Caspasa 1
Enzima que se encuentra en los humanos
CASP1
Estructuras disponibles
APBúsqueda de ortólogos: PDBe RCSB
Identificadores
AliasCASP1 , ICE, IL1BC, P45, caspasa 1
Identificaciones externasOMIM : 147678; MGI : 96544; HomoloGene : 133272; Tarjetas genéticas : CASP1; OMA :CASP1 - ortólogos
Número CE3.4.22.36
Ortólogos
EspeciesHumanoRatón
Entre

834

12362

Conjunto

ENSG00000137752

ENSMUSG00000025888

Protección unificada

P29466

P29452

RefSeq (ARNm)

Número nuevo_009807

RefSeq (proteína)

NP_033937

Ubicación (UCSC)Crónica 11: 105.03 – 105.04 MbCrónica 9: 5.3 – 5.31 Mb
Búsqueda en PubMed[3][4]
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Zimógeno de la caspasa-1

La enzima convertidora de caspasa-1 /interleucina-1 (ICE) es una enzima conservada evolutivamente que escinde proteolíticamente otras proteínas, como los precursores de las citocinas inflamatorias interleucina 1β e interleucina 18 , así como el inductor de piroptosis Gasdermin D , en péptidos maduros activos. [5] [6] [7] Desempeña un papel central en la inmunidad celular como iniciador de la respuesta inflamatoria. Una vez activado a través de la formación de un complejo inflamasoma , inicia una respuesta proinflamatoria a través de la escisión y, por lo tanto, la activación de las dos citocinas inflamatorias , la interleucina 1β (IL-1β) y la interleucina 18 (IL-18), así como la piroptosis , una vía de muerte celular lítica programada , a través de la escisión de Gasdermin D. [8] Las dos citocinas inflamatorias activadas por la Caspasa-1 se excretan de la célula para inducir aún más la respuesta inflamatoria en las células vecinas. [9]

Expresión celular

La caspasa-1 se conserva evolutivamente en muchos eucariotas del reino Animalia . Debido a su papel en la respuesta inmunitaria inflamatoria, se expresa en gran medida en los órganos inmunes como el hígado , el riñón , el bazo y la sangre ( neutrófilos ). [10] [11] Después de la infección, la respuesta inflamatoria aumenta la expresión de la caspasa-1, mediante un mecanismo de retroalimentación positiva que amplifica la respuesta. [11]

Estructura

La caspasa-1 se produce como un zimógeno que luego se puede escindir en subunidades de 20 kDa (p20) y 10 kDa (p10) que se convierten en parte de la enzima activa. La caspasa 1 activa contiene dos heterodímeros de p20 y p10. Contiene un dominio catalítico con un sitio activo que abarca las subunidades p20 y p10, [12] así como un dominio de activación y reclutamiento de caspasa no catalítico ( CARD ). Interactúa con otras proteínas que contienen CARD, como la proteína tipo Speck asociada a la apoptosis que contiene un CARD ( ASC ) y la proteína 4 que contiene el dominio CARD de la familia del receptor tipo Nod ( NLR ) ( NLRC4 ) a través de interacciones CARD-CARD en la formación de inflamasomas. [7] [13]

Regulación

Caspasa-1 inhibida con subunidades de 10 kDA (azul) y 20 kDA (verde) resaltadas
Ejemplo de estructura del inflamasoma. El centro de la estructura es el dominio catalítico y las extremidades externas son los dominios sensoriales.

Activación

Formación de anillos mediada por interacción CARD-CARD

La caspasa-1, normalmente en su forma zimógena fisiológicamente inactiva, se autoactiva cuando se ensambla en el complejo inflamasoma filamentoso por autoproteólisis en las subunidades p10 y p20. [14] [15] El complejo inflamasoma es un complejo en anillo compuesto por trímeros de una proteína sensora específica de señal como las de la familia NLR y los receptores tipo AIM-1 (Ausente en Melanoma), una proteína adaptadora como ASC y una caspasa, en este caso Caspasa-1. En algunos casos, donde las proteínas de señalización contienen sus propias CARD, como en NLRP1 y NLRC4 , la interacción CARD–CARD es directa, lo que significa que no hay proteína adaptadora en el complejo. Hay una variedad de proteínas sensoras y adaptadoras, cuyas diversas combinaciones confieren respuestas de los inflamasomas a señales específicas. Esto permite que la célula tenga diversos grados de respuestas inflamatorias en función de la gravedad de la señal de peligro recibida. [16] [17]

