Ácido levomefólico

Ácido levomefólico
Nombres
Nombre IUPAC
Ácido (2 S )-2-[ [4-[(2-amino-5-metil-4-oxo-1,6,7,8-tetrahidropteridin-6-il)metilamino]benzoil]amino]pentanedioico
Otros nombres
( L -5-Me-THFA, L -5-Me-H 4 FA),
anión: L -5-metiltetrahidrofolato ( L -5-Me-THF, L -5-Me-H 4 F), L -metilfolato
Metafolin
Identificadores
  • 31690-09-2
  • 151533-22-1 (sal de calcio)
Modelo 3D ( JSmol )
  • Imagen interactiva
EBICh
  • CHEBI:136009
Araña química
  • 392351
BARRIL
  • D09353
Malla5-metiltetrahidrofolato
Identificador de centro de PubChem
  • 444412
  • 15341110  (sal de calcio)
UNIVERSIDAD
  • 8S95DH25XC controlarY
  • A9R10K3F2F  (sal de calcio) controlarY
  • DTXSID00185583
  • InChI=1S/C20H25N7O6/c1-27-12(9-23-16-15(27)18(31)26-20(21)25-16)8-22-11-4-2-10(3-5-11)17(30)24-13(19(32)33)6-7-14(28)29/h2-5,12-13,22H,6-9H2,1H3,(H,24,30)(H,28,29)(H,32,33)(H4,21,23,25,26,31)/t12-,13-/m0/s1
    Clave: ZNOVTXRBGFNYRX-STQMWFEESA-N
  • InChI=1/C20H25N7O6/c1-27-12(9-23-16-15(27)18(31)26-20(21)25-16)8-22-11-4-2-10(3-5-11)17(30)24-13(19(32)33)6-7-14(28)29/h2-5,12-13,22H,6-9H2,1H3,(H,24,30)(H,28,29)(H,32,33)(H4,21,23,25,26,31)/t12-,13-/m0/s1
    Clave: ZNOVTXRBGFNYRX-STQMWFEEBP
  • CN1c2c([nH]c(nc2=O)N)NC[C@@H]1CNc3ccc(cc3)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O
Propiedades
C20H25N7O6​​​​​​​
Masa molar459,463  g·mol −1
Farmacología
B03BB51 ( OMS )
oral, transdérmico, subcutáneo
Estatus legal
Salvo que se indique lo contrario, los datos se proporcionan para los materiales en su estado estándar (a 25 °C [77 °F], 100 kPa).
Compuesto químico

El ácido levomefólico ( DCI , también conocido como L-5-MTHF , L -metilfolato y L -5-metiltetrahidrofolato y (6 S )-5-metiltetrahidrofolato , y (6 S )-5-MTHF ) es la principal forma biológicamente activa de folato utilizada a nivel celular para la reproducción del ADN , el ciclo de la cisteína y la regulación de la homocisteína . También es la forma que se encuentra en la circulación y se transporta a través de las membranas hacia los tejidos y a través de la barrera hematoencefálica . En la célula, el L -metilfolato se utiliza en la metilación de la homocisteína para formar metionina y tetrahidrofolato ( THF ). El THF es el aceptor inmediato de una unidad de carbono para la síntesis de timidina - ADN , purinas ( ARN y ADN ) y metionina . La forma no metilada, el ácido fólico (vitamina B 9 ), es una forma sintética de folato y debe sufrir una reducción enzimática por la dihidrofolato reductasa ( DHFR ) para volverse biológicamente activa. [1]

Se sintetiza en las células de absorción del intestino delgado a partir del folato dietético poliglutamilado . Es un derivado metilado del tetrahidrofolato .

El ácido levomefólico es generado por la metilenetetrahidrofolato reductasa (MTHFR) a partir del 5,10-metilenetetrahidrofolato (MTHF) y utilizado para reciclar la homocisteína nuevamente a metionina por la metionina sintasa (MS). [2]

El L -metilfolato es soluble en agua y se excreta principalmente por vía renal. En un estudio de 21 sujetos con enfermedad de la arteria coronaria, los niveles plasmáticos máximos se alcanzaron entre una y tres horas después de la administración oral o parenteral . Se encontró que las concentraciones máximas eran más de siete veces superiores a las del ácido fólico (129 ng /ml frente a 14,1 ng/ml). [3]

Los pacientes con riesgo de deficiencia de vitamina B12 deben consultar con su médico antes de tomar L-metilfolato. La interrelación entre estas dos vitaminas (L-metilfolato y B12) se explica mejor mediante la hipótesis de la trampa de metilo. [4] [5]

