Glioblastoma
Tipo agresivo de cáncer cerebral

Condición médica
Glioblastoma
Otros nombresGlioblastoma multiforme
Resonancia magnética coronal (vista desde la parte posterior de la cabeza) con contraste de un glioblastoma en un varón de 15 años
EspecialidadNeurooncología , neurocirugía
SíntomasInicialmente inespecífico, dolores de cabeza , cambios de personalidad, náuseas , síntomas similares a un accidente cerebrovascular [1]
Inicio habitual~64 años [2] [3]
CausasGeneralmente poco claro [2]
Factores de riesgoTrastornos genéticos ( neurofibromatosis , síndrome de Li-Fraumeni ), radioterapia previa [2] [3]
Método de diagnósticoTomografía computarizada , resonancia magnética , biopsia de tejido [1]
PrevenciónDesconocido [3]
TratamientoCirugía , quimioterapia , radiación [3]
MedicamentoTemozolomida , esteroides [1] [4]
PronósticoEsperanza de vida ~ 12 meses con tratamiento (supervivencia a 5 años <10%) [2] [5]
Frecuencia3 por 100.000 al año [3]

El glioblastoma , anteriormente conocido como glioblastoma multiforme ( GBM ), es el tipo de cáncer más agresivo y más común que se origina en el cerebro , y tiene un pronóstico muy malo para la supervivencia. [6] [7] [8] Los signos y síntomas iniciales del glioblastoma son inespecíficos. [1] Pueden incluir dolores de cabeza , cambios de personalidad, náuseas y síntomas similares a los de un accidente cerebrovascular . [1] Los síntomas a menudo empeoran rápidamente y pueden progresar hasta la pérdida del conocimiento . [2]

La causa de la mayoría de los casos de glioblastoma no se conoce. [2] Los factores de riesgo poco comunes incluyen trastornos genéticos , como la neurofibromatosis y el síndrome de Li-Fraumeni , y radioterapia previa . [2] [3] Los glioblastomas representan el 15% de todos los tumores cerebrales . [1] Se cree que surgen de los astrocitos . [9] El diagnóstico generalmente se realiza mediante una combinación de una tomografía computarizada , una resonancia magnética y una biopsia de tejido . [1]

No se conoce ningún método para prevenir el cáncer. [3] El tratamiento suele consistir en cirugía , tras lo cual se utilizan quimioterapia y radioterapia. [3] El medicamento temozolomida se utiliza con frecuencia como parte de la quimioterapia. [3] [4] [10] Se pueden utilizar esteroides en dosis altas para ayudar a reducir la hinchazón y disminuir los síntomas. [1] La extirpación quirúrgica (descompresión) del tumor está relacionada con una mayor supervivencia, pero solo por algunos meses. [11]

A pesar del máximo tratamiento, el cáncer casi siempre recurre. [3] La duración típica de la supervivencia después del diagnóstico es de 10 a 13 meses, y menos del 5 al 10 % de las personas sobreviven más de cinco años. [12] [13] [5] Sin tratamiento, la supervivencia suele ser de tres meses. [14] Es el cáncer más común que comienza dentro del cerebro y el segundo tumor cerebral más común, después del meningioma , que es benigno en la mayoría de los casos. [6] [15] Aproximadamente 3 de cada 100 000 personas desarrollan la enfermedad por año. [3] La edad promedio en el momento del diagnóstico es de 64 años y la enfermedad se presenta con mayor frecuencia en hombres que en mujeres. [2] [3]

Los tumores del sistema nervioso central son la décima causa principal de muerte en todo el mundo, y hasta el 90 % son tumores cerebrales. [16] El glioblastoma multiforme (GBM) se deriva de los astrocitos y representa el 49 % de todos los tumores malignos del sistema nervioso central, lo que lo convierte en la forma más común de cáncer del sistema nervioso central. A pesar de los innumerables esfuerzos para desarrollar nuevas terapias para el GBM a lo largo de los años, la tasa de supervivencia media de los pacientes con GBM en todo el mundo es de 8 meses; el tratamiento estándar de radioterapia y quimioterapia que comienza poco después del diagnóstico mejora la duración media de la supervivencia a alrededor de 14 meses y una tasa de supervivencia a cinco años del 5 al 10 %. La tasa de supervivencia a cinco años para las personas con cualquier forma de tumor cerebral maligno primario es del 20 %. [17] Incluso cuando se eliminan todos los rastros detectables del tumor mediante cirugía, la mayoría de los pacientes con GBM experimentan una recurrencia de su cáncer.

