CPEB
Proteína
Proteína de unión al elemento de poliadenilación citoplasmática
Propiedades de los CPEB y sus interacciones con otras proteínas en complejos RNP
Identificadores
SímboloCPEB
PfamPF16366
InterprofesionalIPR034819
Estructuras de proteínas disponibles:
Pfam  estructuras / ECOD  
APPDB RCSB; PDBj
PDBsumaResumen de la estructura

CPEB , o proteína de unión al elemento de poliadenilación citoplasmática , es una proteína de unión al ARN altamente conservada que promueve la elongación de la cola de poliadenina del ARN mensajero . [1] CPEB está presente en los sitios postsinápticos y las dendritas donde estimula la poliadenilación y la traducción en respuesta a la actividad sináptica. [2] CPEB activa más comúnmente el ARN objetivo para la traducción , pero también puede actuar como represor, [3] dependiendo de su estado de fosforilación . [4] Como represor, CPEB interactúa con el complejo de deadenilación y acorta la cola de poliadenina de los ARNm. [5] En animales, CPEB se expresa en varias isoformas de empalme alternativo que son específicas de tejidos y funciones particulares, incluida la ribozima CPEB3 de mamíferos autoescindible . CPEB se identificó por primera vez en ovocitos de Xenopus y se asoció con la meiosis ; [2] También se ha identificado un papel en la espermatogénesis de Caenorhabditis elegans . [6]

CPEB está involucrado en la regulación de bucle cerrado de los ARNm que los mantiene inactivos. La estructura de bucle cerrado entre el 3'UTR y el 5'UTR inhibe la traducción. [7] Esto se ha observado en Xenopus laevis en el que eIF4E unido a la tapa 5' interactúa con Maskin unido a CPEB en el 3' UTR creando transcripciones inactivas para la traducción . Esta inhibición de la traducción se levanta una vez que CPEB se fosforila , desplazando el sitio de unión de Maskin, lo que permite la polimerización de la cola de PolyA , que puede reclutar la maquinaria de traducción por medio de PABP . [8] Sin embargo, [9] es importante señalar que este mecanismo ha sido objeto de un gran escrutinio. [10]

Se ha demostrado que el CPEB se desplaza entre el núcleo y el citoplasma . [9] En los núcleos de diferentes organismos, se encontró que el CPEB ayuda a guiar la ruta del ARNm en el citoplasma. [2] Se encontró que el CPEB se encuentra casi exclusivamente en el plasma c [9] en los ovocitos de Xenopus en estadio VI . [2] Sin embargo, un estudio adicional sobre este tema encontró que hay una cantidad sustancial de CPEB en el núcleo. [9] El CPEB puede unirse con los ARNm que contienen CPE en el núcleo, lo que fuerza una regulación traduccional estricta en el citoplasma. Se encontró que los CPEB unidos a estos ARNm tenían [11] menor eficiencia de traducción, lo que es indicativo de la regulación de la traducción.

Familia de proteínas

CPEB también puede referirse a la familia de proteínas. [11] Hay cuatro proteínas en la familia de proteínas:

Esta familia de proteínas se puede dividir en dos subfamilias. Los grupos están separados por sus [12] ..propiedades específicas en el reconocimiento de dianas/motivos, cofactores complejos de gran orden y propiedades dinámicas y regulación durante el ciclo celular". [12] La primera subfamilia contiene solo CPEB1 y la segunda contiene CPEB2 - CPEB4. El CPE general al que se unen las CPEB tiene una secuencia UUUUAU canónica, que las cuatro proteínas pueden reconocer. Sin embargo, CPEB1 solo puede reconocer CPEs con la secuencia canónica, mientras que el segundo grupo de CPEB2–4 también puede unirse a variantes del CPE, conocidas como variantes G debido a su diferencia de secuencia (UUUUGU). Esto sugiere que CPEB2–4 tiene otros objetivos que puede alcanzar además de los objetivos de CPEB1.