Metabolismo

Metabolismo de MTHFR: ciclo del folato, ciclo de la metionina, transulfuración e hiperhomocisteinemia . 5-MTHF : 5-metiltetrahidrofolato; 5,10-metiltetrahidrofolato; BAX : proteína X asociada a Bcl-2; BHMT : betaína-homocisteína S-metiltransferasa; CBS : cistationina beta sintasa; CGL : cistationina gamma-liasa; DHF : dihidrofolato (vitamina B9); DMG : dimetilglicina; dTMP : monofosfato de timidina; dUMP : monofosfato de desoxiuridina; FAD + dicloruro de flavina y adenina; FTHF : 10-formiltetrahidrofolato; MS : metionina sintasa; MTHFR : metilentetrahidrofolato reductasa; SAH : S-adenosil-L-homocisteína; MISMO : S-adenosil-L-metionina; THF : tetrahidrofolato.

Usos médicos

Trastorno depresivo mayor

Las investigaciones sugieren que el ácido levomefólico ( L -metilfolato) tomado con un antidepresivo de primera línea [6] proporciona un efecto antidepresivo complementario modesto para las personas que no responden o tienen solo una respuesta terapéutica parcial a la medicación ISRS o IRSN , [7] [8] y podría ser un agente complementario más rentable que los antipsicóticos de segunda generación . [9]

Enfermedades cardiovasculares y cáncer

Se ha propuesto el ácido levomefólico (y el ácido fólico a su vez) para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares [10] [11] y cánceres avanzados como el cáncer de mama y colorrectal . [12] Evita varios pasos metabólicos en el cuerpo y se une mejor a la timidilato sintasa con FdUMP , un metabolito del fármaco fluorouracilo .

Cuestiones de patentes

En marzo de 2012, Merck & Cie de Suiza , Pamlab LLC (fabricante de Metanx y Cerefolin , Neevo DHA y Deplin) y South Alabama Medical Science Foundation (SAMSF) (los demandantes) presentaron una demanda en el Tribunal de Distrito de los Estados Unidos para el Distrito Este de Texas contra cuatro demandados: Macoven Pharmaceuticals (propiedad de Pernix Therapeutics), Gnosis SpA de Italia, Gnosis USA y Gnosis Bioresearch Suiza. Los demandantes alegaron que los demandados infringieron varias de las patentes de los demandantes. [13] Los productos de Macoven nombrados en la demanda son: "Vitaciric-B", "ALZ-NAC", "PNV DHA" y l-metilfolato de calcio (levomefolato de calcio). [14]

En septiembre de 2012, los mismos tres demandantes presentaron una denuncia solicitando que la Comisión de Comercio Internacional iniciara una investigación de los mismos cuatro acusados ​​conforme  al artículo 1337 del Título 19 del Código de los Estados Unidos . La denuncia afirma que el producto "Extrafolic-S" de Gnosis y los productos que se fabrican a partir de él infringen tres de sus patentes: US 5997915  , US 6673381 y US 7172778. [ 15]  

Formulaciones

El levomefolato de calcio, una sal de calcio del ácido levomefólico, se vende bajo la marca Metafolin [16] y se incorpora en Deplin . [17] El levomefolato de magnesio es una sal de magnesio del ácido levomefólico, fabricado como DeltaFolate, un ingrediente principal de EnLyte. [18]

