Inflammasoma
Complejo multiproteico citosólico que media la activación de la caspasa 1

Los inflamasomas son complejos multiproteicos citosólicos del sistema inmune innato responsables de la activación de las respuestas inflamatorias y la muerte celular . [1] [2] Se forman como resultado de   receptores de reconocimiento de patrones citosólicos específicos (PRR) que detectan patrones moleculares asociados a patógenos derivados de microbios (PAMP), patrones moleculares asociados a daños (DAMP) de la célula huésped o alteraciones homeostáticas. [1] [2] [3] La activación y el ensamblaje del inflamasoma promueve la activación de la caspasa-1 , que luego escinde proteolíticamente las citocinas proinflamatorias, la interleucina 1β (IL-1β) y la interleucina 18 (IL-18), así como la molécula formadora de poros gasdermina D ( GSDMD ). [2] [3] [4] El fragmento GSDMD N-terminal resultante de esta escisión induce una forma proinflamatoria de muerte celular programada distinta de la apoptosis , denominada piroptosis , que es responsable de la liberación de citocinas maduras . [2] [5] Además, los inflamasomas pueden actuar como componentes integrales de complejos más grandes que inducen la muerte celular llamados PANoptosomas, que impulsan otra forma distinta de muerte celular proinflamatoria llamada PANoptosis . [4] [6]

Los PRR codificados por la línea germinal que impulsan la formación del inflamasoma consisten en NLR (dominio de oligomerización de unión a nucleótidos y receptores que contienen repeticiones ricas en leucina), AIM2 (ausente en el melanoma 2), IFI16 (proteína 16 inducible por IFN) y pirina. [2] [7] A través de su dominio de activación y reclutamiento de caspasa ( CARD ) o dominio de pirina (PYD), los receptores del inflamasoma interactúan con la proteína adaptadora llamada proteína tipo speck asociada a la apoptosis que contiene un CARD (también conocido como ASC o Pycard ), que luego recluta pro-caspasa-1 a través de su dominio CARD para activar la señalización inflamatoria y la muerte celular piroptótica. [2] [8] En particular, se ha demostrado que el PYD de la proteína adaptadora ASC funciona como un dominio similar a un prión, formando un polímero autoperpetuante cuando se activa. [9] Además de los inflamasomas que activan la caspasa-1, varios estudios también describieron complejos de inflamasomas no canónicos que actúan independientemente de la caspasa-1. En ratones, el inflamasoma no canónico se activa mediante la detección directa del lipopolisacárido bacteriano citosólico (LPS) por la caspasa-11 , que posteriormente induce la muerte celular piroptótica. [ doi :10.1038/nri.2016.58 ] En las células humanas, las caspasas correspondientes del inflamasoma no canónico son la caspasa 4 y la caspasa 5. [ 10] [11] [12] [13] [14]

Tradicionalmente, los inflamasomas se han estudiado principalmente en células inmunitarias innatas profesionales, como los macrófagos . Sin embargo, estudios recientes indican altos niveles de expresión del componente inflamasoma en los tejidos de barrera epitelial , donde se ha demostrado que sirven como una primera línea de defensa importante. [15] Además, la desregulación de la activación del inflamasoma puede contribuir a la patología de varias enfermedades importantes, incluido el cáncer, los trastornos autoinmunes, las afecciones inflamatorias, los trastornos metabólicos y las enfermedades neurodegenerativas. [2] [16]

Descubrimiento

El inflamasoma fue descubierto por el equipo de Jürg Tschopp , en la Universidad de Lausana , en 2002. [17] [18] En 2002, Martinon et al. [17] informaron por primera vez que NLRP1 (familia NLR que contiene PYD 1) podía ensamblarse y oligomerizarse en una estructura in vitro, que activaba la cascada de la caspasa-1, lo que conducía a la producción de citocinas proinflamatorias, incluidas IL-1β e IL-18. Este complejo multimolecular NLRP1 se denominó "inflamasoma", lo que generó un interés significativo en los años siguientes. Durante ese tiempo, se descubrieron varios otros inflamasomas, dos de los cuales también están impulsados ​​​​por NLR: NLRP3 (familia NLR que contiene PYD 3) y NLRC4 (familia NLR que contiene CARD 4). [18] La relevancia fisiológica del inflamasoma se identificó en 2006, cuando tres equipos definieron el papel del inflamasoma en enfermedades como infecciones, exposición a toxinas, gota y diabetes tipo 2. [19] [20] [21] [18] Se descubrió que varios PAMP y DAMP, incluidos el ARN bacteriano y las imidazoquinolinas , el ADN viral, el dipéptido de muramilo (MDP), el asbesto y la sílice, inducen una respuesta del inflamasoma. [22] También se encontraron vínculos adicionales entre el síndrome metabólico y NLRP3, uno de los sensores del inflamasoma. [18] Estos hallazgos allanaron el camino para los estudios actuales en los campos de la inmunidad innata y la muerte celular, donde se están investigando los mecanismos y tratamientos de la enfermedad en relación con el ensamblaje y la activación del inflamasoma. [18]

