Mucina variante corta S1
Proteína humana
MUC1
Estructuras disponibles
APBúsqueda de UniProt Humano: PDBe RCSB
Identificadores
AliasMUC1 , ADMCKD, ADMCKD1, CA 15-3, CD227, EMA, H23AG, KL-6, MAM6, MCD, MCKD, MCKD1, MUC-1, MUC-1/SEC, MUC-1/X, MUC1/ZD, PEM, PEMT, PUM, mucina 1, superficie celular asociada, ADTKD2, Ca15-3, Mucina-1
Identificaciones externasOMIM : 158340; HomoloGene : 136477; Tarjetas genéticas : MUC1; OMA :MUC1 - ortólogos
Ortólogos
EspeciesHumanoRatón
Entre

4582

n / A

Conjunto

ENSG00000185499

n / A

Protección unificada

P15941
Q7Z551

n / A

RefSeq (ARNm)

n / A

RefSeq (proteína)

n / A

Ubicación (UCSC)Crónica 1: 155.19 – 155.19 Mbn / A
Búsqueda en PubMed[2]n / A
Wikidatos
Ver/Editar humano

La variante corta de mucina S1 , también llamada mucina epitelial polimórfica ( PEM ) o antígeno de membrana epitelial ( EMA ), es una mucina codificada por el gen MUC1 en humanos. [3] La variante corta de mucina S1 es una glicoproteína con una extensa glicosilación O-ligada de su dominio extracelular. Las mucinas recubren la superficie apical de las células epiteliales en los pulmones, el estómago, los intestinos, los ojos y varios otros órganos. [4] Las mucinas protegen al cuerpo de las infecciones mediante la unión del patógeno a los oligosacáridos en el dominio extracelular, evitando que el patógeno alcance la superficie celular. [5] La sobreexpresión de MUC1 a menudo se asocia con cánceres de colon, mama, ovario, pulmón y páncreas. [6] Joyce Taylor-Papadimitriou identificó y caracterizó el antígeno durante su trabajo con tumores de mama y ovario.

Estructura

MUC1 es un miembro de la familia de las mucinas y codifica una fosfoproteína glucosilada unida a la membrana . MUC1 tiene una masa proteica central de 120-225 kDa que aumenta a 250-500 kDa con la glucosilación. Se extiende 200-500 nm más allá de la superficie de la célula. [7]

La proteína está anclada a la superficie apical de muchos epitelios por un dominio transmembrana. Más allá del dominio transmembrana hay un dominio SEA que contiene un sitio de escisión para la liberación del gran dominio extracelular. La liberación de mucinas la realizan las sheddasas . [8] El dominio extracelular incluye un dominio de repetición en tándem de número variable ( VNTR ) de 20 aminoácidos , con un número de repeticiones que varía de 20 a 120 en diferentes individuos. Estas repeticiones son ricas en residuos de serina, treonina y prolina que permiten una o-glicosilación intensa. [7]

Se han informado múltiples variantes de transcripción empalmadas alternativamente que codifican diferentes isoformas de este gen, pero solo se ha determinado la naturaleza completa de algunas. [9]

La MUC1 se divide en dos partes en el retículo endoplasmático : la cola citoplasmática, que incluye el dominio transmembrana, y el dominio extracelular. Estos dominios se asocian estrechamente de forma no covalente. [10] Esta asociación estrecha y no covalente no se rompe con el tratamiento con urea , un pH bajo, una concentración alta de sal o la ebullición. El tratamiento con dodecil sulfato de sodio desencadena la disociación de las subunidades. [11] La cola citoplasmática de la MUC1 tiene 72 aminoácidos de longitud y contiene varios sitios de fosforilación. [12]

Función

La proteína cumple una función protectora al unirse a los patógenos [13] y también funciona como señalizadora celular. [12]

La sobreexpresión, la localización intracelular aberrante y los cambios en la glicosilación de esta proteína se han asociado con carcinomas . Por ejemplo, el antígeno tumoral CanAg es una nueva glicoforma de MUC1. [14] En el núcleo celular, la proteína MUC1 regula la actividad de los complejos de factores de transcripción que tienen un papel documentado en los cambios inducidos por tumores en la inmunidad del huésped. [15]

Interacciones

Se ha demostrado que MUC1 interactúa con:

Papel en el cáncer

La capacidad de los fármacos quimioterapéuticos para acceder a las células cancerosas se ve inhibida por la fuerte glicosilación en el dominio extracelular de MUC1. La glicosilación crea una región altamente hidrófila que impide el paso de fármacos quimioterapéuticos hidrófobos, lo que impide que los fármacos alcancen sus objetivos, que suelen residir en el interior de la célula. De forma similar, se ha demostrado que la glicosilación se une a los factores de crecimiento, lo que permite que las células cancerosas que producen una gran cantidad de MUC1 concentren los factores de crecimiento cerca de sus receptores, lo que aumenta la actividad de los receptores y el crecimiento de las células cancerosas. MUC1 también impide la interacción de las células inmunitarias con los receptores de la superficie de la célula cancerosa mediante un impedimento estérico, lo que inhibe la respuesta inmunitaria antitumoral. [4]

