen afectar la visión, excepto cuando se producen cambios en el cristalino en etapas posteriores de la vida. La sangre en la orina es universal. La proteinuria es una característica a medida que progresa la enfermedad renal. ^[4]

El trastorno fue identificado por primera vez en una familia británica por el médico Cecil A. Alport en 1927. ^{[5] [6]} El síndrome de Alport alguna vez también tuvo el nombre de nefritis hereditaria , pero esto es engañoso ya que existen muchas otras causas de enfermedad renal hereditaria y "nefritis".

El síndrome de Alport es causado por un defecto hereditario en el colágeno tipo IV , un material estructural necesario para el funcionamiento normal de distintas partes del cuerpo. Dado que el colágeno tipo IV se encuentra en los oídos, los ojos y los riñones, esto explica por qué el síndrome de Alport afecta a distintas partes del cuerpo aparentemente no relacionadas (oídos, ojos, riñones, etc.).

Según la ubicación de la mutación en el genoma, el síndrome de Alport puede presentarse de muchas formas, como el síndrome de Alport ligado al cromosoma X (XLAS), el síndrome de Alport autosómico recesivo (ARAS) y el síndrome de Alport autosómico dominante (ADAS). ^[7]

Estas descripciones se refieren al síndrome de Alport "clásico", que suele causar una enfermedad importante desde la edad adulta temprana o al final de la niñez. ^[8] Algunas personas, generalmente con mutaciones más leves o estado de "portador", desarrollan la enfermedad más tarde o muestran solo algunas de las características de la enfermedad clásica. ^{[ cita requerida ]}

La presencia de sangre en la orina es una característica habitual del síndrome de Alport desde la primera infancia, que se identifica en las tiras reactivas de orina . En los niños pequeños, pueden producirse episodios de hematuria visible (macroscópica) . A medida que progresa la enfermedad, comienzan a aparecer proteínas en la orina. Esto se considera ahora una indicación para el tratamiento con inhibidores de la ECA . Puede producirse una pérdida progresiva de la función renal (reflejada clínicamente por aumentos de la creatinina sérica o disminuciones de la tasa de filtración glomerular estimada ) y puede requerir tratamiento con reemplazo renal: diálisis o trasplante de riñón . ^[9]

El síndrome de Alport también puede causar pérdida de audición, aunque algunos pacientes no se ven afectados. ^[10] La audición en los pacientes con síndrome de Alport es normal al nacer. La pérdida de audición en los pacientes afectados se desarrolla progresivamente, generalmente en la etapa en que la función renal es normal, pero hay proteinuria sustancial . Sin embargo, en algunos pacientes, la pérdida de audición solo se nota después de que se ha perdido la función renal. Característicamente, los cambios tempranos son una capacidad reducida para escuchar sonidos de alta frecuencia, sordera neurosensorial . Esto se vuelve más grave y afecta también a las frecuencias más bajas. La pérdida de audición no suele ser completa en el síndrome de Alport; casi siempre es posible una buena comunicación con el uso de audífonos. ^[11]

A menudo se observan varias anomalías oculares, incluyendo lenticono , queratocono , cataratas y erosión corneal , así como manchas retinianas en la mácula y la periferia media. ^[12] Estas rara vez amenazan la visión. El lenticono (lente en forma de cono) se puede tratar mediante el reemplazo de la lente, como para las cataratas. El queratocono leve se puede manejar con lentes de contacto médicas duras, esclerales, piggy-back u otras especialidades ; los casos progresivos se pueden detener con reticulación de colágeno corneal; y los casos graves pueden requerir un trasplante de córnea . ^{[ cita requerida ]} Las anomalías maculares como la hipoplasia foveal incompleta o la foveopatía en escalera son comunes en el síndrome de Alport. ^[13]

También puede estar asociada con retinitis pigmentosa . ^[14]