Los inflamasomas también pueden formarse a partir de PRR distintos de las proteínas NLR. En 2009, Hornung et al. identificaron una PYHIN (proteína que contiene dominios de pirina e HIN) conocida como AIM2 que ensambla un inflamasoma en respuesta a ADN bicatenario citoplasmático extraño (dsADN), [23] lo que varios otros grupos también confirmaron en estudios consecutivos con Hornung et al. [24] [25] [26] Desde entonces, también se han identificado otros sensores de inflamasomas que no son NLR.

Activación de la inflamación

El ensamblaje del inflamasoma y la cascada de señalización inflamatoria resultante implican un mecanismo bien orquestado que comprende sensores, adaptadores y efectores ascendentes. Los inflamasomas desempeñan un papel crucial en la inmunidad innata a través de la activación de PRR en respuesta a una serie de estímulos, como desencadenantes infecciosos (incluidas bacterias, hongos, virus y parásitos) y desencadenantes estériles (incluidos el flujo de iones, la disfunción mitocondrial, las ROS y los factores metabólicos). [26] [27]

Los inflamasomas canónicos son ensamblados por los NLR (incluidos NLRP1, NLRP3, NLRC4), AIM2 y pirina [2] mediante el reclutamiento de pro-caspasa-1 (la molécula precursora de la caspasa-1), con o sin el adaptador ASC. [7] [ En su estado completo, el inflamasoma apone muchas moléculas de pro-caspasa-1 p45, lo que induce su escisión autocatalítica en subunidades p20 y p10. Luego, la caspasa-1 se ensambla en su forma activa, que consta de dos heterodímeros, que incluyen una subunidad p20 y p10 cada uno. [28]

La activación de la caspasa-1 facilita la liberación de las citocinas inflamatorias IL-1β e IL-18. La escisión de GSDMD también es iniciada por la caspasa-1 activa, lo que resulta en piroptosis (donde la célula libera su contenido citoplasmático para inducir la señalización proinflamatoria). La IL-1β y la IL-18 liberadas después de la activación del inflamasoma inducen la secreción de interferón gamma (IFN-γ) y la activación de células asesinas naturales , [29] la inactivación de IL-33 , [30] la fragmentación del ADN y la formación de poros celulares, [31] la inhibición de enzimas glucolíticas, [32] la activación de la biosíntesis de lípidos, [33] y la secreción de mediadores de reparación de tejidos como pro-IL-1α. [34]  Si bien NLRP1, NLRP3, NLRC4, AIM2 y pirina son los sensores mejor caracterizados, IFI16 , NLRP6 , NLRP7 , NLRP9b, NLRP10 , NLRP12 y CARD8 también desempeñan funciones importantes en la activación y señalización del inflamasoma.

Los inflamasomas no canónicos son ensamblados por la caspasa-11 (caspasas-4 y -5 en humanos). Las caspasas-11, -4 o -5 pueden entonces escindir GSDMD para inducir piroptosis o activación del complejo inflamasoma NLRP3. [35] [14]

Familia de los inflamasomas

Los sensores del inflamasoma se clasifican en función de sus características estructurales en NLR, ALR y pirina. Estos receptores poseen la capacidad de formar inflamasomas y desencadenar la activación de la caspasa-1. La familia NLR se puede clasificar como subfamilias NLRP o NLRC dependiendo de si el extremo N contiene un PYD o CARD, respectivamente. Proteínas específicas, como NLRP1, NLRP3 y NLRC4, han sido reconocidas principalmente como NLR que pueden ensamblar un inflamasoma, mientras que otras, como NLRP6, NLRP12, etc., se consideran sensores del inflamasoma dependientes del contexto. [36]

