ARNasa H2B
| ARNasa H2B | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Identificadores | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Alias | RNASEH2B , AGS2, DLEU8, subunidad B de la ribonucleasa H2 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Identificaciones externas | OMIM : 610326; MGI : 1914403; HomoloGene : 41572; Tarjetas genéticas : RNASEH2B; OMA :RNASEH2B - ortólogos | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Wikidatos | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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La subunidad B de la ribonucleasa H2 es una proteína humana codificada por el gen RNASEH2B . [5] La RNasa H2 está compuesta por una única subunidad catalítica ( A ) y dos subunidades no catalíticas (B y C ), y degrada el ARN de los híbridos ARN:ADN. Se cree que la subunidad B no catalítica de la RNasa H2 desempeña un papel en la replicación del ADN. [5]
Las mutaciones en este gen son causa del síndrome de Aicardi-Goutieres tipo 2 (AGS2). [5] [6]
Estudios de mutagénesis
La eliminación del gen RNASEH2B en ratones conduce a una letalidad embrionaria temprana, por lo que se crearon ratones modificados genéticamente con un codón de terminación prematuro en el exón 7 Rnaseh2b. [7] Se planteó la hipótesis de que el arresto del crecimiento era una consecuencia de una respuesta al daño del ADN dependiente de p53 asociada con la acumulación de RN único en el ADN genómico .
La acumulación de ribonucleótidos en células sin RNASEH2 es consecuencia de la incorporación por parte de las polimerasas de ADN . La incorporación de ribonucleótidos ocurre en metazoos. Estas lesiones son dañinas para las células de mamíferos y su eliminación es necesaria para el desarrollo embrionario del ratón. Las lesiones son de ARN único o diRN incorporados covalentemente al ADN genómico, con una frecuencia de aproximadamente 1.000.000 de sitios por célula, lo que la convierte en la lesión de base endógena más común en el genoma de los mamíferos. Estas lesiones se explican mejor por la incorporación incorrecta de las principales polimerasas replicativas.
La RNASEH2 es una enzima de vigilancia del genoma necesaria para la eliminación de ribonucleótidos . La acumulación de ribonucleótidos en el ADN genómico de ratones sin RNASEH2 implica al complejo RNASEH2 en el mantenimiento de la integridad del genoma. Es probable que estos cambios en los ribonucleótidos sean perjudiciales, ya que su grupo ribosa 2'-hidroxilo aumenta la susceptibilidad del enlace fosfodiéster adyacente a la hidrólisis. En realidad, ellos [¿ quién? ] informan que los ribonucleótidos se están incorporando 1 cada ~7.600 nt en células sin RNASEH2 = 1.300.000 lesiones por célula. Esto tiene el mismo orden de magnitud predicho a partir de las tasas de incorporación in vitro por las polimerasas replicativas eucariotas.
Los ribonucleótidos mal incorporados inducen daño al ADN . No es que los ribonucleótidos no impidan la replicación; más bien, el polADN puede tolerar plantillas con ribonucleótidos, teniendo una embriogénesis temprana normal . El problema aparece con cantidades excesivas de ribonucleótidos. La señalización de respuesta al daño del ADN posiblemente se active por la incorporación de ribonucleótidos en regiones difíciles de replicar o cerca de otras lesiones perjudiciales. También encontraron reordenamientos cromosómicos: las roturas del ADN pueden originarse por el colapso de la horquilla de replicación o la hidrólisis de RN en cadenas de ADN opuestas. Además, la marcada activación de la señalización del daño del ADN en embriones puede producir una inhibición de la proliferación mediada por p53 que podría contribuir a la letalidad de los embriones nulos.
Incorporación de ribonucleótidos en la salud y la enfermedad
Estudios previos informaron solo dos contextos donde hay incorporación estable de ribonucleótidos:
1) Los diribonucleótidos en S. pombe pueden ser una señal para iniciar la recombinación homóloga.
2). Ribonucleótidos en ADNmt (células de ratón y HeLa).
Se pueden tolerar niveles bajos de incorporación de ribonucleótidos en el genoma nuclear. Se cree que los sustratos de ácidos nucleicos aberrantes, generados por vías de reparación no dependientes de la ARNasa H2 (debido a la actividad reducida de la ARNasa H2 en el síndrome de Aicardi-Goutières), impulsan la respuesta inmunitaria innata [8] . Alternativamente, los ribonucleótidos podrían inducir una señalización de respuesta al daño del ADN que, por sí sola, puede estimular la producción de interferón.
Los ribonucleótidos pueden ser muy perjudiciales para las células de los mamíferos, provocando inestabilidad genómica, y la RNASEH2 es una enzima fundamental para garantizar la integridad del ADN genómico. También es necesario prestar atención e interés a las vías que eliminan los ribonucleótidos del ADN genómico, el sitio y la naturaleza de los ribonucleótidos, el daño inducido al ADN y la distribución de los ribonucleótidos en el genoma. Sabiendo esto, se puede obtener una comprensión de las funciones patológicas y fisiológicas de los RN en el ADN genómico, de importancia tanto para la autoinmunidad impulsada por los ácidos nucleicos como para la carcinogénesis .
Referencias
- ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000136104 – Ensembl , mayo de 2017
- ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000021932 – Ensembl , mayo de 2017
- ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
- ^ abc "ribonucleasa H2, subunidad B" . Consultado el 4 de diciembre de 2011 .
- ^ Crow YJ, Leitch A, Hayward BE, Garner A, Parmar R, Griffith E, et al. (agosto de 2006). "Las mutaciones en los genes que codifican las subunidades H2 de la ribonucleasa causan el síndrome de Aicardi-Goutières y simulan una infección cerebral viral congénita". Nature Genetics . 38 (8): 910–916. doi :10.1038/ng1842. PMID 16845400. S2CID 8076225.
- ^ Reijns MA, Rabe B, Rigby RE, Mill P, Astell KR, Lettice LA, et al. (mayo de 2012). "La eliminación enzimática de ribonucleótidos del ADN es esencial para la integridad y el desarrollo del genoma de los mamíferos". Cell . 149 (5): 1008–1022. doi :10.1016/j.cell.2012.04.011. PMC 3383994 . PMID 22579044.
- ^ "La ARNasa H2, mutada en el síndrome de Aicardi-Goutières, resuelve los bucles R cotranscripcionales para prevenir roturas del ADN e inflamación". Nature Communications .
Lectura adicional
- Chon H, Vassilev A, DePamphilis ML, Zhao Y, Zhang J, Burgers PM, et al. (enero de 2009). "Contribuciones de las dos subunidades accesorias, RNASEH2B y RNASEH2C, a la actividad y propiedades del complejo RNasa H2 humano". Nucleic Acids Research . 37 (1): 96–110. doi :10.1093/nar/gkn913. PMC 2615623 . PMID 19015152.
- Crow YJ, Livingston JH (junio de 2008). "Síndrome de Aicardi-Goutières: una importante imitación mendeliana de la infección congénita". Medicina del desarrollo y neurología infantil . 50 (6): 410–416. doi :10.1111/j.1469-8749.2008.02062.x. PMID 18422679. S2CID 36342200.
- Ali M, Highet LJ, Lacombe D, Goizet C, King MD, Tacke U, et al. (mayo de 2006). "Un segundo locus para el síndrome de Aicardi-Goutieres en el cromosoma 13q14-21". Journal of Medical Genetics . 43 (5): 444–450. doi :10.1136/jmg.2005.031880. PMC 2649012 . PMID 15908569.
Enlaces externos
- Entrada de GeneReviews/NCBI/NIH/UW sobre el síndrome de Aicardi-Goutières