Signos y síntomas

Los síntomas más comunes incluyen convulsiones , dolores de cabeza, náuseas y vómitos , pérdida de memoria , cambios en la personalidad, el estado de ánimo o la concentración y problemas neurológicos localizados. [18] Los tipos de síntomas producidos dependen más de la ubicación del tumor que de sus propiedades patológicas. El tumor puede comenzar a producir síntomas rápidamente, pero en ocasiones es una afección asintomática hasta que alcanza un tamaño enorme. [19]

Factores de riesgo

La causa de la mayoría de los casos no está clara. [2] El factor de riesgo más conocido es la exposición a la radiación ionizante, y la radiación de la tomografía computarizada es una causa importante. [20] [21] Alrededor del 5% se desarrollan a partir de ciertos síndromes hereditarios. [18]

Genética

Los factores de riesgo poco comunes incluyen trastornos genéticos como la neurofibromatosis, el síndrome de Li-Fraumeni, la esclerosis tuberosa o el síndrome de Turcot . [18] La radioterapia previa también es un riesgo. [2] [3] Por razones desconocidas, se presenta con mayor frecuencia en varones. [22]

Ambiental

Otras asociaciones incluyen la exposición al tabaco , a los pesticidas y el trabajo en la refinación de petróleo o en la fabricación de caucho . [18]

El glioblastoma se ha asociado con los virus SV40 , [23] HHV-6 , [24] [25] y citomegalovirus (CMV). [26] La infección con un CMV oncogénico puede incluso ser necesaria para el desarrollo del glioblastoma. [27] [28]

Otro

Se han realizado investigaciones para ver si el consumo de carne curada es un factor de riesgo. Hasta 2003 no se había confirmado ningún riesgo. [29] De manera similar, la exposición al formaldehído y a los campos electromagnéticos residenciales , como los de los teléfonos celulares y el cableado eléctrico dentro de las casas, se han estudiado como factores de riesgo. Hasta 2015, no se había demostrado que causaran GBM. [18] [30] [31]

Patogenesia

Se desconoce el origen celular del glioblastoma. Debido a las similitudes en la inmunotinción de las células gliales y el glioblastoma, se ha asumido durante mucho tiempo que los gliomas como el glioblastoma se originan a partir de células madre de tipo glial que se encuentran en la zona subventricular . Estudios más recientes sugieren que los astrocitos , las células progenitoras de oligodendrocitos y las células madre neurales podrían servir como células de origen. [32] [33]

Los GBM suelen formarse en la sustancia blanca cerebral, crecen rápidamente y pueden llegar a ser muy grandes antes de producir síntomas. Dado que la función de las células gliales en el cerebro es dar soporte a las neuronas, tienen la capacidad de dividirse, agrandarse y extender proyecciones celulares a lo largo de las neuronas y los vasos sanguíneos. Una vez cancerosas, estas células están predispuestas a propagarse a lo largo de las vías existentes en el cerebro, típicamente a lo largo de los tractos de sustancia blanca, los vasos sanguíneos y el espacio perivascular . [34] El tumor puede extenderse a las meninges o la pared ventricular , lo que lleva a un alto contenido de proteínas en el líquido cefalorraquídeo (LCR) (> 100 mg/dl), así como a una pleocitosis ocasional de 10 a 100 células, principalmente linfocitos . Las células malignas transportadas en el LCR pueden propagarse (raramente) a la médula espinal o causar gliomatosis meníngea. Sin embargo, la metástasis de GBM más allá del sistema nervioso central es extremadamente inusual. Alrededor del 50% de los GBM ocupan más de un lóbulo de un hemisferio o son bilaterales. Los tumores de este tipo suelen surgir del cerebro y pueden presentar la clásica infiltración a través del cuerpo calloso , lo que produce un glioma en mariposa (bilateral) . [35]

