KMT2A
Gen codificador de proteínas en la especie Homo sapiens

KMT2A
Estructuras disponibles
APBúsqueda de ortólogos: PDBe RCSB
Identificadores
AliasKMT2A , ALL-1, CXXC7, HRX, HTRX1, MLL, MLL/GAS7, MLL1, MLL1A, TET1-MLL, TRX1, WDSTS, MLL-AF9, lisina metiltransferasa 2A, histona-lisina N-metiltransferasa HRX, ALL1, HTRX
Identificaciones externasMGI : 96995; HomoloGene : 4338; GeneCards : KMT2A; OMA : KMT2A - ortólogos
Ortólogos
EspeciesHumanoRatón
Entre

4297

214162

Conjunto

ENSG00000118058

ENSMUSG00000002028

Protección unificada

Q03164

P55200

RefSeq (ARNm)

NM_001197104
NM_005933
NM_024891

NM_001081049
NM_001357549

RefSeq (proteína)

NP_001184033
NP_005924

Número de serie_001344478

Ubicación (UCSC)Crónica 11: 118.44 – 118.53 MbCrónica 9: 44.71 – 44.79 Mb
Búsqueda en PubMed[3][4]
Wikidatos
Ver/Editar humanoVer/Editar ratón

La histona-lisina N -metiltransferasa 2A , también conocida como leucemia linfoblástica aguda 1 ( ALL-1 ), leucemia mieloide/linfoide o de linaje mixto 1 ( MLL1 ) o proteína de dedo de zinc HRX ( HRX ), es una enzima que en los humanos está codificada por el gen KMT2A . [5]

La MLL1 es una metiltransferasa de histonas considerada un regulador global positivo de la transcripción génica . Esta proteína pertenece al grupo de enzimas modificadoras de histonas que comprende el dominio de transactivación 9aaTAD [6] y está involucrada en el mantenimiento epigenético de la memoria transcripcional. Su papel como regulador epigenético de la función neuronal es un área de investigación en curso.

Función

Regulación transcripcional

El gen KMT2A codifica un coactivador transcripcional que desempeña un papel esencial en la regulación de la expresión génica durante el desarrollo temprano y la hematopoyesis . La proteína codificada contiene múltiples dominios funcionales conservados. Uno de estos dominios, el dominio SET , es responsable de su actividad de metiltransferasa de histona H3 lisina 4 (H3K4) que media las modificaciones de la cromatina asociadas con la activación transcripcional epigenética. Enriquecida en el núcleo, la enzima MLL1 trimetila H3K4 ( H3K4me3 ). También regula positivamente la mono y dimetilación de H3K4. [7] Esta proteína es procesada por la enzima Taspasa 1 en dos fragmentos, MLL-C (~180 kDa) y MLL-N (~320 kDa). [8] [9] Estos fragmentos luego se ensamblan en diferentes complejos multiproteicos que regulan la transcripción de genes objetivo específicos, incluidos muchos de los genes HOX .

El perfil del transcriptoma después de la eliminación de MLL1 en neuronas corticales reveló una disminución de los picos de H3K4me3 unidos al promotor en 318 genes, y 31 de ellos tenían una expresión y unión al promotor significativamente reducidas. [10] Entre ellos se encontraban Meis2 , un factor de transcripción homeobox crítico para el desarrollo de las neuronas del prosencéfalo [11] [12] y Satb2 , una proteína involucrada en la diferenciación neuronal. [13]

Las translocaciones cromosómicas múltiples que involucran a este gen son la causa de ciertas leucemias linfoides agudas y leucemias mieloides agudas . El empalme alternativo da como resultado múltiples variantes de transcripción. [14]

Cognición y emoción

Se ha demostrado que MLL1 es un importante regulador epigenético de conductas complejas. Los modelos de roedores de disfunción de MLL1 en neuronas del prosencéfalo mostraron que la eliminación condicional da como resultado un aumento de la ansiedad y una cognición defectuosa. La inactivación específica de MLL1 en la corteza prefrontal da como resultado los mismos fenotipos, así como déficits de memoria de trabajo. [10]