Inhibición

Las proteínas CARD únicamente (COP), como su nombre lo indica, son proteínas que solo contienen las CARD no catalíticas. Debido a la importancia de las interacciones CARD-CARD en la formación del inflamasoma, muchas COP son inhibidores conocidos de la activación de la caspasa. En el caso de la caspasa-1, los genes para COP específicos (ICEBERG, COP1 (ICE/Pseudo-ICE) e INCA (Inhibitory Card)) se encuentran cerca de su locus y, por lo tanto, se cree que surgieron de eventos de duplicación de genes y posteriores deleciones de los dominios catalíticos. Aunque todas interactúan con los inflamasomas mediante interacciones CARD-CARD, difieren en la forma en que llevan a cabo sus funciones inhibidoras, así como en su eficacia para hacerlo. [15] [18] [19]

Por ejemplo, ICEBERG nuclea la formación de filamentos de caspasa-1 y, por lo tanto, se incorpora a los filamentos, pero carece de la capacidad de inhibir la activación de los inflamasomas. En cambio, se cree que inhibe la activación de la caspasa-1 al interferir con la interacción de la caspasa-1 con otras proteínas importantes que contienen CARD. [15] [18] [19]

Por otro lado, INCA bloquea directamente el ensamblaje del inflamasoma al tapar los oligómeros de Caspasa-1 CARD , bloqueando así una mayor polimerización en los filamentos del inflamasoma. [18] [19] [20] [13]

De manera similar, también se sabe que algunas POP (proteínas que contienen solo pirina) regulan la activación de la caspasa-1 a través de la inhibición de la activación del inflamasoma uniéndose y bloqueando las interacciones de PYD, que también desempeñan un papel en la formación de los inflamasomas, aunque los mecanismos exactos aún no están bien establecidos. [19] [21]

Inhibidores

Función

Escisión proteolítica

La caspasa 1 activada escinde proteolíticamente la pro-IL-1β y la pro-IL-18 en sus formas activas, IL-1β e IL-18. Las citocinas activas provocan una respuesta inflamatoria posterior. También escinde la gasdermina D en su forma activa, lo que provoca piroptosis. [13]

Respuesta inflamatoria

Una vez maduras, las citocinas inician eventos de señalización descendentes para inducir una respuesta proinflamatoria , así como para activar la expresión de genes antivirales . La velocidad, la especificidad y los tipos de respuesta dependen de la señal recibida, así como de la proteína sensora que la recibió. Las señales que pueden recibir los inflamasomas incluyen ARN bicatenario viral , urea , radicales libres y otras señales asociadas con el peligro celular, incluso subproductos de otras vías de respuesta inmunitaria. [24]

Las citocinas maduras no contienen las secuencias de clasificación necesarias para entrar en la vía secretora del RE-Golgi y, por lo tanto, no se excretan de la célula mediante métodos convencionales. Sin embargo, se teoriza que la liberación de estas citocinas proinflamatorias no depende de la ruptura celular a través de la piroptosis y, de hecho, es un proceso activo. Existe evidencia tanto a favor como en contra de esta hipótesis. El hecho de que para muchos tipos de células, las citocinas se secreten a pesar de que no muestran absolutamente ningún signo de piroptosis, apoya esta hipótesis. [17] [25] Sin embargo, algunos experimentos muestran que los mutantes no funcionales de Gasdermin D todavía tenían una escisión normal de las citocinas pero carecían de la capacidad de secretarlas, lo que indica que la piroptosis puede, de hecho, ser necesaria para la secreción de alguna manera. [26]

Respuesta a la piroptosis

Después de la respuesta inflamatoria, una Caspasa-1 activada puede inducir piroptosis, una forma lítica de muerte celular, dependiendo de la señal recibida, así como de la proteína específica del dominio sensor del inflamasoma que la recibió. Aunque la piroptosis puede o no ser necesaria para la respuesta inflamatoria completa, la respuesta inflamatoria es completamente necesaria antes de que pueda ocurrir la piroptosis. [17] Para inducir la piroptosis, la Caspasa-1 escinde la Gasdermina D en fragmentos que forman poros en la membrana plasmática. Como resultado de la presión osmótica, estos poros promueven la entrada de líquido, lo que resulta en la lisis y muerte celular. [27]

Otros roles

También se ha demostrado que la caspasa-1 induce necrosis y también puede funcionar en varias etapas del desarrollo. Estudios de una proteína similar en ratones sugieren un papel en la patogénesis de la enfermedad de Huntington . El empalme alternativo del gen da como resultado cinco variantes de transcripción que codifican isoformas distintas. [28] Estudios recientes implicaron a la caspasa-1 en la promoción de la muerte de células T CD4 y la inflamación por VIH, dos eventos característicos que impulsan la progresión de la enfermedad por VIH al SIDA. [29] [30] [31] La actividad de la caspasa-1 también se ha implicado en la acidificación de los lisosomas después de la fagocitosis de bacterias [32] y complejos inmunes. [33]

Véase también

Referencias

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