6-Diazo-5-oxo-L-norleucina
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| Identificador de centro de PubChem |
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| Araña química |
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| UNIVERSIDAD |
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| EBICh |
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| Química biológica |
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| Panel de control CompTox ( EPA ) |
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| Tarjeta informativa de la ECHA | 100.150.017 |
| Datos químicos y físicos | |
| Fórmula | C6H9N3O3 |
| Masa molar | 171,156 g·mol −1 |
| Modelo 3D ( JSmol ) |
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 norte Y (¿que es esto?) (verificar) | |
El 6-diazo-5-oxo- L -norleucina ( DON ) es un antagonista de la glutamina , que fue aislado originalmente de Streptomyces en una muestra de suelo peruano. Este compuesto diazo es biosintetizado a partir de lisina por tres enzimas en bacterias. [2] Es uno de los aminoácidos no proteinogénicos más famosos y fue caracterizado en 1956 por Henry W Dion et al., [3] quien sugirió un posible uso en la terapia del cáncer. Esta eficacia antitumoral fue confirmada en diferentes modelos animales. [4] El DON fue probado como agente quimioterapéutico en diferentes estudios clínicos, pero nunca fue aprobado. En 2019, se demostró que el DON mata las células tumorales mientras revierte los síntomas de la enfermedad y mejora la supervivencia general en el glioblastoma experimental en etapa tardía en ratones, cuando se combina con una dieta cetogénica restringida en calorías . [5]
Química
El DON es un polvo amarillento soluble en agua, que se puede disolver también en soluciones acuosas de metanol , acetona o etanol , pero la disolución en alcoholes absolutos es difícil. Las soluciones de al menos 50 μM de DON en NaCl al 0,9 % son ligeramente amarillentas. La forma cristalina aparece como agujas verdosas amarillentas. La rotación específica es [α] 26 D +21° (c = 5,4 % en H 2 O). En tampón de fosfato, pH 7 son los máximos de absorción ultravioleta a 274 nm (E1%1 cm. 683) y 244 nm (E1%1 cm 376). [3] [6]
Bioquímica
El DON se utiliza como inhibidor de diferentes enzimas que utilizan glutamina. Debido a su similitud con la glutamina, puede ingresar a los centros catalíticos de estas enzimas y las inhibe mediante unión covalente o, más precisamente, mediante alquilación . [7] [8] La siguiente tabla ofrece un resumen de los objetivos del DON.
| Enzima | Vía metabólica | Referencias |
|---|---|---|
| Sintetasa de carbamoil fosfato (CAD) | Síntesis de novo de pirimidina | [7] [9] |
| Sintetasa de CTP (CTPS) | Síntesis de novo de pirimidina | [7] [9] |
| Amidotransferasa FGAR | Síntesis de novo de purinas | [7] [10] |
| Guanosina monofosfato sintetasa (GMPS) | Síntesis de novo de purinas | [7] [11] |
| PRPP amidotransferasa | Síntesis de novo de purinas | [7] [11] |
| Glutaminasa mitocondrial | Primer paso de la glutaminolisis | [7] [11] |
| Sintetasa de NAD | Coenzima de la cadena de transporte de electrones | [7] [12] |
| Asparagina sintetasa | Síntesis de aminoácidos | [7] [13] |
Farmacología
El DON es un inhibidor citotóxico de muchas enzimas de la síntesis de nucleótidos . Se ha podido demostrar in vitro que el tratamiento con DON provoca apoptosis o muerte celular programada. Se han investigado diferentes vías; se ha podido demostrar que la membrana mitocondrial interna se dañaba [14] y que se producían roturas de una sola hebra de ADN [15] . El modo de acción exacto sigue sin estar claro y se necesitan más investigaciones.
El DON no ha sido aprobado como agente farmacéutico; sin embargo, se ha probado en combinación con una glutaminasa recombinante en ensayos clínicos para el tratamiento de diferentes tumores sólidos. [16]
Véase también
- JHU-083 , un profármaco de 6-diazo-5-oxo- L -norleucina
Referencias
- ^ "CID 5359375". PubChem . Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos.
- ^ Kawai S, Sugaya Y, Hagihara R, Tomita H, Katsuyama Y, Ohnishi Y (abril de 2021). "Vía biosintética completa de la alazopeptina, un tripéptido que consta de dos moléculas de 6-diazo-5-oxo-l-norleucina y una molécula de alanina". Angewandte Chemie . 60 (18): 10319–10325. doi :10.1002/anie.202100462. PMID 33624374. S2CID 232039107.
- ^ ab Dion HW, Fusari SA, Jakubowski ZL, Zora JG, Bartz QR, et al. (1954). 6-diazo-5-oxo-L-norleucina, una nueva sustancia inhibidora de tumores. II: Aislamiento y caracterización . Antibióticos y quimioterapia . Vol. 78. págs. 3075–7.
- ^ Yoshioka K, Takehara H, Okada A, Komi N (junio de 1992). "Los antagonistas de la glutamina con una dieta deficiente en glutamina y aspartato reducen el crecimiento tumoral". The Tokushima Journal of Experimental Medicine . 39 (1–2): 69–76. PMID 1412455.
- ^ Mukherjee P, Augur ZM, Li M, Hill C, Greenwood B, Domin MA, et al. (29 de mayo de 2019). "Beneficio terapéutico de combinar una dieta cetogénica restringida en calorías y la focalización de la glutamina en el glioblastoma experimental en etapa avanzada". Communications Biology . 2 (1): 200. doi :10.1038/s42003-019-0455-x. PMC 6541653 . PMID 31149644.
- ^ DeWald HA, Moore AM (agosto de 1958). "6-Diazo-5-oxo-L-norleucina, una nueva sustancia inhibidora de tumores. Preparación de las formas L, D y DL 1b ". Revista de la Sociedad Química Americana . 80 (15): 3941–3945. doi :10.1021/ja01548a036.
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- ^ Ortlund E, Lacount MW, Lewinski K, Lebioda L (febrero de 2000). "Las reacciones de la glutaminasa-asparaginasa de Pseudomonas 7A con análogos diazo de glutamina y asparagina dan como resultado inhibiciones covalentes inesperadas y sugieren una tríada catalítica inusual Thr-Tyr-Glu". Bioquímica . 39 (6): 1199–1204. doi :10.1021/bi991797d. PMID 10684596.
- ^ ab Eidinoff ML, Knoll JE, Marano B, Cheong L (1 de enero de 1958). "Estudios de pirimidinas: I. Efecto de DON (6-diazo-5-oxo-l-norleucina) en la incorporación de precursores en pirimidinas de ácidos nucleicos". Investigación sobre el cáncer . 18 (1): 105–109.
- ^ Levenberg B, Melnick I, Buchanan JM (marzo de 1957). "Biosíntesis de las purinas. XV. El efecto de la aza-L-serina y la 6-diazo-5-oxo-L-norleucina en la biosíntesis de ácido inosínico de novo". The Journal of Biological Chemistry . 225 (1): 163–176. doi : 10.1016/S0021-9258(18)64919-1 . PMID 13416227.
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- ^ Wu F, Lukinius A, Bergström M, Eriksson B, Watanabe Y, Långström B (julio de 1999). "Un mecanismo detrás del efecto antitumoral de la 6-diazo-5-oxo-L-norleucina (DON): alteración de las mitocondrias". Revista Europea del Cáncer . 35 (7): 1155–1161. doi :10.1016/S0959-8049(99)00099-4. PMID 10533463.
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