Estructura

La estructura de la CPEB consiste en "... un puerto amino-terminal [13] sin ningún motivo funcional obvio, dos motivos de reconocimiento de ARN (RRMS) y una región de cisteína-histidina que recuerda a un dedo de zinc". [13] La región del dedo de zinc y los RRM son necesarios para la unión del ARN. [13] Se encontró que la CPEB unida a otros metales distintos del zinc destruía la unión del ARN, pero la unión se restauraría si se suplementara con zinc. [13] También se demostró que las proteínas que carecen de cualquiera de los RRM son menos eficientes en la unión del ARN.

No todas las regiones son iguales en las diferentes formas de CPEB. El extremo amino puede diferir sustancialmente entre las proteínas. La isoforma de CPEB similar a un prión que se encuentra en Aplysia californica, Drosophila, ratones y humanos es un ejemplo de dicha diferenciación. [5] Esta isoforma es similar a un prión debido a la presencia de dominios ricos en poliglutamina o polialanina en el extremo N. [5]

Trastornos neurológicos

Un paso en falso en el proceso de traducción con CPEB puede conducir a posibles efectos adversos en el desarrollo neurológico. Se encontraron genes de riesgo para el trastorno del espectro autista en cerebros donde "... un desequilibrio de la isoforma de transcripción de CPEB4 debido a la disminución de la inclusión de un microexón neuronal específico junto con una nueva firma molecular de acortamiento global de la cola de poliadenina..." [14] En individuos con trastorno del espectro autista idiopático, CPEB4 está muy disminuido y mostró alteraciones significativas en el empalme. Un desequilibrio de isoforma equivalente en ratones imita los cambios de los genes del trastorno del espectro autista, lo que causa una expresión de fenotipo neuroanatómico, electrofisiológico y conductual similar.

La regulación genética de las proteínas CPEB también se ha propuesto como objetivo de la terapia génica. [5] El síndrome del cromosoma X frágil y la enfermedad de Huntington son dos trastornos y enfermedades en los que se ha utilizado la regulación de la CPEB para intentar recuperar la función cerebral. No existe una cura para ninguna de estas afecciones, pero la disfunción de la traducción de las proteínas CPEB puede ser una causa de cualquiera de ellas. [15] Al modelar el síndrome del cromosoma X frágil en ratones, las mutaciones del gen CPEB1 redujeron los procesos patológicos asociados con el trastorno. [16] Una disminución de CPEB1 restableció el equilibrio de la traducción del ARNm, lo que se puede lograr manipulando los niveles de miRNA.

En el caso de la enfermedad de Huntington, un estudio sobre un cultivo de células de Drosophila mostró que la proteína Orb2A de Drosophila se absorbió en la superficie de los agregados del gen Huntingtin (Htt) . [15] Los agregados conducen a un desequilibrio en la síntesis de proteínas, la descomposición celular y la muerte neuronal. La absorción de la proteína provocó una reducción parcial de la letalidad de los agregados de Htt. Los agregados no disminuyeron, pero se restableció el equilibrio de la síntesis de proteínas en las células. Sin embargo, la disfunción de la traducción por secuestro de CPEB no es una causa definitiva de los síntomas de la enfermedad de Huntington en humanos. Otras proteínas de unión al ARN podrían ser otros posibles objetivos de la disfunción de la traducción en pacientes con esta enfermedad.