Inflamasomas basados ​​en NLR

NLRP1, NLRP3 y NLRC4 son miembros de la familia NLR y se caracterizan por dos características comunes: la primera es un dominio de oligomerización de unión a nucleótidos (NOD), que puede unirse a ribonucleótidos-fosfatos (rNTP) y juega un papel importante en la autooligomerización. [37] El segundo es una repetición rica en leucina C-terminal (LRR), que puede funcionar como un dominio de reconocimiento de ligando para otros receptores (por ejemplo, TLR) o ligandos microbianos en algunos casos. [5] NLRP1 se expresa más altamente en barreras epiteliales (incluidos queratinocitos y células epiteliales bronquiales); NLRP3 en células mieloides ( monocitos , macrófagos, neutrófilos y células dendríticas ); y NLRC4 en células mieloides, astrocitos y células epiteliales intestinales , entre otros tipos de células. [38] [39] [40] 

Inflammasoma NLRP1

El inflamasoma NLRP1 fue el primero en ser identificado y estudiado extensamente. Además de NOD y LRR, la estructura de NLRP1 consta de un PYD en su extremo N, un motivo FIIND y un CARD en su extremo C, lo que ayuda a distinguirlo de los otros sensores del inflamasoma. [2] [41] Si bien solo hay una proteína NLRP1 presente en humanos, hay tres parálogos de Nlrp1 (NLRP1A, B, C) en el genoma del ratón, y el inflamasoma NLRP1B murino puede formarse mediante el reclutamiento de caspasa-1 con o sin ASC. [42] El reclutamiento y la escisión de la pro-caspasa-1 pueden luego activar las vías mediadas por caspasa-1 corriente abajo. [27]

Se han vinculado varios estímulos a la activación de NLRP1. [43] [27] Se descubrió que NLRP1B en ratones y NLRP2 en ratas respondían a la toxina letal de Bacillus anthracis . [2] El factor letal de B. anthracis escinde proteolíticamente NLRP1B, lo que da como resultado la ubiquitinación del receptor y la degradación por el proteasoma. Esta degradación genera un fragmento C-terminal recortado, que posteriormente se une al resto de la proteína de manera no covalente. Durante este paso, el CARD en el fragmento C-terminal se vuelve accesible para el ensamblaje del inflamasoma. [15] Hasta ahora, este mecanismo de activación basado en la degradación del proteasoma es exclusivo de este inflamasoma. [15] La actividad de NLRP1 está regulada por las proteínas antiapoptóticas Bcl-2 y Bcl-x(L ) que, en células en reposo, se asocian con la actividad de NLRP1 e inhiben la misma. [44]

Inflamasoma NLRP3

NLRP3 es uno de los sensores de inflamasoma mejor estudiados. La estructura de NLRP3 consta de PYD junto con los dominios NOD y LRR. Activa la caspasa-1 al utilizar PYD para reclutar ASC y formar un único oligómero en cada célula, que incluye siete moléculas de NLRP3. NLRP3 ha sido reconocido como el inflamasoma más grande, con un diámetro de alrededor de 2 um. [45] [46]

La oligomerización de NLRP3 se activa por una gran cantidad de estímulos diversos, como DAMP, que incluyen materia cristalina (p. ej., cristales de urato monosódico (MSU)), alumbre, amianto, entrada de calcio, especies reactivas de oxígeno mitocondriales (ROS) y ATP extracelular. [2] [47] También se sabe que el inflamasoma NLRP3 se ensambla en respuesta a PAMP de patógenos, incluidos virus, como la influenza A , [48] bacterias, como Neisseria gonorrhoeae , [30] toxinas bacterianas como la nigericina y la maitotoxina , [1] y hongos, como Aspergillus fumigatus . [49]

Muchos activadores de NLRP3 inducen el eflujo de potasio citosólico de las células, y una concentración de potasio citosólico suficientemente baja puede desencadenar la activación de NLRP3 en ausencia de otros estímulos. [2] Sin embargo, la activación del inflamasoma NLRP3 también puede ocurrir independientemente del eflujo de potasio mediante el empleo de pequeñas moléculas que se dirigen a las mitocondrias o mediante otros mecanismos. [50] [7] Además, los cristales de colesterol y MSU activan el inflamasoma NLRP3, lo que lleva a un aumento de la producción de IL-1β. [20] [51]  Se cree que este proceso se anula en la aterosclerosis y la gota, donde estos cristales se acumulan dentro de la célula. También se ha establecido que las partículas inorgánicas como el dióxido de titanio, el dióxido de silicio y el amianto pueden activar el inflamasoma . [52] Si bien la activación del inflamasoma NLRP3 conduce a una potente respuesta inflamatoria a varios patógenos y señales de estrés, [27] también se ha informado que la activación del inflamasoma NLRP3 puede desempeñar un papel en la regulación del sueño . [53] Además, estudios recientes indican que la neuroinflamación mediada por el inflamasoma NLRP3 está involucrada en la lesión cerebral secundaria después de una hemorragia intracerebral. [54]