Prevenir la muerte celular

Se ha demostrado que la cola citoplasmática de MUC1 se une a p53 . Esta interacción aumenta con el estrés genotóxico. Se descubrió que MUC1 y p53 estaban asociados con el elemento de respuesta p53 del promotor del gen p21 . Esto da como resultado la activación de p21, lo que provoca la detención del ciclo celular. La asociación de MUC1 con p53 en el cáncer da como resultado la inhibición de la apoptosis mediada por p53 y la promoción de la detención del ciclo celular mediada por p53. [20]

La sobreexpresión de MUC1 en fibroblastos aumentó la fosforilación de Akt . La fosforilación de Akt da como resultado la fosforilación del promotor de muerte asociado a Bcl-2 . Esto da como resultado la disociación del promotor de muerte asociado a Bcl-2 con Bcl-2 y Bcl-xL . Se demostró que la activación depende de la activación ascendente de PI3K . Además, se demostró que MUC1 aumenta la expresión de Bcl-xL. Sobreexpresión de MUC1 en cáncer. La presencia de Bcl-2 y Bcl-xL libres previene la liberación de citocromo c de las mitocondrias, previniendo así la apoptosis. [21] La cola citoplasmática de MUC1 se transporta a las mitocondrias a través de la interacción con hsp90 . Esta interacción se induce a través de la fosforilación de la cola citoplasmática de MUC1 por Src (gen) . Src es activado por el ligando de la familia del receptor EGF Neuregulin . La cola citoplasmática se inserta luego en la membrana externa mitocondrial. La localización de MUC1 en las mitocondrias impide la activación de los mecanismos apoptóticos. [22]

Fomentando la invasión tumoral

Se ha demostrado que la cola citoplasmática de MUC1 interactúa con la beta-catenina . Se identificó un motivo SXXXXXSSL en MUC1 que se conserva con otros socios de unión de beta-catenina. Se ha demostrado que esta interacción depende de la adhesión celular. [23] Los estudios han demostrado que MUC1 está fosforilado en un motivo YEKV. La fosforilación de este sitio ha sido demostrada por LYN a través de la mediación de la interleucina 7 , [24] Src a través de la mediación de EGFR, [25] [26] y PRKCD . [27] Esta interacción es antagonizada por la degradación de beta-catenina por GSK3B . MUC1 bloquea la degradación dependiente de la fosforilación de beta-catenina por GSK3B. [28] [29] El resultado es que el aumento de la expresión de MUC1 en el cáncer aumenta la beta-catenina estabilizada. Esto promueve la expresión de vimentina y CDH2 . Estas proteínas están asociadas con un fenotipo mesenquimal, caracterizado por una mayor motilidad y capacidad invasiva. En las células cancerosas, el aumento de la expresión de MUC1 promueve la invasión de células cancerosas a través de la beta-catenina, lo que da lugar al inicio de la transición epitelial-mesenquimal que promueve la formación de metástasis. [30] [31]

Usos diagnósticos

Análisis de sangre: Antígenos del cáncer (CA) 27,29 y 15-3

El CA 27.29 (también conocido como BR 27.29) y el CA 15-3 miden diferentes epítopos del mismo producto de antígeno proteico del gen MUC1 que se observa en el cáncer de mama. El CA 27.29 tiene una mayor sensibilidad y especificidad en comparación con el CA 15-3 y está elevado en el 30 % de los pacientes con enfermedad en etapa baja y en el 60 a 70 % de los pacientes con cáncer de mama en etapa avanzada.

Los niveles de CA 27.29 superiores a 100 U/mL y los niveles de CA 15-3 superiores a 25 U/mL son raros en afecciones benignas y sugieren malignidad.

Inmunohistoquímica

Mediante inmunohistoquímica , se puede identificar MUC1 en una amplia gama de epitelios secretores y sus equivalentes neoplásicos : [32]

  • Es un marcador de varios tipos de cáncer (ver más abajo). [32]
  • En el carcinoma micropapilar de mama y vejiga, MUC1 tiñe la superficie que mira hacia el estroma de los grupos de células de las unidades micropapilares. [32]
  • Se puede distinguir el linfoma anaplásico de células grandes sistémico (MUC1 positivo) del linfoma anaplásico de células grandes cutáneo (generalmente MUC1 negativo). [32]
  • Aunque otros anticuerpos, como las citoqueratinas , se utilizan más comúnmente para la identificación de depósitos de carcinoma metastásico , la EMA se puede utilizar para distinguir el mesotelioma , en el que está restringido a las membranas celulares y microvellosidades asociadas , del adenocarcinoma , en el que se disemina de forma difusa a través del citoplasma . [33]

Como diana terapéutica de un fármaco

Utilizando MUC1, se están probando vacunas contra un tipo de cáncer de la sangre llamado mieloma múltiple . La tecnología podría, en teoría, aplicarse al 90 por ciento de todos los cánceres conocidos, incluidos el cáncer de próstata y de mama, tumores sólidos y no sólidos. Este método activaría el sistema inmunológico entrenando a las células T para que busquen y destruyan células que muestren una molécula específica (o marcador) de MUC1. MUC1 se encuentra en casi todas las células epiteliales, pero se expresa en exceso en las células cancerosas, y sus glicanos asociados son más cortos que los de MUC1 no asociado a tumores. [34]

Debido a que MUC1 está sobreexpresado (y glicosilado de forma diferente) en muchos tipos de cáncer, se lo ha investigado como objetivo farmacológico, por ejemplo, para la vacuna MUC1 ONT-10, que ha tenido un estudio clínico de fase 1. [35]

Véase también

Referencias

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