Clasificación del glioblastoma

La clasificación de los tumores cerebrales se ha basado tradicionalmente en la histopatología a nivel macroscópico, medida en cortes de hematoxilina-eosina . La Organización Mundial de la Salud publicó la primera clasificación estándar en 1979 [36] y ha seguido haciéndolo desde entonces. La Clasificación de Tumores del Sistema Nervioso Central de la OMS de 2007 [37] fue la última clasificación basada principalmente en características microscópicas. La nueva Clasificación de Tumores del Sistema Nervioso Central de la OMS de 2016 [38] supuso un cambio de paradigma: algunos de los tumores se definieron también por su composición genética, así como por su morfología celular.

En 2021 se publicó la quinta edición de la Clasificación de Tumores del Sistema Nervioso Central de la OMS. Esta actualización eliminó la clasificación de glioblastoma secundario y reclasificó esos tumores como Astrocitoma, IDH mutante, grado 4. Ahora solo los tumores que son de tipo salvaje IDH se clasifican como glioblastoma. [39]

Características del glioblastoma, tipo salvaje IDH, OMS 4 [40]
SinónimosGlioblastoma, GBM
Célula de origenAstrocito
Edad media en el momento del diagnóstico~62 años
Relación hombres:mujeres1.42:1
Duración media de la historia clínica en el momento del diagnóstico4 meses
Supervivencia global media
Cirugía + radioterapia9,9 meses
Cirugía + radioterapia + quimioterapia15 meses
UbicaciónGeneralmente supratentorial, rara vez cerebelo o columna vertebral.
Necrosis y proliferación microvascularExtenso
Mutaciones moleculares/genéticas asociadasMutación del promotor TERT, ganancia combinada del cromosoma 7 y pérdida del cromosoma 10; amplificación del EGFR

Alteraciones moleculares

Actualmente existen tres subtipos moleculares de glioblastoma que se identificaron según la expresión genética: [41]

Los análisis iniciales de la expresión genética habían revelado un cuarto subtipo neuronal. [44] Sin embargo, análisis posteriores revelaron que este subtipo no es específico del tumor y es una posible contaminación causada por las células normales. [41]

Se han descrito muchas otras alteraciones genéticas en el glioblastoma, y ​​la mayoría de ellas se agrupan en dos vías, la RB y la PI3K/AKT . [46] Entre el 68-78% y el 88% de los glioblastomas tienen alteraciones en estas vías, respectivamente. [6]

Otra alteración importante es la metilación de MGMT , una enzima "suicida" de reparación del ADN. La metilación altera la transcripción del ADN y la expresión del gen MGMT. Dado que la enzima MGMT puede reparar solo una alquilación del ADN debido a su mecanismo de reparación suicida, la capacidad de reserva es baja y la metilación del promotor del gen MGMT afecta en gran medida la capacidad de reparación del ADN. [47] [48] La metilación de MGMT se asocia con una mejor respuesta al tratamiento con quimioterapéuticos que dañan el ADN, como la temozolomida. [49]

Los estudios que utilizan perfiles de todo el genoma han revelado que los glioblastomas tienen una notable variedad genética. [50]

Con ayuda de investigaciones moleculares se han identificado al menos tres vías distintas en el desarrollo de glioblastomas.

Células madre cancerosas

Se han encontrado células de glioblastoma con propiedades similares a las células progenitoras ( células madre de cáncer de glioblastoma ) en glioblastomas. Su presencia, junto con la naturaleza difusa del glioblastoma, hace que sea difícil extirparlas por completo mediante cirugía, y por lo tanto se cree que es la posible causa de la resistencia a los tratamientos convencionales y la alta tasa de recurrencia. [52] Las células madre de cáncer de glioblastoma comparten cierta semejanza con las células progenitoras neuronales, ambas expresan el receptor de superficie CD133 . [53] El CD44 también se puede utilizar como marcador de células madre cancerosas en un subconjunto de células tumorales de glioblastoma. [54] Las células madre de cáncer de glioblastoma parecen exhibir una resistencia mejorada a la radioterapia y la quimioterapia mediada, al menos en parte, por la regulación positiva de la respuesta al daño del ADN . [55]