El inflamasoma NLRP3 también es un componente esencial de varios PANoptosomas, incluidos los PANoptosomas ZBP1, RIPK1 y NLRP12. [55]

Inflamasoma NAIP/NLRC4

NLRC4 es el único miembro de la familia NLRC que se conoce actualmente que ensambla un inflamasoma. NLRC4 consta de un CARD junto con los dominios NOD y LRR para reclutar directamente la proteína adaptadora ASC, o pro-caspasa-1. [56] Las proteínas inhibidoras de la apoptosis de la familia NLR, o NAIP, son cruciales para servir como un sensor que facilite la activación del inflamasoma NLRC4. [57]

El inflamasoma NAIP /NLRC4 está involucrado en la defensa del huésped contra varios patógenos. [58] [59] En ratones, los NAIP se activan al unirse a los PAMP bacterianos en el citosol, que son proporcionados por los componentes de varilla (NAIP2) y aguja (NAIP1) del sistema de secreción bacteriano tipo 3 (T3SS), así como por la flagelina, el bloque de construcción molecular de los flagelos (NAIP5 y -6). Los humanos tienen un solo NAIP que responde específicamente al componente de aguja. [60] [2] Después de la unión del ligando, los NAIP interactúan con NLRC4 para iniciar el ensamblaje del inflamasoma NLRC4, que luego recluta y activa la pro-caspasa-1 a través de su CARD. [60] La evidencia experimental demuestra que el palmitato puede inducir el inflamasoma NLRC4 en ausencia de bacterias. [58]

El inflamasoma NLRC4 es un inflamasoma epitelial bien documentado que es crucial para limitar las poblaciones bacterianas intraepiteliales durante las primeras etapas de las infecciones por enterobacterias como Salmonella y Citrobacter rodentium . [61] [62] Las bacterias intracelulares activan el inflamasoma, lo que resulta en la expulsión dirigida de las células epiteliales infectadas del epitelio para reducir la carga bacteriana. Este proceso, conocido como extrusión de células epiteliales , ocurre sin comprometer la integridad de la barrera epitelial. Además, se descubrió que el inflamasoma NLRC4 reduce la carga tumoral en un modelo de ratón de carcinoma colorrectal (CCR) al desencadenar la eliminación de células iniciadoras de tumores. [61] [62]

Inflamasomas no basados ​​en NLR

AIM2 , pirina, IFI16 y otros son miembros no pertenecientes al NLR que forman inflamasomas.

Inflamasoma AIM2

El inflamasoma AIM2 detecta el dsADN citosólico y desempeña un papel crucial en la defensa del huésped contra virus de ADN e infecciones bacterianas intracelulares. [24] [23] AIM2 consta de un dominio PYD N-terminal y un dominio HIN C-terminal. Ambos dominios interactúan para mantener la molécula en un estado autoinhibido. La unión del dsADN da como resultado la liberación de la autoinhibición, lo que conduce a la formación de oligómeros AIM2. [63] Estos oligómeros luego reclutan el adaptador ASC a través de contactos entre sus PYD, lo que es necesario para el ensamblaje y la activación del inflamasoma AIM2. [63] Como resultado, la pro-caspasa-1 se recluta al complejo inflamasoma, lo que desencadena una respuesta inmune innata robusta y la muerte celular piroptótica. [64]

AIM2 se expresa principalmente en el tejido intestinal y linfoide y en tipos de células como las células B , las células plasmáticas , las espermátidas tardías , las espermátidas tempranas y las células de Schwann . [65] AIM2 desempeña un papel esencial en la inflamación, las enfermedades autoinmunes, el cáncer y la defensa del huésped contra infecciones a través de vías dependientes e independientes del inflamasoma. [66] [67] [64] Además, el inflamasoma AIM2 también actúa como un componente integral del complejo AIM2-PANoptosoma con pirina y ZBP1 para promover la PANoptosis y la defensa del huésped en respuesta a F. novicida y HSV1 . [68]