Véase también

Referencias

  1. ^ Pietrzik K, Bailey L, Shane B (agosto de 2010). "Ácido fólico y L-5-metiltetrahidrofolato: comparación de la farmacocinética clínica y la farmacodinamia". Farmacocinética clínica . 49 (8): 535–48. doi :10.2165/11532990-000000000-00000. PMID  20608755. S2CID  12876272.
  2. ^ "5-metiltetrahidrofolato – Resumen del compuesto", PubChem , NCBI , consultado el 25 de septiembre de 2012
  3. ^ "Prospecto del envase de las pastillas CerefolinNAC" (PDF) .
  4. ^ "Interrelaciones vitamina B12-folato".
  5. ^ "Distribución celular de folato vitámero durante y después de la corrección de la deficiencia de vitamina B12: un caso de la trampa del metilfolato".
  6. ^ Sussman, Norman (1 de marzo de 2009). "Selección de un antidepresivo de primera línea: nuevo análisis". Psiquiatría primaria . 16 : 19–22.
  7. ^ Maruf, Abdullah Al; Poweleit, Ethan A.; Brown, Lisa C.; Strawn, Jeffrey R.; Bousman, Chad A. (2022). "Revisión sistemática y metaanálisis del aumento de L-metilfolato en trastornos depresivos". Farmacopsiquiatría . 55 (3): 139–147. doi :10.1055/a-1681-2047. ISSN  1439-0795. PMID  34794190.
  8. ^ Lam, Nelson Siu Kei; Long, Xin Xin; Li, Xuegang; Saad, Mirette; Lim, Florence; Doery, James CG; Griffin, Robert C.; Galletly, Cherrie (2022). "El uso potencial de folato y sus derivados en el tratamiento de trastornos psiquiátricos: una revisión sistemática". Biomedicina y farmacoterapia . 146 : 112541. doi : 10.1016/j.biopha.2021.112541 . PMID  34953391. S2CID  245436052.
  9. ^ Wade RL, Kindermann SL, Hou Q, Thase ME (enero de 2014). "Evaluación comparativa de las medidas de adherencia y el uso de recursos en pacientes con depresión tratados con ISRS/IRSN que utilizan antipsicóticos de segunda generación o L-metilfolato como terapia complementaria". Journal of Managed Care Pharmacy . 20 (1): 76–85. doi : 10.18553/jmcp.2014.20.1.76 . PMC 10438233 . PMID  24372461. 
  10. ^ Willems FF, Boers GH, Blom HJ, Aengevaeren WR, Verheugt FW (marzo de 2004). "Estudio farmacocinético sobre la utilización de 5-metiltetrahidrofolato y ácido fólico en pacientes con enfermedad de la arteria coronaria". British Journal of Pharmacology . 141 (5). Nature Publishing Group: 825–30. doi :10.1038/sj.bjp.0705446. PMC 1574248 . PMID  14769778. 
  11. ^ Fohr IP, Prinz-Langenohl R, Brönstrup A, Bohlmann AM, Nau H, Berthold HK, Pietrzik K (febrero de 2002). "El genotipo de la 5,10-metilentetrahidrofolato reductasa determina el efecto reductor de la homocisteína plasmática de la suplementación con 5-metiltetrahidrofolato o ácido fólico en mujeres jóvenes sanas" (PDF) . The American Journal of Clinical Nutrition . 75 (2). Sociedad Estadounidense de Nutrición Clínica: 275–82. doi : 10.1093/ajcn/75.2.275 . PMID  11815318.[ enlace muerto ]
  12. ^ Ströhle A, Wolters M, Hahn A (junio de 2005). "Ácido fólico y prevención del cáncer colorrectal: mecanismos moleculares y evidencia epidemiológica (revisión)". Revista Internacional de Oncología . 26 (6): 1449–64. doi :10.3892/ijo.26.6.1449. PMID  15870856.
  13. ^ Las seis patentes nombradas fueron US 5997915 , US 6011040 , US 6254904 , US 6673381 , US 7674490 y US 7172778 .      
  14. ^ "La subsidiaria de Pernix Therapeutics, Macoven Pharmaceuticals, LLC, nombrada en la demanda presentada por Merck, Pamlab, LLC y otros por presuntamente" Bloomberg . 6 de marzo de 2012 . Consultado el 1 de octubre de 2012 .
  15. ^ Schweibenz EW (10 de septiembre de 2012). "SAMSF, Merck y Pamlab presentan una nueva queja 337 sobre determinados productos nutracéuticos con un contenido reducido de folato y los ingredientes crudos de L-metilfolato utilizados en ellos". Oblon, Spivak, McClelland, Maier & Neustadt, LLP . Archivado desde el original el 30 de enero de 2013.
  16. ^ "Metafolin". MilliporeSigma . Consultado el 28 de noviembre de 2022 . Metafolin® es nuestra sal de calcio fabricada de L-5-metiltetrahidrofólico o L-metilfolato. ... El negocio de ciencias biológicas de Merck KGaA, Darmstadt, Alemania, opera como MilliporeSigma en los EE. UU. y Canadá.
  17. ^ "DEPLIN®". Para profesionales de la salud . Consultado el 28 de noviembre de 2022 .
  18. ^ "EnLyte con DeltaFolate". dailymed.nlm.nih.gov . Consultado el 28 de noviembre de 2022 .
  • L5-metiltetrahidrofolato de calcio (L-5-MTHF-Ca)
  • Brockton NT (octubre de 2006). "Depleción localizada: ¿la clave del riesgo de cáncer colorrectal mediado por el genotipo MTHFR y el folato?". Cancer Causes & Control . 17 (8): 1005–16. doi :10.1007/s10552-006-0051-5. PMID  16933051. S2CID  20394873.
  • Stahl SM (octubre de 2007). "Nuevas terapias para la depresión: L-metilfolato como modulador de trimonoamina y agente potenciador de los efectos antidepresivos". CNS Spectrums . 12 (10): 739–44. doi :10.1017/S1092852900015418. PMID  17934378. S2CID  27000937.
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