Metabolismo

El gen IDH1 codifica la enzima isocitrato deshidrogenasa 1 y no está mutado en el glioblastoma. Por ello, estos tumores se comportan de forma más agresiva en comparación con los astrocitomas con mutación en IDH1. [48]

Canales iónicos

Además, el GBM presenta numerosas alteraciones en los genes que codifican los canales iónicos , incluida la regulación positiva de los canales de potasio gBK y los canales de cloruro ClC-3 . Al regular positivamente estos canales iónicos, se plantea la hipótesis de que las células tumorales de glioblastoma facilitan un mayor movimiento de iones sobre la membrana celular, lo que aumenta el movimiento de H 2 O a través de la ósmosis, lo que ayuda a las células de glioblastoma a cambiar el volumen celular muy rápidamente. Esto es útil en su comportamiento invasivo extremadamente agresivo porque las adaptaciones rápidas en el volumen celular pueden facilitar el movimiento a través de la matriz extracelular sinuosa del cerebro. [56]

MicroARN

A partir de 2012, la interferencia de ARN , generalmente microARN, estaba bajo investigación en cultivos de tejidos, muestras de patología y modelos animales preclínicos de glioblastoma. [57] Además, las observaciones experimentales sugieren que el microARN-451 es un regulador clave de la señalización LKB1 / AMPK en células de glioma cultivadas [58] y que la agrupación de miARN controla las vías epigenéticas en la enfermedad. [59]

Vasculatura tumoral

El GBM se caracteriza por vasos anormales que presentan una morfología y funcionalidad alteradas. [60] La alta permeabilidad y la mala perfusión de la vasculatura dan lugar a un flujo sanguíneo desorganizado dentro del tumor y pueden conducir a un aumento de la hipoxia, lo que a su vez facilita la progresión del cáncer al promover procesos como la inmunosupresión. [60] [61]

Diagnóstico

GBM en el lóbulo frontal derecho como se observa en la tomografía computarizada
Resonancia magnética sagital con contraste de un glioblastoma grado 4 de la OMS en un niño de 15 años
Algoritmo diagnóstico del glioma difuso. [62]

Cuando se observan con resonancia magnética, los glioblastomas a menudo aparecen como lesiones que se realzan en anillo. Sin embargo, la apariencia no es específica, ya que otras lesiones como abscesos , metástasis , esclerosis múltiple tumefacta y otras entidades pueden tener una apariencia similar. [63] El diagnóstico definitivo de un GBM sospechoso en TC o RMN requiere una biopsia estereotáctica o una craneotomía con resección del tumor y confirmación patológica. Debido a que el grado del tumor se basa en la porción más maligna del tumor, la biopsia o la resección subtotal del tumor pueden dar como resultado una subclasificación de la lesión. La obtención de imágenes del flujo sanguíneo del tumor mediante RMN de perfusión y la medición de la concentración de metabolitos del tumor con espectroscopia de RM pueden agregar valor diagnóstico a la RMN estándar en casos seleccionados al mostrar un aumento del volumen sanguíneo cerebral relativo y un aumento del pico de colina, respectivamente, pero la patología sigue siendo el estándar de oro para el diagnóstico y la caracterización molecular. [ cita requerida ]

Es importante distinguir el glioblastoma del astrocitoma de alto grado. Estos tumores se producen espontáneamente ( de novo ) y no han progresado a partir de un glioma de grado inferior, como en los astrocitomas de alto grado [6] Los glioblastomas tienen un peor pronóstico y una biología tumoral diferente, y pueden tener una respuesta diferente a la terapia, lo que hace que esta sea una evaluación crítica para determinar el pronóstico y la terapia del paciente. [47] [64] Los astrocitomas tienen una mutación en IDH1 o IDH2 , mientras que esta mutación no está presente en el glioblastoma. Por lo tanto, las mutaciones IDH1 e IDH2 son una herramienta útil para distinguir los glioblastomas de los astrocitomas, ya que histopatológicamente son similares y la distinción sin biomarcadores moleculares no es confiable. [48] Los glioblastomas de tipo salvaje IDH generalmente tienen una expresión de OLIG2 menor en comparación con los astrocitomas de grado inferior con mutación IDH. [65] En pacientes mayores de 55 años con un glioblastoma histológicamente típico, sin un glioma de grado inferior preexistente, con una localización tumoral no en la línea media y con expresión nuclear retenida de ATRX , la negatividad inmunohistoquímica para IDH1 R132H es suficiente para la clasificación como glioblastoma de tipo salvaje IDH. [62] En todos los demás casos de gliomas difusos, la falta de inmunopositividad para IDH1 R132H debe ser seguida por la secuenciación de ADN de IDH1 e IDH2 para detectar o excluir la presencia de mutaciones no canónicas. [62] Los gliomas astrocíticos difusos de tipo salvaje IDH sin proliferación o necrosis microvascular deben analizarse para la amplificación de EGFR, mutación del promotor TERT y una firma citogenética +7/–10 como características moleculares de los glioblastomas de tipo salvaje IDH. [62]

