Los efectos secundarios comunes incluyen diarrea, dolor de cabeza y presión arterial alta. [10] Los efectos secundarios graves pueden incluir infecciones, cáncer y embolia pulmonar . [10] [11] En 2019, el comité de seguridad de la Agencia Europea de Medicamentos comenzó una revisión de tofacitinib y recomendó que los médicos no receten temporalmente la dosis de 10 mg dos veces al día a personas con alto riesgo de embolia pulmonar. [12] La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) también publicó advertencias sobre el riesgo de coágulos de sangre. [13] [14] [15] Un efecto secundario importante de Jakinibs son las infecciones bacterianas, micobacterianas, fúngicas y virales graves. En los ensayos de fase III de tofacitinib entre infecciones oportunistas, se notificó tuberculosis pulmonar (TB) en 3 casos, todos los cuales fueron inicialmente negativos en la detección de TB. [16]
Fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos en noviembre de 2012. [17] La versión de liberación prolongada fue aprobada en febrero de 2016. [18] Está disponible como medicamento genérico . [19]
Usos médicos
Artritis reumatoide
El citrato de tofacitinib está aprobado para uso médico en los Estados Unidos con una indicación "para el tratamiento de adultos con artritis reumatoide moderada a severamente activa que han tenido una respuesta inadecuada al metotrexato o que son intolerantes al mismo". [20] [8]
En la Unión Europea, en combinación con metotrexato , el citrato de tofacitinib está indicado para el tratamiento de la artritis reumatoide (AR) activa de moderada a grave en adultos que han respondido de forma inadecuada o que son intolerantes a uno o más fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad. [9] Se puede administrar como monoterapia en caso de intolerancia al metotrexato o cuando el tratamiento con MTX no es apropiado. [9]
Colitis ulcerosa
En mayo de 2018, la FDA aprobó el citrato de tofacitinib "para el tratamiento de pacientes adultos en los EE. UU. con colitis ulcerosa activa de moderada a grave". [21] El citrato de tofacitinib es el primer inhibidor oral de JAK aprobado para su uso en la colitis ulcerosa crónica.
Efectos adversos
Inicialmente, las agencias reguladoras europeas no aprobaron el tofacitinib debido a preocupaciones sobre su eficacia y seguridad, [22] aunque en 2018 la Comisión Europea lo había aprobado. [23] Los estudios en animales con tofacitinib realizados antes de los ensayos en humanos mostraron cierta carcinogénesis , mutagénesis y deterioro de la fertilidad . [8]
Según la investigación posterior a la comercialización, el tofacitinib también puede aumentar el riesgo de embolia pulmonar. Los médicos que prescriben este medicamento deben tener en cuenta los factores de riesgo de embolia pulmonar, como la edad, la obesidad, el tabaquismo y la inmovilización antes de recetarlo. Los pacientes que toman este medicamento, independientemente de la indicación o los factores de riesgo, deben ser controlados para detectar signos y síntomas de embolia pulmonar. [24]
En un modelo murino de artritis establecida, tofacitinib mejoró rápidamente la enfermedad al inhibir la producción de mediadores inflamatorios y suprimir los genes dependientes de STAT1 en el tejido articular. Esta eficacia en este modelo de enfermedad se correlacionó con la inhibición de las vías de señalización de JAK1 y JAK3, lo que sugiere que tofacitinib puede ejercer un beneficio terapéutico a través de vías que no son exclusivas de la inhibición de JAK3 . [26]
Historia
La importancia potencial de la inhibición de JAK3 se descubrió por primera vez en el laboratorio de John O'Shea , un inmunólogo del Instituto Nacional de Artritis y Enfermedades Musculoesqueléticas y de la Piel de los Institutos Nacionales de Salud (NIH). [27] En 1994, el NIH se acercó a Pfizer para formar una asociación público-privada para evaluar y llevar al mercado compuestos experimentales basados en esta investigación. [27] Pfizer inicialmente rechazó la asociación, pero aceptó en 1996, después de la eliminación de una política del NIH que dictaba que el precio de mercado de un producto resultante de tal asociación tendría que ser proporcional a la inversión de los ingresos públicos de los contribuyentes y las "necesidades de salud y seguridad del público". [27] Pfizer trabajó con el laboratorio de O'Shea para definir la estructura y función de JAK3 y sus receptores, y luego manejó el descubrimiento de fármacos, el desarrollo preclínico y el desarrollo clínico de tofacitinib internamente. [28]
Durante el desarrollo del fármaco, se lo codificó como CP -690,550 [29] . Su denominación común internacional recomendada original (DCIr) era tasocitinib, [30] pero durante el proceso de aprobación de la DCI se rechazó porque no se podía diferenciar de forma óptima de otras DCI existentes, por lo que se propuso el nombre "tofacitinib" y se convirtió en la DCI.