Inflamasoma IFI16

Al igual que AIM2, IFI16 (proteína inducible por IFN 16) pertenece a la familia PYHIN. IFI16 en humanos, y el ortólogo de ratón IFI204, desempeñan un papel importante en la regulación de la producción de IFN en infecciones bacterianas y virales. [2] [69] A diferencia de AIM2, IFI16 es un sensor de ADN nuclear. [15] Al detectar ADN viral, IFI16 recluta caspasa-1 al interactuar con ASC, lo que resulta en la muerte de células T CD4 + en respuesta a la infección por VIH . [70]

Inflammasoma de pirina

La pirina es un sensor inmunológico innato que coordina el ensamblaje del inflamasoma en respuesta a toxinas bacterianas , así como a proteínas efectoras a través de la detección de alteraciones impulsadas por patógenos en la dinámica del citoesqueleto . [2] La expresión de pirina es específica de las células del sistema inmunológico innato, incluidos los granulocitos, los eosinófilos, los monocitos y las células dendríticas. [71] La pirina detecta en particular la inactivación de la GTPasa Rho RHOA por factores bacterianos. [2] Tras la inactivación de la RHOA, la pirina se asocia de forma homotípica con las ASC a través de su PYD N-terminal, lo que conduce a la formación de ensamblajes de tamaño micrométrico conocidos como motas de ASC por oligomerización, lo que finalmente da como resultado la activación de la caspasa-1. Esto da como resultado la liberación de citocinas inflamatorias, incluida la IL-1β. [72] [73]

Inflammasomas no canónicos

Los inflamasomas no canónicos son independientes de la caspasa-1 y activan la caspasa-11 en ratones y la caspasa-4 y -5 en humanos [2] al detectar LPS intracelular, un PAMP prototípico que desempeña un papel importante en la sepsis y el choque séptico. Esto inicia la muerte celular piroptótica mediante la escisión de la proteína formadora de poros GSDMD [15], lo que conduce a la activación secundaria del inflamasoma canónico NLRP3 y la liberación de citocinas. [74] [2] [35] [14]

La función principal del inflamasoma no canónico es ayudar en la defensa contra bacterias Gram-negativas, [11] así como eliminar patógenos y alertar a las células vecinas liberando alarminas, DAMP y citocinas dependientes del inflamasoma NLRP3 canónico. [75] Sin embargo, los efectos de la activación del inflamasoma canónico y no canónico son similares.

Además del LPS, hay evidencia que sugiere que ciertos otros desencadenantes pueden activar alternativamente el inflamasoma no canónico (a través de la caspasa-11). [74] El inflamasoma no canónico desempeña papeles clave en la endotoxemia y la sepsis, lo que hace que sus componentes sean objetivos valiosos para la intervención clínica. [74] [76] [77]

Papel en la salud

Papel en la inmunidad innata

Los inflamasomas son componentes cruciales del sistema inmunológico innato que inician respuestas inflamatorias y regulan las defensas del huésped activando y liberando citocinas proinflamatorias e induciendo piroptosis. [2] Los inflamasomas y sus componentes también están involucrados en la ejecución de la PANoptosis, que es otra forma de muerte celular lítica inflamatoria inmunitaria innata. [78]

Además de las células inmunitarias innatas especializadas, como los macrófagos, varios estudios han examinado diversos inflamasomas epiteliales y han destacado su papel en la defensa inmunitaria. [61] Los epitelios no solo actúan como una barrera física, sino que también inician una respuesta defensiva tras el contacto inicial con los patógenos. Se ha descubierto que varios componentes del inflamasoma se expresan [62] en varios tejidos epiteliales. [79] [61] La expresión de componentes inmunitarios innatos en las barreras epiteliales facilita la detección de patógenos, ya que la expresión de factores de virulencia y la exposición de PAMP son necesarias para atravesar estas barreras tras la invasión de patógenos. Sin embargo, estos factores pueden estar regulados a la baja cuando el patógeno interactúa con células inmunitarias profesionales en etapas posteriores de la infección. [62] La investigación sobre los inflamasomas epiteliales se ha centrado en gran medida en la mucosa intestinal. También se han identificado inflamasomas en otros tejidos, como el epitelio de la vejiga urinaria. [62]

La caspasa-11 murina se expresa principalmente en macrófagos, mientras que la caspasa-4 humana se expresa en gran medida en las células epiteliales intestinales. [62] Las células epiteliales humanas exhiben muerte celular y extrusión dependiente de caspasa-4 e independiente de caspasa-1 cuando se infectan con enteropatógenos como Salmonella , Shigella flexneri o Escherichia coli , similar a las observaciones para el inflamasoma epitelial NAIP/NLRC4. [62] Además, la producción de IL-18 puede ser desencadenada por LPS citosólico en células epiteliales. [62]