  • Histopatología del glioblastoma, que muestra características de astrocitoma de alto grado de pleomorfismo nuclear marcado, mitosis múltiples (una en la flecha blanca) y células multinucleadas (una en la flecha negra), con células que tienen una disposición sin patrón en un fondo fibrilar rosado en la tinción H&E.
    Histopatología del glioblastoma, que muestra características de astrocitoma de alto grado de pleomorfismo nuclear marcado, mitosis múltiples (una en la flecha blanca) y células multinucleadas (una en la flecha negra), con células que tienen una disposición sin patrón en un fondo fibrilar rosado en la tinción H&E.
  • Histopatología de menor aumento que muestra necrosis rodeada de pseudoempalizadas de células tumorales, lo que confiere un diagnóstico de glioblastoma en lugar de astrocitoma anaplásico.
    Histopatología de menor aumento que muestra necrosis rodeada de pseudoempalizadas de células tumorales, lo que confiere un diagnóstico de glioblastoma en lugar de astrocitoma anaplásico.

Prevención

No se conocen métodos para prevenir el glioblastoma. [3] A diferencia de otras formas de cáncer, la mayoría de los gliomas aparecen sin previo aviso y no se conocen formas de prevenirlos. [66]

Tratamiento

Tratamiento del glioblastoma de tipo salvaje IDH, grado 4 de la OMS. KPS, estado funcional de Karnofsky. [62]

El tratamiento del glioblastoma es difícil debido a varios factores que lo complican: [67]

  • Las células tumorales son resistentes a las terapias convencionales.
  • El cerebro es susceptible a sufrir daños por la terapia convencional.
  • El cerebro tiene una capacidad limitada para repararse a sí mismo.
  • Muchos medicamentos no pueden atravesar la barrera hematoencefálica para actuar sobre el tumor.

El tratamiento de los tumores cerebrales primarios consiste en cuidados paliativos (sintomáticos) y terapias destinadas a mejorar la supervivencia.

Terapia sintomática

El tratamiento de apoyo se centra en aliviar los síntomas y mejorar la función neurológica del paciente. Los principales agentes de apoyo son los anticonvulsivos y los corticosteroides .

  • Históricamente, alrededor del 90% de los pacientes con glioblastoma se sometieron a tratamiento anticonvulsivo, aunque se estima que solo el 40% de los pacientes requirieron este tratamiento. Los neurocirujanos han recomendado que no se administren anticonvulsivos de manera profiláctica y que se debe esperar hasta que se presente una convulsión antes de recetar este medicamento. [68] Aquellos que reciben fenitoína simultáneamente con radiación pueden tener reacciones cutáneas graves, como eritema multiforme y síndrome de Stevens-Johnson .
  • Los corticosteroides, generalmente dexametasona , pueden reducir el edema peritumoral (a través de la reorganización de la barrera hematoencefálica), disminuyendo el efecto de masa y bajando la presión intracraneal, con una disminución del dolor de cabeza o la somnolencia.

Cirugía

Glioblastoma antes (izquierda) y después (derecha) de la resección.