En noviembre de 2012, la FDA aprobó tofacitinib para el tratamiento de la artritis reumatoide. [8] [17]
Un estudio de 2014 mostró que el tratamiento con tofacitinib fue capaz de convertir los tejidos de grasa blanca en grasa marrón metabólicamente más activa , lo que sugiere que puede tener aplicaciones potenciales en el tratamiento de la obesidad . [31]
En noviembre de 2012, la FDA aprobó tofacitinib para tratar a adultos con artritis reumatoide moderada a gravemente activa que han tenido una respuesta inadecuada al metotrexato o que son intolerantes al mismo . [20] La FDA aprobó solo la dosis de cinco mg dos veces al día con el argumento de que no se consideró que una dosis más alta tuviera una relación riesgo-beneficio adecuada. [32]
En septiembre de 2020, la FDA aprobó tofacitinib para el tratamiento de niños y adolescentes de dos años de edad o más con artritis idiopática juvenil de curso poliarticular activo. [33]
En diciembre de 2021, la FDA aprobó tofacitinib para el tratamiento de adultos con espondilitis anquilosante activa. [34]
A partir de junio de 2021, tofacitinib está disponible como medicamento genérico en los EE. UU. [35] [36]
Sociedad y cultura
Nombres
Tofacitinib se comercializa como Xeljanz excepto en Rusia, donde se comercializa como Jaquinus. [37]
Investigación
A partir de agosto de 2024, las investigaciones recientes sobre tofacitinib confirman su eficacia en el tratamiento de la artritis reumatoide moderada a grave y otras afecciones inflamatorias. Nuevos estudios están explorando su perfil de seguridad, ampliando las indicaciones (como la espondilitis anquilosante y la dermatitis atópica) y comparándolo con otros tratamientos. Las investigaciones en curso también se centran en optimizar la dosis y evaluar las terapias combinadas. Para conocer los últimos hallazgos, consulte los estudios revisados por pares y las pautas clínicas recientes. [38]
Ha demostrado eficacia en el tratamiento de la psoriasis en estudios de fase III. A partir de noviembre de 2013 se estudia en enfermedades inmunológicas, así como para la prevención del rechazo de trasplantes de órganos . [39] [40] [41] [42]
Soriasis
El tofacitinib es un fármaco en fase de investigación para la psoriasis. En octubre de 2015, demostró su eficacia para la psoriasis en placas en ensayos controlados aleatorizados de fase III en comparación con placebo y etanercept . [32] [43] [44] [45] En particular, se demostró que una dosis de tofacitinib de diez mg dos veces al día no era inferior a etanercept 50 mg, por vía subcutánea, dos veces por semana. [44]
En octubre de 2015, la FDA rechazó la aprobación de tofacitinib para el tratamiento de la psoriasis debido a problemas de seguridad. [46]
Alopecia areata
Basándose en estudios preclínicos en un modelo de ratón de la enfermedad, [47] se ha investigado el tofacitinib para el tratamiento de la alopecia areata. Los primeros informes de casos [48] [49] sugirieron una posible eficacia, al igual que un ensayo clínico de fase II abierto, [50] publicado en tándem con un ensayo clínico de fase II que mostraba lo mismo para el ruxolitinib. [51]
Vitíligo
En un informe de caso de junio de 2015, una mujer de 53 años con vitíligo mostró una mejora notable después de tomar tofacitinib durante cinco meses. [52]
En 2021 y 2022, se informaron los resultados de un ensayo de fase III, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, que mostró mejoras significativas para los pacientes con espondilitis anquilosante activa en comparación con placebo. [54] [55]
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