Células madre

Se ha descubierto que MLL1 es un importante regulador de las células madre derivadas del epiblasto , células madre derivadas del epiblasto post-implantación que muestran pluripotencia pero muchas diferencias reconocibles de las células madre embrionarias tradicionales derivadas de la masa celular interna antes de la implantación. Se demostró que la supresión de la expresión de MLL1 era adecuada para inducir una morfología y un comportamiento similares a los de las células madre embrionarias dentro de las 72 horas posteriores al tratamiento. Se ha propuesto que el inhibidor de moléculas pequeñas MM-401, que se utilizó para inhibir MLL1, cambia la distribución de H3K4me1 , la metilación simple de la lisina 4 de la histona H3 , para que se regule significativamente a la baja en los objetivos de MLL1, lo que conduce a una disminución de la expresión de los objetivos de MLL1, en lugar de una regulación directa de los marcadores centrales de pluripotencia. [15]

Estructura

Gene

El gen KMT2A tiene 37 exones y reside en el cromosoma 11 en q23. [14]

Proteína

La KMT2A tiene más de una docena de parejas de unión y se divide en dos partes, un fragmento N-terminal más grande , que participa en la represión génica, y un fragmento C-terminal más pequeño , que es un activador transcripcional. [16] La división, seguida de la asociación de los dos fragmentos, es necesaria para que la KMT2A esté completamente activa. Al igual que muchas otras metiltransferasas , los miembros de la familia KMT2 existen en complejos nucleares multisubunidades (COMPASS humana), donde otras subunidades también median la actividad enzimática. [17]

9aaTADs en la familia de proteínas EUnión de E2A y MLL al dominio KIX de CBP

Importancia clínica

La trimetilación anormal de H3K4 se ha relacionado con varios trastornos neurológicos como el autismo. [18] Los humanos con enfermedades cognitivas y del desarrollo neurológico a menudo tienen desregulación de la metilación de H3K4 en las neuronas de la corteza prefrontal (CPF). [18] [19] [20] También puede participar en el proceso de regulación negativa de GAD67 en la esquizofrenia . [19]

MLL1 es necesario para la expresión de genes relacionados con el fenotipo secretor asociado a la senescencia (SASP) y promueve una mayor inflamación. [21]

Los reordenamientos del gen MLL1 están asociados con leucemias agudas agresivas , tanto linfoblásticas como mieloides. [22] A pesar de ser una leucemia agresiva, el subtipo reordenado MLL1 tuvo las tasas de mutación más bajas reportadas para cualquier cáncer. [23]

Las mutaciones en MLL1 causan el síndrome de Wiedemann-Steiner y la leucemia linfoblástica aguda . [24] Las células leucémicas de hasta el 80 por ciento de los bebés con LLA-1 tienen un reordenamiento cromosómico que fusiona el gen MLL1 con un gen en un cromosoma diferente. [23]

Interacciones

Se ha demostrado que el gen MLL interactúa con:

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000118058 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000002028 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed sobre ratón". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ Ziemin-van der Poel S, McCabe NR, Gill HJ, Espinosa R, Patel Y, Harden A, et al. (diciembre de 1991). "Identificación de un gen, MLL, que abarca el punto de ruptura en las translocaciones 11q23 asociadas con leucemias humanas". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 88 (23): 10735–9. doi : 10.1073/pnas.88.23.10735 . PMC 53005 . PMID  1720549. 
  6. ^ Goto NK, Zor T, Martinez-Yamout M, Dyson HJ , Wright PE (noviembre de 2002). "Cooperatividad en la unión del factor de transcripción a la proteína de unión a CREB (CBP) del coactivador. El dominio de activación de la proteína de leucemia de linaje mixto (MLL) se une a un sitio alostérico en el dominio KIX" (PDF) . The Journal of Biological Chemistry . 277 (45): 43168–74. doi : 10.1074/jbc.M207660200 . PMID  12205094. S2CID  30354764.; Prasad R, Yano T, Sorio C, Nakamura T, Rallapalli R, Gu Y, et al. (diciembre de 1995). "Dominios con actividad reguladora transcripcional dentro de las proteínas ALL1 y AF4 involucradas en la leucemia aguda". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 92 (26): 12160–4. Bibcode :1995PNAS...9212160P. doi : 10.1073/pnas.92.26.12160 . PMC 40316 . PMID  8618864. ; Ernst P, Wang J, Huang M, Goodman RH, Korsmeyer SJ (abril de 2001). "MLL y CREB se unen de manera cooperativa a la proteína de unión a CREB, coactivadora nuclear". Biología molecular y celular . 21 (7): 2249–58. doi :10.1128/MCB.21.7.2249-2258.2001. PMC 86859 . PMID  11259575. 
  7. ^ Del Rizzo PA, Trievel RC (septiembre de 2011). "Especificidades de sustrato y producto de las metiltransferasas del dominio SET". Epigenética . 6 (9): 1059–67. doi :10.4161/epi.6.9.16069. PMC 3225744 . PMID  21847010. 
  8. ^ Takeda S, Chen DY, Westergard TD, Fisher JK, Rubens JA, Sasagawa S, et al. (septiembre de 2006). "La proteólisis de las proteínas de la familia MLL es esencial para la progresión del ciclo celular orquestada por la taspasa 1". Genes & Development . 20 (17): 2397–409. doi :10.1101/gad.1449406. PMC 1560414 . PMID  16951254. 
  9. ^ Hsieh JJ, Ernst P, Erdjument-Bromage H, Tempst P, Korsmeyer SJ (enero de 2003). "La escisión proteolítica de MLL genera un complejo de fragmentos N- y C-terminales que confieren estabilidad a la proteína y localización subnuclear". Biología molecular y celular . 23 (1): 186–94. doi :10.1128/MCB.23.1.186-194.2003. PMC 140678 . PMID  12482972. 
  10. ^ ab Jakovcevski M, Ruan H, Shen EY, Dincer A, Javidfar B, Ma Q, et al. (abril de 2015). "La metiltransferasa de histona neuronal Kmt2a/Mll1 es esencial para la plasticidad sináptica prefrontal y la memoria de trabajo". The Journal of Neuroscience . 35 (13): 5097–108. doi :10.1523/JNEUROSCI.3004-14.2015. PMC 4380991 . PMID  25834037. 
  11. ^ Takahashi K, Liu FC, Oishi T, Mori T, Higo N, Hayashi M, et al. (julio de 2008). "Expresión de FOXP2 en el prosencéfalo en desarrollo del mono: comparación con la expresión de los genes FOXP1, PBX3 y MEIS2". The Journal of Comparative Neurology . 509 (2): 180–9. doi :10.1002/cne.21740. PMID  18461604. S2CID  5166430.
  12. ^ Larsen KB, Lutterodt MC, Laursen H, Graem N, Pakkenberg B, Møllgård K, et al. (julio de 2010). "Distribución espaciotemporal de la expresión de PAX6 y MEIS2 y número total de células en la eminencia ganglionar en el prosencéfalo humano en desarrollo temprano". Neurociencia del desarrollo . 32 (2): 149–62. doi :10.1159/000297602. PMID  20523026. S2CID  21973035.
  13. ^ Britanova O, de Juan Romero C, Cheung A, Kwan KY, Schwark M, Gyorgy A, et al. (febrero de 2008). "Satb2 es un determinante postmitótico para la especificación de neuronas de capa superior en el neocórtex". Neuron . 57 (3): 378–92. doi : 10.1016/j.neuron.2007.12.028 . PMID  18255031. S2CID  9248058.
  14. ^ ab "Gen Entrez: metiltransferasa 2A específica de lisina (K) KMT2A".
  15. ^ Zhang H, Gayen S, Xiong J, Zhou B, Shanmugam AK, Sun Y, et al. (2016). "La inhibición de MLL1 reprograma las células madre del epiblasto para que adquieran pluripotencia ingenua". Cell Stem Cell . 18 (4): 481–94. doi :10.1016/j.stem.2016.02.004. PMC 4826731 . PMID  26996599. 
  16. ^ Yokoyama A, Kitabayashi I, Ayton PM, Cleary ML, Ohki M (noviembre de 2002). "La proto-oncoproteína MLL de la leucemia se procesa proteolíticamente en 2 fragmentos con propiedades transcripcionales opuestas". Blood . 100 (10): 3710–8. doi : 10.1182/blood-2002-04-1015 . PMID  12393701.