La cirugía es la primera etapa del tratamiento del glioblastoma. Un tumor GBM promedio contiene 10 11 células, que se reducen en promedio a 10 9 células después de la cirugía (una reducción del 99%). Los beneficios de la cirugía incluyen la resección para un diagnóstico patológico, el alivio de los síntomas relacionados con el efecto de masa y la posible eliminación de la enfermedad antes de que se presente una resistencia secundaria a la radioterapia y la quimioterapia. [69]

Cuanto mayor sea la extensión de la extirpación del tumor, mejor. En análisis retrospectivos, la extirpación del 98% o más del tumor se ha asociado con un tiempo de vida más saludable significativamente más largo que si se extirpa menos del 98% del tumor. [70] Las probabilidades de una extirpación inicial casi completa del tumor pueden aumentar si la cirugía se guía por un tinte fluorescente conocido como ácido 5-aminolevulínico . [71] [72] Las células de GBM son ampliamente infiltrantes a través del cerebro en el momento del diagnóstico y, a pesar de una "resección total" de todo el tumor obvio, la mayoría de las personas con GBM desarrollan posteriormente tumores recurrentes, ya sea cerca del sitio original o en lugares más distantes dentro del cerebro. Otras modalidades, típicamente radiación y quimioterapia, se utilizan después de la cirugía en un esfuerzo por suprimir y ralentizar la enfermedad recurrente al dañar el ADN de las células de GBM de proliferación rápida. [73]

Entre el 60 y el 85% de los pacientes con glioblastoma informan deterioro cognitivo relacionado con el cáncer después de la cirugía, que se refiere a problemas con el funcionamiento ejecutivo, la fluidez verbal, la atención y la velocidad de procesamiento. [74] [75] [76] Estos síntomas pueden controlarse con terapia cognitiva conductual, [77] [75] ejercicio físico, yoga y meditación. [77] [75] [78]

Radioterapia

Planificación del tratamiento de radiación para el glioblastoma. GTV: volumen tumoral bruto, CTV: volumen objetivo clínico, PTV: volumen objetivo de planificación.

Después de la cirugía, la radioterapia se convierte en el pilar del tratamiento para las personas con glioblastoma. Por lo general, se realiza junto con la administración de temozolomida . [10] Un ensayo clínico fundamental realizado a principios de la década de 1970 mostró que entre 303 pacientes con GBM asignados al azar a radiación o la mejor terapia médica, aquellos que recibieron radiación tuvieron una supervivencia media de más del doble de aquellos que no la recibieron. [79] La investigación clínica posterior ha intentado aprovechar la columna vertebral de la cirugía seguida de radiación. La radioterapia de cerebro completo no mejora cuando se compara con la radioterapia conformada tridimensional más precisa y dirigida. [80] Se ha descubierto que una dosis total de radiación de 60 a 65 Gy es óptima para el tratamiento. [81]

Se sabe que los tumores GBM contienen zonas de tejido que presentan hipoxia , que son altamente resistentes a la radioterapia. Se han aplicado varios enfoques a los radiosensibilizadores de quimioterapia, con un éxito limitado a partir de 2016. [actualizar]A partir de 2010 [actualizar], los enfoques de investigación más nuevos incluyeron investigaciones preclínicas y clínicas sobre el uso de un compuesto que mejora la difusión de oxígeno , como el crocetinato de sodio trans , como radiosensibilizadores , [82] y a partir de 2015 [actualizar]se estaba realizando un ensayo clínico. [83] La terapia de captura de neutrones de boro se ha probado como un tratamiento alternativo para el glioblastoma, pero no es de uso común.

Quimioterapia

La mayoría de los estudios no muestran ningún beneficio de la adición de quimioterapia. Sin embargo, un gran ensayo clínico de 575 participantes asignados al azar a radiación estándar versus radiación más quimioterapia con temozolomida mostró que el grupo que recibió temozolomida sobrevivió una mediana de 14,6 meses en comparación con 12,1 meses para el grupo que recibió radiación sola. [10] [84] Este régimen de tratamiento ahora es estándar para la mayoría de los casos de glioblastoma donde la persona no está inscrita en un ensayo clínico . [85] [86] La temozolomida parece funcionar sensibilizando las células tumorales a la radiación y parece ser más eficaz para los tumores con metilación del promotor MGMT . [87] Las dosis altas de temozolomida en gliomas de alto grado producen baja toxicidad, pero los resultados son comparables a las dosis estándar. [88] La terapia antiangiogénica con medicamentos como bevacizumab controla los síntomas, pero no parece afectar la supervivencia general en aquellos con glioblastoma. Una revisión sistemática de 2018 encontró que el beneficio general de las terapias antiangiogénicas no estaba claro. [89] En personas mayores con glioblastoma recién diagnosticado que están razonablemente en forma, la quimiorradioterapia concurrente y adyuvante brinda la mejor supervivencia general, pero se asocia con un mayor riesgo de eventos adversos hematológicos que la radioterapia sola. [90]