Se ha descrito leiomiomatosis difusa del esófago y del árbol traqueobronquial en algunas familias con síndrome de Alport. Los síntomas suelen aparecer al final de la infancia e incluyen disfagia, vómitos posprandiales, dolor subesternal o epigástrico, bronquitis recurrente, disnea, tos y estridor. La leiomiomatosis se confirma mediante tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética (RM). ^[15]

La disección aórtica se ha descrito muy raramente en pacientes con enfermedad de aparición temprana. ^[8] Los leiomiomas , tumores del músculo liso que afectan el esófago y el tracto genital femenino, pueden aparecer en un síndrome de superposición poco frecuente que involucra los genes adyacentes COL4A5 y COL4A6 . ^[16]

El síndrome de Alport es un trastorno genético relativamente común que afecta a aproximadamente 1 de cada 5.000 a 10.000 niños. ^[2]

El síndrome de Alport es causado por mutaciones en COL 4A3 , COL4A4 y COL4A5 , tres de los seis genes humanos involucrados en la biosíntesis de colágeno de la membrana basal (tipo IV). Las mutaciones en cualquiera de estos genes impiden la producción o ensamblaje adecuado de la red especializada de colágeno tipo IV '345', que es un componente estructural importante de las membranas basales en el riñón , el oído interno y el ojo . ^[17] También se encuentra en otras ubicaciones, incluidos los alvéolos de los pulmones. Las membranas basales son estructuras delgadas, similares a láminas, que separan y sostienen las células en muchos tejidos. El colágeno tipo IV '112' se encuentra tanto en vertebrados como en invertebrados y es la isoforma principal en la mayoría de las membranas basales humanas. Cuando las mutaciones impiden la formación de la red de colágeno tipo IV 345 en el glomérulo, la red 112, que se forma en el desarrollo fetal pero generalmente se reemplaza por 345, persiste en la vida adulta. ^[18]

El síndrome de Alport puede tener diferentes patrones de herencia dependiendo de qué mutación específica esté presente.

• En la mayoría de las personas con síndrome de Alport (alrededor del 85 %), la afección se hereda con un patrón ligado al cromosoma X , ^[19] debido a mutaciones en el gen COL4A5 . Una afección se considera ligada al cromosoma X si el gen involucrado en el trastorno se encuentra en el cromosoma X. En los hombres, que tienen solo un cromosoma X, una copia alterada del gen COL4A5 es suficiente para causar un síndrome de Alport grave, lo que explica por qué la mayoría de los hombres afectados finalmente desarrollan insuficiencia renal. En las mujeres, que tienen dos cromosomas X, una mutación en una copia del gen COL4A5 generalmente da como resultado sangre en la orina, pero la mayoría de las mujeres afectadas no desarrollan insuficiencia renal.
• El síndrome de Alport también puede heredarse con un patrón autosómico recesivo si ambas copias del gen COL4A3 o COL4A4 , ubicado en el cromosoma 2 , han sido mutadas. ^[17] En la mayoría de los casos, los padres de un niño con un trastorno autosómico recesivo no están afectados, pero son portadores de una copia del gen alterado. ^[9]
• Las descripciones anteriores de una forma autosómica dominante se suelen clasificar ahora como otras afecciones. ^[20] Cabe destacar que las afecciones asociadas con plaquetas gigantes y asociadas con mutaciones de MYH9 ya no se consideran variantes de Alport. Sin embargo, sí se produce una transmisión autosómica dominante aparente de la enfermedad asociada con mutaciones en COL4A3 y COL4A4 . ^{[21] [22]}

Tarjeta genética de utilidad clínica para: síndrome de Alport. ^[23]

El diagnóstico generalmente se puede realizar mediante una combinación de criterios clínicos, antecedentes familiares y biopsia.