  17. ^ Mohan M, Herz HM, Shilatifard A (abril de 2012). "Instantánea: complejos de histona lisina metilasa". Cell . 149 (2): 498–498.e1. doi :10.1016/j.cell.2012.03.025. PMC 3711870 . PMID  22500810. 
  18. ^ ab Shulha HP, Cheung I, Whittle C, Wang J, Virgil D, Lin CL, et al. (marzo de 2012). "Firmas epigenéticas del autismo: paisajes de H3K4 trimetilados en neuronas prefrontales". Archivos de psiquiatría general . 69 (3): 314–24. doi :10.1001/archgenpsychiatry.2011.151. PMID  22065254.
  19. ^ ab Huang HS, Matevossian A, Whittle C, Kim SY, Schumacher A, Baker SP, et al. (octubre de 2007). "La disfunción prefrontal en la esquizofrenia implica la metilación de histonas regulada por leucemia de linaje mixto 1 en los promotores de genes GABAérgicos". The Journal of Neuroscience . 27 (42): 11254–62. doi :10.1523/JNEUROSCI.3272-07.2007. PMC 6673022 . PMID  17942719. 
  20. ^ Shen E, Shulha H, Weng Z, Akbarian S (septiembre de 2014). "Regulación de la metilación de la histona H3K4 en el desarrollo y la enfermedad cerebral". Philosophical Transactions of the Royal Society of London. Series B, Biological Sciences . 369 (1652): 20130514. doi :10.1098/rstb.2013.0514. PMC 4142035 . PMID  25135975. 
  21. ^ Booth LN, Brunet A (2016). "El epigenoma del envejecimiento". Molecular Cell . 62 (5): 728–744. doi :10.1016/j.molcel.2016.05.013. PMC 4917370 . PMID  27259204. 
  22. ^ Guenther MG, Jenner RG, Chevalier B, Nakamura T, Croce CM, Canaani E, et al. (junio de 2005). "Funciones globales y específicas de Hox para la metiltransferasa MLL1". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 102 (24): 8603–8. Bibcode :2005PNAS..102.8603G. doi : 10.1073/pnas.0503072102 . PMC 1150839 . PMID  15941828. 
  23. ^ ab Andersson AK, Ma J, Wang J, Chen X, Gedman AL, Dang J, et al. (abril de 2015). "El panorama de las mutaciones somáticas en las leucemias linfoblásticas agudas con reordenamiento de MLL en lactantes". Nature Genetics . 47 (4): 330–7. doi :10.1038/ng.3230. PMC 4553269 . PMID  25730765. 
  24. ^ Mendelsohn BA, Pronold M, Long R, Smaoui N, Slavotinek AM (agosto de 2014). "Edad ósea avanzada en una niña con síndrome de Wiedemann-Steiner y una deleción exónica en KMT2A (MLL)". American Journal of Medical Genetics. Parte A. 164A ( 8): 2079–83. doi :10.1002/ajmg.a.36590. PMID  24818805. S2CID  20957397.
  25. ^ abcde Yokoyama A, Wang Z, Wysocka J, Sanyal M, Aufiero DJ, Kitabayashi I, et al. (julio de 2004). "La proto-oncoproteína MLL de la leucemia forma un complejo de metiltransferasa de histona similar a SET1 con menina para regular la expresión del gen Hox". Biología molecular y celular . 24 (13): 5639–49. doi :10.1128/MCB.24.13.5639-5649.2004. PMC 480881 . PMID  15199122. 
  26. ^ Goto NK, Zor T, Martinez-Yamout M, Dyson HJ, Wright PE (noviembre de 2002). "Cooperatividad en la unión del factor de transcripción a la proteína de unión a CREB (CBP) coactivadora. El dominio de activación de la proteína de leucemia de linaje mixto (MLL) se une a un sitio alostérico en el dominio KIX". The Journal of Biological Chemistry . 277 (45): 43168–74. doi : 10.1074/jbc.M207660200 . PMID  12205094.
  27. ^ Ernst P, Wang J, Huang M, Goodman RH, Korsmeyer SJ (abril de 2001). "MLL y CREB se unen de manera cooperativa a la proteína de unión a CREB, coactivador nuclear". Biología molecular y celular . 21 (7): 2249–58. doi :10.1128/MCB.21.7.2249-2258.2001. PMC 86859 . PMID  11259575. 
  28. ^ ab Xia ZB, Anderson M, Diaz MO, Zeleznik-Le NJ (julio de 2003). "El dominio de represión MLL interactúa con las histonas desacetilasas, las proteínas del grupo polycomb HPC2 y BMI-1, y la proteína de unión al extremo C del correpresor". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 100 (14): 8342–7. Bibcode :2003PNAS..100.8342X. doi : 10.1073/pnas.1436338100 . PMC 166231 . PMID  12829790. 
  29. ^ Fair K, Anderson M, Bulanova E, Mi H, Tropschug M, Diaz MO (mayo de 2001). "Las interacciones proteicas de los dedos PHD de MLL modulan la regulación del gen diana de MLL en células humanas". Biología molecular y celular . 21 (10): 3589–97. doi :10.1128/MCB.21.10.3589-3597.2001. PMC 100280 . PMID  11313484. 
  30. ^ Adler HT, Chinery R, ​​Wu DY, Kussick SJ, Payne JM, Fornace AJ, et al. (octubre de 1999). "Las proteínas de fusión HRX leucémicas inhiben la apoptosis inducida por GADD34 y se asocian con las proteínas GADD34 y hSNF5/INI1". Biología molecular y celular . 19 (10): 7050–60. doi :10.1128/mcb.19.10.7050. PMC 84700 . PMID  10490642. 