Inmunoterapia

Los ensayos clínicos de fase 3 de tratamientos de inmunoterapia para el glioblastoma han fracasado en gran medida. [91]

Otros procedimientos

La terapia con campos eléctricos alternos es una terapia aprobada por la FDA para el glioblastoma de diagnóstico reciente [92] y recurrente. [93] En 2015, los resultados iniciales de un ensayo clínico aleatorizado de fase III de terapia con campos eléctricos alternos más temozolomida en glioblastoma de diagnóstico reciente informaron una mejora de tres meses en la supervivencia libre de progresión y una mejora de cinco meses en la supervivencia general en comparación con la terapia con temozolomida sola, [94] [95] lo que representa el primer ensayo a gran escala en una década que muestra una mejora de la supervivencia en este entorno. [95] A pesar de estos resultados, la eficacia de este enfoque sigue siendo controvertida entre los expertos médicos. [96] Sin embargo, una mayor comprensión de la base mecanística a través de la cual la terapia con campos eléctricos alternos ejerce efectos anticancerígenos y los resultados de los ensayos clínicos de fase III en curso en cánceres extracraneales pueden ayudar a facilitar una mayor aceptación clínica para tratar el glioblastoma en el futuro. [97]

Pronóstico

La duración más común de supervivencia después del diagnóstico es de 10 a 13 meses (aunque investigaciones recientes apuntan a una tasa de supervivencia media de 15 meses), [98] [99] [8] con menos del 1-3% de las personas que sobreviven más de cinco años. [2] [5] [100] En los Estados Unidos entre 2012 y 2016 la supervivencia a cinco años fue del 6,8%. [5] Sin tratamiento, la supervivencia suele ser de tres meses. [14] Las curaciones completas son extremadamente raras, pero se han reportado. [101] [102]

La edad avanzada (> 60 años) conlleva un peor riesgo pronóstico. La muerte suele deberse a una infiltración tumoral generalizada con edema cerebral y aumento de la presión intracraneal . [103]

Una buena puntuación inicial de desempeño de Karnofsky (KPS) y la metilación de MGMT se asocian con una supervivencia más prolongada. [103] Se puede realizar una prueba de ADN en glioblastomas para determinar si el promotor del gen MGMT está metilado o no . Los pacientes con un promotor MGMT metilado tienen una supervivencia más prolongada que aquellos con un promotor MGMT no metilado, debido en parte a una mayor sensibilidad a la temozolomida. [104]

Los beneficios a largo plazo también se han asociado con aquellos pacientes que reciben cirugía, radioterapia y quimioterapia con temozolomida. [103] Sin embargo, aún se desconoce mucho acerca de por qué algunos pacientes sobreviven más tiempo con glioblastoma. La edad menor de 50 años está relacionada con una mayor supervivencia en el GBM, al igual que la resección del 98 % o más y el uso de quimioterapia con temozolomida y mejores KPS. Un estudio reciente confirma que una edad más joven está asociada con un pronóstico mucho mejor, con una pequeña fracción de pacientes menores de 40 años que logran una curación basada en la población. Se cree que la curación ocurre cuando el riesgo de muerte de una persona vuelve al de la población normal, y en el GBM, se cree que esto ocurre después de 10 años. [102]

El departamento de neurooncología de la UCLA publica datos de supervivencia en tiempo real de pacientes con este diagnóstico. [105]

Según un estudio de 2003, el pronóstico del GBM se puede dividir en tres subgrupos según el KPS, la edad del paciente y el tratamiento. [106]

