Mucina-1
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| Identificadores | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Alias | MUC1 , ADMCKD, ADMCKD1, CA 15-3, CD227, EMA, H23AG, KL-6, MAM6, MCD, MCKD, MCKD1, MUC-1, MUC-1/SEC, MUC-1/X, MUC1/ZD, PEM, PEMT, PUM, mucina 1, superficie celular asociada, ADTKD2, Ca15-3, Mucina-1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Identificaciones externas | OMIM : 158340; HomoloGene : 136477; Tarjetas genéticas : MUC1; OMA :MUC1 - ortólogos | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Wikidatos | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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La mucina-1 (MUC-1) es una proteína transmembrana heterodímera de la familia de las mucinas codificada en humanos por el gen MUC1 . [3] [4] [5] Se divide en dos cadenas: la subunidad alfa de la mucina-1 (MUC1-NT; MUC1-alfa) y la subunidad beta de la mucina-1 (MUC-CT; MUC1-beta). Estas subunidades difieren en tamaño debido a la escisión proteolítica de la proteína precursora traducida en el retículo endoplásmico. [6] La subunidad más grande de MUC-1 se caracteriza por numerosos enlaces O -glicosilados y un ácido siálico terminal, lo que crea una carga negativa neta en MUC-1. [7] La subunidad más pequeña contiene una región yuxtamembrana del área extracelular, un dominio transmembrana y la cola citoplasmática. [7] El dominio extracelular de MUC-1 está compuesto por 20 repeticiones en tándem de aminoácidos idénticos (TR). [6] Cada repetición en tándem contiene dos residuos de aminoácidos de serina y tres de treonina, lo que proporciona cinco sitios para una posible O -glicosilación. [6] Se estima que la proteína MUC-1 pesa entre 120 y 225 kDA. [8]
El extremo N de MUC-1 (MUC-1 N) contiene repeticiones en tándem de número variable (VNTR) de (PDTRPAPGSTAP PAHGVTSA). Las VNTR proporcionan sitios para la glicosilación en residuos de prolina, serina y treonina. [9] La estructura principal del péptido exhibe enlaces glucosídicos entre serina y treonina dentro de MUC-1 N. [10] Dentro de la cola citoplasmática de MUC-1, existen múltiples sitios de fosforilación debido a la presencia de residuos de aminoácidos treonina, tirosina y serina. [7] Las alteraciones de la cola citoplasmática pueden afectar el movimiento a través del aparato de Golgi, afectando así la glicosilación de los dominios de repetición en tándem de MUC-1. [6] El extremo C de MUC-1 (MUC-1 C) es corto: la mayor parte del peso proviene de la N -glicosilación. [11] Las investigaciones han demostrado que el extremo C está vinculado al desarrollo de la inflamación y el cáncer. [12]
La MUC-1 se encuentra en la membrana apical de las superficies de las células epiteliales simples. Estas células se encuentran en el riñón, la vesícula biliar, el estómago, el pulmón, el páncreas, la glándula mamaria y el tracto reproductivo femenino humanos. [8] La MUC-1 se elimina de la membrana por endocitosis , [13] se internaliza, se vuelve a glucosilar y se recicla a la membrana celular. [8] [5]
Función
La O -glicosilación y la N -glicosilación en MUC-1 contribuyen a la formación de mucina . [14] MUC-1 es un coactivador transcripcional involucrado en la actividad y estabilización de enzimas y la transcripción de funciones metabólicas. MUC-1 regula los receptores de señalización de la tirosina quinasa, que promueven la síntesis de intermediarios biosintéticos utilizados en el crecimiento celular. [14] En células normales, las repeticiones en tándem y la cola citoplasmática de MUC-1 son significativas en la regulación y progresión del cáncer metastásico. Las alteraciones en estas áreas han demostrado una propensión a la metástasis y progresión en comparación con los dominios MUC-1 inalterados. [6]
La MUC-1 tiene muchas funciones. Es un inhibidor de las interacciones extracelulares entre células, tanto para células normales como malignas. [8] El dominio de proteína espermática extracelular-enteroquinasa-agarina (SEA) de la MUC-1 contribuye a una variedad de funciones, entre ellas: inhibición de la respuesta inmunitaria, resistencia a los estímulos y regulación del desprendimiento celular. La MUC-1 proporciona protección a la membrana apical para evitar la ruptura, así como el ataque ambiental e inmunológico. [12] Se ha demostrado que la MUC-1 repara los epitelios a través de la activación de la reprogramación epigenética, la transición epitelial-mesenquimal y la autorrenovación ( condición de pluripotencialidad ) para mantener la homeostasis de las células epiteliales. [15]
En el cáncer
La MUC-1 se expresa en exceso en muchas formas de cáncer . [14] Dado que la MUC-1 es 10 veces mayor en las células cancerosas que en las células normales, [16] una sobreexpresión de MUC-1 en el cáncer puede ser indicativa de un cáncer agresivo y metastásico, con una baja respuesta a la terapia y una baja tasa de supervivencia. [5] La MUC-1 también exhibe una glicosilación alterada y patrones aberrantes de distribución superficial en las células tumorales. [6] La MUC-1 relacionada con el tumor interrumpe e inhibe las interacciones y la adherencia célula-célula y célula-matriz. [6] La inhibición de las interacciones celulares disminuye la adherencia de las células efectoras inmunes a las células malignas, creando así un efecto inmunosupresor. [6] La MUC-1 en las células epiteliales cancerosas exhibe una pérdida de polaridad. Esta pérdida de polaridad crea cadenas laterales de carbohidratos incompletas , lo que permite la formación de nuevas cadenas laterales anormales, aumentando así la tumorigénesis. [10] En las células normales, la MUC-1 se aísla en la superficie apical de la célula. En las células cancerosas, se observa una sobreexpresión de MUC-1 en todo el núcleo de la célula, la membrana plasmática y el citoplasma. [5] Además de la isoforma membranosa, se secreta extracelularmente una mucina-1 empalmada alternativamente. [17]