Para que sean útiles, las biopsias renales deben tomarse antes de que la enfermedad esté demasiado avanzada. Los cambios en la microscopía convencional (óptica) no son característicos y puede plantearse la posibilidad de otros diagnósticos, en particular la glomeruloesclerosis focal y segmentaria (GEFS). La microscopía electrónica muestra una secuencia característica de cambios que van desde el adelgazamiento de la membrana basal glomerular (MBG), pasando por áreas de adelgazamiento y engrosamiento, hasta llegar finalmente a una apariencia compleja con aparente división, a menudo descrita como una apariencia de "tejido de canasta". Los cambios tempranos o muy localizados en este espectro no son diagnósticos, pero los cambios tardíos sí se consideran diagnósticos. ^{[ cita requerida ]}

Los estudios de inmunohistoquímica o inmunofluorescencia para identificar las proteínas COL3-4-5 en el GBM pueden ser útiles. Sin embargo, estos estudios pueden ser normales en algunos pacientes con síndrome de Alport, especialmente en las variantes más leves. ^{[ cita requerida ]}

La piel contiene colágeno tipo IV en una red "556". Se han utilizado biopsias de piel para demostrar la ausencia del producto del gen COL4A5 , pero estas técnicas no son sencillas, solo se aplican a pacientes con mutaciones graves de COL4A5 y no están ampliamente disponibles. Las pruebas genéticas son ahora una mejor alternativa si no es posible realizar una biopsia renal. ^{[ cita requerida ]}

Los antecedentes familiares de enfermedad renal terminal con pérdida auditiva son indicativos del síndrome de Alport, pero otras afecciones pueden causar esta combinación de anomalías. La mayoría se pueden distinguir por las características clínicas. El hallazgo de hematuria en familiares es indicativo. ^{[ cita requerida ]} Si bien la herencia ligada al cromosoma X es el patrón más común, las pruebas genéticas están revelando que las presentaciones atípicas pueden ser más comunes de lo que se cree actualmente. ^{[ cita requerida ]}

Las pruebas genéticas desempeñan un papel cada vez más importante a la hora de confirmar el diagnóstico cuando las características clínicas no constituyen prueba alguna. ^[24]

Se ha propuesto el uso de exámenes oculares para la detección. ^[25] Otras pruebas pueden incluir un análisis de orina o de sangre. ^[4]

Además de las medidas para la enfermedad renal crónica (ERC) de cualquier causa, existe evidencia de que los inhibidores de la ECA pueden retardar el deterioro de la función renal en el síndrome de Alport, retrasando la necesidad de diálisis o trasplante. ^[26] El desarrollo de proteinuria se ha recomendado como una indicación para comenzar el tratamiento. ^[8]

Una vez que se ha desarrollado la insuficiencia renal, los pacientes suelen evolucionar bien con diálisis o con un trasplante de riñón . El trasplante puede asociarse en raras ocasiones con la formación de anticuerpos contra el colágeno tipo IV en el riñón del donante, lo que da lugar a una insuficiencia progresiva del injerto como resultado del síndrome de Goodpasture (enfermedad anti-MBG postrasplante de Alport). ^{[27] [28]}

La terapia genética se ha discutido con frecuencia, pero administrarla a los podocitos en el glomérulo que normalmente producen el colágeno tipo IV en la membrana basal glomerular es un desafío. ^[29]

No se sabe si los inhibidores de la ECA u otros tratamientos afectan la pérdida auditiva. En el caso del síndrome de Alport clásico, los audífonos suelen ser necesarios en la adolescencia o en los primeros años de la edad adulta. ^[30]

Los estudios sobre la expectativa de vida de los pacientes con síndrome de Alport son poco frecuentes, pero un estudio de 2012 encontró que los pacientes con Alport que recibían terapia de reemplazo renal (diálisis o trasplante de riñón) exhibieron, en promedio, una mejor supervivencia en comparación con controles emparejados que tenían otras enfermedades renales (y que también recibieron terapia de reemplazo renal). ^[31]

• AMMECR1
• Glomerulopatía hereditaria samoyeda , una enfermedad que ha demostrado ser un modelo para el síndrome de Alport. ^[32]
• Síndrome de Fechtner
• Enfermedad de la membrana basal delgada

 Este artículo incorpora material de dominio público del síndrome de Alport. Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos . (Referencia Genética Casera).

• Entrada en GeneReview/NIH/UW sobre el síndrome de Alport