Clase de análisis de particionamiento recursivo
(RPA)		DefiniciónTiempo de supervivencia medio históricoSupervivencia histórica de 1 añoSupervivencia histórica de 3 añosSupervivencia histórica de 5 años
IIIEdad < 50, KPS ≥ 9017,1 meses70%20%14%
IVEdad < 50, KPS < 9011,2 meses46%7%4%
Edad ≥ 50, KPS ≥ 70, extirpación quirúrgica con buena función neurológica
V + VIEdad ≥ 50, KPS ≥ 70, sin extirpación quirúrgica7,5 meses28%1%0%
Edad ≥ 50, KPS < 70

Epidemiología

Aproximadamente tres de cada 100.000 personas desarrollan la enfermedad al año, [3] aunque la frecuencia regional puede ser mucho mayor. [107] La ​​frecuencia en Inglaterra se duplicó entre 1995 y 2015. [108]

Es el segundo tumor más común del sistema nervioso central después del meningioma . [15] Se presenta con mayor frecuencia en hombres que en mujeres. [2] [3] Aunque la edad media en el momento del diagnóstico es de 64 años, [2] [3] en 2014, la amplia categoría de cánceres cerebrales fue superada solo por la leucemia en personas en los Estados Unidos menores de 20 años. [109]

Historia

El término glioblastoma multiforme fue introducido en 1926 por Percival Bailey y Harvey Cushing , basándose en la idea de que el tumor se origina a partir de precursores primitivos de células gliales ( glioblastos ), y la apariencia altamente variable debido a la presencia de necrosis, hemorragia y quistes (multiforme). [110]

Investigación

Terapia génica

La terapia génica se ha explorado como un método para tratar el glioblastoma, y ​​aunque los modelos animales y los ensayos clínicos de fase temprana han tenido éxito, a partir de 2017, todos los medicamentos de terapia génica que se habían probado en ensayos clínicos de fase III para el glioblastoma habían fallado. [111] [112] [113] Los científicos han desarrollado el LPLNP-PPT ( nanopartículas de luminiscencia persistente larga) nanoestructurado de núcleo-capa . PPT se refiere a polieterimida, PEG y transactivador de la transcripción, y TRAIL es el ligando inducido por apoptosis relacionado con el factor de necrosis tumoral humano [114] ) para la administración y el seguimiento efectivos de genes, con resultados positivos. Este es un ligando TRAIL que se ha codificado para inducir la apoptosis de las células cancerosas, más específicamente los glioblastomas. Aunque este estudio todavía estaba en ensayos clínicos en 2017, ha demostrado funcionalidades diagnósticas y terapéuticas, y abrirá un gran interés para aplicaciones clínicas en la terapia basada en células madre. [115]

También se han explorado otros enfoques de terapia génica en el contexto del glioblastoma, incluida la terapia génica suicida. La terapia génica suicida es un enfoque de dos pasos que incluye la administración de un gen enzimático extraño a las células cancerosas seguida de la activación con un profármaco que causa toxicidad en las células cancerosas e induce la muerte celular. Este enfoque ha tenido éxito en modelos animales y en estudios clínicos pequeños, pero no pudo mostrar beneficios en la supervivencia en estudios clínicos más amplios. El uso de nuevos vectores de administración más eficientes y sistemas de profármacos y genes suicidas podría mejorar el beneficio clínico de este tipo de terapias. [116]

Viroterapia oncolítica

La viroterapia oncolítica es un tratamiento novedoso que está surgiendo y que se encuentra en fase de investigación tanto preclínica como clínica. Actualmente, se están probando en las fases I y II de ensayos clínicos varios virus, entre ellos el virus del herpes simple, el adenovirus, el poliovirus y el reovirus, para el tratamiento del glioblastoma, y ​​se ha demostrado que mejoran la supervivencia general. [117]

Administración intranasal de fármacos

Se está estudiando la administración directa de fármacos de la nariz al cerebro como un medio para lograr concentraciones más altas y, con suerte, más efectivas en el cerebro. [118] [119] Un estudio clínico de fase I/II con pacientes con glioblastoma en Brasil investigó el compuesto natural alcohol perílico para administración intranasal como aerosol . Los resultados fueron alentadores [118] [120] [121] y, a partir de 2016, se ha iniciado un ensayo similar en los Estados Unidos. [122]

Véase también

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