La activación de los inflamasomas epiteliales en respuesta a patógenos invasores tiene efectos significativos autónomos sobre la célula infectada, así como sobre su comunicación con otros tipos de células a nivel local y global. [62] Las consecuencias posteriores de la activación del inflamasoma se pueden clasificar en tres grupos: (1) muerte de la célula epitelial, (2) liberación de moléculas proinflamatorias solubles y (3) reclutamiento y activación de células efectoras. [62] Además, la activación del inflamasoma epitelial induce la contracción de las capas epiteliales [80] y mantiene la integridad durante las etapas posteriores de la infección. [81]

La activación del inflamasoma en la barrera epitelial debe equilibrarse con precisión para eliminar las células infectadas y, al mismo tiempo, preservar la integridad de la barrera. [62] La activación del inflamasoma puede desencadenar la muerte de las células epiteliales de manera directa y autónoma, así como el reclutamiento local de otros tipos de células que inducen la muerte o inflamación, lo que da como resultado una mayor renovación epitelial que elimina tanto las células infectadas como las no infectadas. Los neutrófilos, junto con las células NK y los mastocitos , son células efectoras inmunitarias innatas cruciales que se infiltran en el tejido infectado después de que los patógenos atraviesan las barreras epiteliales. Inmovilizan y eliminan patógenos, secretan mediadores inflamatorios como IFN-γ e IL-22 y eliminan microorganismos atrapados dentro de los macrófagos piroptóticos. [62]

La liberación de IL-1β e IL-18 dependiente del inflamasoma recluta células efectoras, orquestando la respuesta inmune innata. La producción de IL-1β es modesta por las células epiteliales intestinales, mientras que la IL-18 secretada puede inducir la producción de IFN-γ por varios tipos de células. [2] [62] La IL-18, derivada del inflamasoma, ayuda en las primeras etapas de las respuestas inmunes innatas al reclutar células asesinas naturales, estimular sus funciones efectoras y secretar IFN-γ para reclutar otras células inflamatorias.

Un estudio sobre la infección del epitelio de la vejiga urinaria encontró altos niveles de secreción de IL-1β por las células epiteliales, influenciados por el inflamasoma NLRP3 y la caspasa-1, que recluta mastocitos e induce la muerte celular lítica. [62]

Papel en la enfermedad

Los inflamasomas desempeñan un papel importante en el desarrollo o progresión de patologías que tienen un impacto sustancial en la salud pública, como las enfermedades inflamatorias ( enfermedades hepáticas , enfermedades inflamatorias del intestino y artritis reumatoide ), trastornos metabólicos ( obesidad , diabetes tipo 2 y aterosclerosis ), enfermedades cardiovasculares ( enfermedad cardíaca isquémica y no isquémica), trastornos neurológicos ( enfermedad de Parkinson , enfermedad de Alzheimer , esclerosis múltiple , esclerosis lateral amiotrófica y otros trastornos neurológicos) y cáncer. [82] [83] [84]

También se sabe que las mutaciones de ganancia de función en los componentes del inflamasoma causan el síndrome periódico asociado a la criopirina (CAPS), un grupo de enfermedades congénitas caracterizadas por una inflamación sistémica mediada por IL-1β. Sin embargo, en determinadas circunstancias, la señalización del inflamasoma es beneficiosa en las infecciones y también puede impedir el crecimiento tumoral. [83] [85] [86] [87] El efecto supresor tumoral de los inflamasomas NLRP3, [88] [89] AIM2, [90] [91] y NLRC4 [92] es ampliamente reconocido.

Importancia clínica

Se han desarrollado varios agentes, incluidos anakinra , canakinumab , rilonacept y la proteína de unión a IL-18 , para tratar enfermedades autoinflamatorias como CAPS y otras afecciones en las que los inflamasomas pueden hiperactivarse. Estos agentes se dirigen a los efectores posteriores de la activación del inflamasoma, a saber, IL-1β e IL-18. [16] [93] [94] La participación del inflamasoma NLRP3 específicamente en varias enfermedades ha acelerado el descubrimiento de inhibidores eficientes de NLRP3. [95] [96] . Sin embargo, a pesar de estos avances, hasta la fecha la FDA no ha aprobado inhibidores específicos de NLR para uso clínico.

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