Lectura adicional

  • Marschalek R, Nilson I, Löchner K, Greim R, Siegler G, Greil J, et al. (noviembre de 1997). "La estructura del gen humano ALL-1/MLL/HRX". Leucemia y linfoma . 27 (5–6): 417–28. doi :10.3109/10428199709058308. PMID  9477123.
  • Eguchi M, Eguchi-Ishimae M, Greaves M (diciembre de 2003). "El papel del gen MLL en la leucemia infantil". Revista Internacional de Hematología . 78 (5): 390–401. doi : 10.1007/BF02983811 . PMID  14704031. S2CID  39901963.
  • Daser A, Rabbitts TH (mayo de 2004). "Extensión del repertorio del gen de leucemia de linaje mixto MLL en la leucemogénesis". Genes & Development . 18 (9): 965–74. doi : 10.1101/gad.1195504 . PMID  15132992.
  • Li ZY, Liu DP, Liang CC (febrero de 2005). "Nuevos conocimientos sobre los mecanismos moleculares de la leucemia asociada a MLL". Leucemia . 19 (2): 183–90. doi : 10.1038/sj.leu.2403602 . PMID  15618964.
  • Douet-Guilbert N, Morel F, Le Bris MJ, Sassolas B, Giroux JD, De Braekeleer M (enero de 2005). "Reordenamiento de MLL en un paciente con leucemia monoblástica aguda congénita y sarcoma granulocítico asociado con translocación at(1;11)(p36;q23)". Leucemia y linfoma . 46 (1): 143–6. doi :10.1080/104281904000010783. PMID  15621793. S2CID  6686086.
Obtenido de "https://es.wikipedia.org/w/index.php?title=KMT2A&oldid=1231702455"