La MUC-1 en el cáncer está subglicosilada, lo que provoca la formación de interacciones entre la proteína central MUC-1, los receptores transmembrana y los componentes extracelulares. [8] [5] La interacción intercelular entre MUC-1 y el receptor ICAM-1 facilita las interacciones entre células endoteliales y epiteliales, lo que permite que las células cancerosas circulantes se adhieran al revestimiento interno de los vasos sanguíneos y, por lo tanto, migren. [5] La sobreexpresión de MUC-1 se controla mediante cambios de transcripción, modificaciones postraduccionales y de amplificación. En la transcripción, MUC-1 en el cáncer se regula a través de proteínas STAT , hormonas, hipoxia y factores de crecimiento. [5] MUC-1 desempeña un papel en el aumento de la autofagia de las mitocondrias, un proceso llamado mitofagia . Un aumento de la mitofagia desencadena el desarrollo y la progresión del cáncer. [15]
Cáncer de mama
Se ha demostrado que MUC-1 se expresa en exceso en el 90% de los casos de cáncer de mama triple negativo (TNBC). MUC-1 C aumenta la progresión del TNBC. MUC-1 C activa crónicamente las vías proinflamatorias en las células cancerosas. [18] Las células madre del cáncer de mama triple negativo dependen de MUC-1 C para la transición epitelial-mesenquimal , la remodelación de la cromatina y la programación epigenética, que permiten a las células cancerosas evitar el daño del ADN y la evasión inmunitaria. MUC-1 permite que las células madre del cáncer de mama triple negativo participen en una plasticidad lineal, una transición de una vía a otra, lo que favorece la progresión del TNBC. [18] Estudios recientes han demostrado cambios en los antígenos de la familia MUC-1 (CA 15-3, CA 27.29 y MCA) en la saliva de pacientes con cáncer de mama. La regulación negativa de MUC1 se asoció con HER2(+), Ki-67 alto y G II-III. Se observó un aumento estadísticamente significativo de las citocinas VEGF, IL-1β, IL-2, IL-4, IL-10 e IL-18 en el contexto de niveles hormonales reducidos de estrógeno y progesterona. Los cambios que ocurren localmente en la cavidad oral reflejan cambios bioquímicos complejos en la reactividad del sistema inmunológico de todo el cuerpo. Esto se manifiesta en la supresión de la actividad antiinflamatoria de MUC1 debido a las citocinas proinflamatorias que han atravesado la barrera hematosalival y son activadas por procesos oncogénicos que ocurren en el cáncer de mama. La supresión de la actividad antiinflamatoria también se produce debido a una deficiencia de estrógenos y progesterona, que inhibe la expresión de MUC1 en las células epiteliales de la mucosa oral. Esta cascada de reacciones bioquímicas se produce debido a la naturaleza agresiva del proceso oncológico en el cáncer de mama HER2(+). [19]
Cáncer de ovario
La MUC-1 se expresa en exceso en más del 90 % de todos los cánceres epiteliales de ovario . Actualmente, la MUC-1 CT se está utilizando para crear terapias para el cáncer de ovario. Dirigir la MUC-1 CT para reducir la expresión tiene el potencial de controlar el cáncer de ovario epitelial en etapa avanzada. Dado que la MUC-1 C no contiene una quinasa o una función enzimática, dirigirse al sitio catalítico de la proteína se vuelve inútil. Las investigaciones que analizaron el cáncer de mama y la MUC-1 mostraron resultados prometedores en el bloqueo de péptidos y la interrupción de las interacciones de la MUC-1 CT con efectores específicos, disminuyendo la proliferación, la migración y la invasión del cáncer de mama metastásico in vitro e inhibiendo el crecimiento y la reaparición del tumor en modelos de ratón. Los resultados son prometedores para las terapias del cáncer de ovario epitelial. [6]
Terapia contra el cáncer
Los estudios han demostrado que la sobreexpresión de MUC-1 crea resistencia a los fármacos durante la quimioterapia al alterar el metabolismo glucolítico. [ 12] La sobreexpresión de MUC-1 disminuye la respuesta apoptótica al daño del ADN y aumenta las vías antiapoptóticas Bcl-XL y PI3K/Akt. [6] MUC-1 en células tumorales suprime la liberación de factores apoptóticos por parte de las mitocondrias, lo que crea resistencia a los agentes anticancerígenos genotóxicos . [6] Se están desarrollando terapias contra el cáncer dirigidas específicamente a las proteínas MUC-1, incluidas terapias basadas en péptidos, anticuerpos/conjugados MUC-1 y vacunas MUC-1. [5] Las terapias basadas en péptidos desarrollan péptidos que se dirigen a los tumores y atacan las membranas con un efecto citotóxico. [20] Los anticuerpos murinos que son reactivos con el dominio VNTR de MUC-1 se han producido a través de la inmunización utilizando membranas de glóbulos de grasa de la leche, preparaciones de mucina aisladas y células tumorales. Los anticuerpos monoclonales MUC-1 desarrollados se utilizan en el diagnóstico del cáncer y la creación de terapias dirigidas. [6]
Referencias
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