Papel en la senescencia celular

Se ha descubierto que el CPEB ayuda a regular la senescencia celular mediante la modulación de la traducción inducida por la poliadenilación del ARNm p53 . [17] Cuando las células de la piel y los pulmones humanos se sometieron a una reducción de CPEB, evitaron la etapa de crisis M1 de la senescencia. Esta omisión es necesaria para la transformación celular. Los niveles reducidos de CPEB también afectaron la velocidad a la que se produjo la división celular, ralentizando el proceso hasta que las células dejaron de dividirse. En ratones, los niveles reducidos de CPEB hicieron que las células se volvieran inmortales. [17] Un fenotipo similar a la senescencia reapareció cuando se introdujo CPEB en células de paso temprano, pero no en células de paso tardío. La senescencia se considera un proceso irreversible, pero el fenotipo similar a la senescencia inducido por CPEB posiblemente pueda refutarlo. Por lo tanto, se ha demostrado que el CPEB regula la senescencia, así como media la inmortalización en las células.

Papel en la memoria

La Orb2 de Drosophila se une a genes implicados en la memoria a largo plazo. Una isoforma de CPEB que se encuentra en las neuronas de la babosa marina Aplysia californica , así como en Drosophila , ratones y humanos, contiene un dominio N-terminal que no se encuentra en otras isoformas y que muestra una gran similitud de secuencia con las proteínas priónicas . Los experimentos con la isoforma de Aplysia expresada en levadura revelan que la CPEB tiene una propiedad clave asociada con los priones: puede hacer que otras proteínas asuman conformaciones proteicas alternativas que son hereditarias en generaciones sucesivas de células de levadura. Además, la forma funcional de unión al ARN de la proteína CPEB puede ser el estado similar al prión. [18] Estas observaciones han llevado a la sugerencia de que las proteínas similares a priones biestables de larga duración desempeñan un papel en la formación de la memoria a largo plazo . [19] Se ha sugerido que "tanto el almacenamiento de la memoria como su plasticidad sináptica subyacente están mediados por el aumento de... CPEB". [20]

Papel en la ovogénesis y el desarrollo embrionario

Los CPEB son responsables de la longitud de la cola de poliadenina en los ovocitos durante la ovogénesis . En ovocitos de Xenopus y ratones, se ha observado que el CPEB controla el crecimiento de los ovocitos. La regulación del desarrollo del folículo se ha observado específicamente en ratones. [21] El CPEB regula el desarrollo de los ovocitos y el desarrollo del folículo en la etapa de dictiato a través de la fosforilación y la desfosforilación. [22] Durante el paquiteno, el CPEB se fosforila, lo que controla la poliadenilación y la traducción de los ARNm. [1] Se realizó un experimento para determinar cómo el CPEB afectaba el desarrollo al inhibir la proteína en ratones. Se descubrió que el CPEB regula Gdf9 , un factor de crecimiento necesario para el desarrollo del folículo. Sin CPEB, Gdf9 tenía una cola de poliadenina acortada y una expresión reducida. También se descubrió que la pérdida progresiva de ovocitos y la infertilidad surgían de la eliminación de CPEB en los ovocitos, lo que se asemeja al síndrome de insuficiencia ovárica prematura en humanos. [22]

Interacciones

Se ha demostrado que CPEB interactúa con las siguientes proteínas:

Referencias

  1. ^ ab Kim JH, Richter JD (enero de 2010). "Capítulo 278: señalización de la poliadenilación y traducción citoplasmática". En Bradshaw RA, Dennis EA (eds.). Handbook of Cell Signaling (segunda edición). San Diego: Academic Press. págs. 2317–2321. doi :10.1016/b978-0-12-374145-5.00278-3. ISBN 978-0-12-374145-5.
  2. ^ abcd Hake LE, Richter JD (noviembre de 1994). "CPEB es un factor de especificidad que media la poliadenilación citoplasmática durante la maduración de los ovocitos de Xenopus". Cell . 79 (4): 617–627. doi :10.1016/0092-8674(94)90547-9. PMID  7954828. S2CID  42910508.
  3. ^ de Moor CH, Richter JD (abril de 1999). "Los elementos de poliadenilación citoplasmática median el enmascaramiento y desenmascaramiento del ARNm de ciclina B1". The EMBO Journal . 18 (8): 2294–2303. doi :10.1093/emboj/18.8.2294. PMC 1171312 . PMID  10205182. 
  4. ^ Méndez R, Barnard D, Richter JD (abril de 2002). "La traducción diferencial del ARNm y la progresión meiótica requieren la destrucción de CPEB mediada por Cdc2". The EMBO Journal . 21 (7): 1833–1844. doi :10.1093/emboj/21.7.1833. PMC 125948 . PMID  11927567. 
  5. ^ abcd Kozlov E, Shidlovskii YV, Gilmutdinov R, Schedl P, Zhukova M (marzo de 2021). "El papel de las proteínas de la familia CPEB en la función del sistema nervioso en la norma y la patología". Cell & Bioscience . 11 (1): 64. doi : 10.1186/s13578-021-00577-6 . PMC 8011179 . PMID  33789753. 
  6. ^ Luitjens C, Gallegos M, Kraemer B, Kimble J, Wickens M (octubre de 2000). "Las proteínas CPEB controlan dos pasos clave en la espermatogénesis en C. elegans". Genes & Development . 14 (20): 2596–2609. doi :10.1101/gad.831700. PMC 316992 . PMID  11040214. 
  7. ^ Kang MK, Han SJ (marzo de 2011). "Regulación postranscripcional y postranscripcional durante la maduración de ovocitos de ratón". BMB Reports . 3. 44 (3): 147–157. doi : 10.5483/BMBRep.2011.44.3.147 . PMID  21429291.
  8. ^ Gilbert S (2010). Biología del desarrollo . Sunderland, MA: Sinauer Associates, Inc., pág. 60. ISBN 978-0-87893-384-6.
  9. ^ abcdefg Lin CL, Evans V, Shen S, Xing Y, Richter JD (febrero de 2010). "La experiencia nuclear de CPEB: implicaciones para el procesamiento del ARN y el control de la traducción". ARN . 16 (2): 338–348. doi :10.1261/rna.1779810. PMC 2811663 . PMID  20040591. 
  10. ^ Kozak M (noviembre de 2008). "Antiguas ideas erróneas sobre la regulación de la traducción allanaron el camino para la actual confusión sobre cómo funcionan los microARN". Gene . 2. 423 (2): 108–115. doi :10.1016/j.gene.2008.07.013. PMID  18692553.
  11. ^ ab Giangarrà V, Igea A, Castellazzi CL, Bava FA, Méndez R (23 de septiembre de 2015). Enero E (ed.). "El análisis global de CPEB revela funciones secuenciales y no redundantes en el ciclo celular mitótico". MÁS UNO . 10 (9): e0138794. Código Bib : 2015PLoSO..1038794G. doi : 10.1371/journal.pone.0138794 . PMC 4580432 . PMID  26398195. 
  12. ^ ab Duran-Arqué B, Cañete M, Castellazzi CL, Bartomeu A, Ferrer-Caelles A, Reina O, et al. (septiembre de 2022). "Los análisis comparativos de las proteínas CPEB de vertebrados definen dos subfamilias con funciones coordinadas pero distintas en la regulación génica postranscripcional". Genome Biology . 23 (1): 192. doi : 10.1186/s13059-022-02759-y . PMC 9465852 . PMID  36096799. 
  13. ^ abcd Hake LE, Mendez R, Richter JD (febrero de 1998). "Especificidad de la unión del ARN por CPEB: requisito para motivos de reconocimiento del ARN y un nuevo dedo de zinc". Biología molecular y celular . 18 (2): 685–693. doi :10.1128/MCB.18.2.685. PMC 108779 . PMID  9447964. 
  14. ^ Parras A, Anta H, Santos-Galindo M, Swarup V, Elorza A, Nieto-González JL, et al. (Agosto de 2018). "Fenotipo similar al autismo y muerte del ARNm del gen de riesgo por empalme incorrecto de CPEB4". Naturaleza . 560 (7719): 441–446. Código Bib :2018Natur.560..441P. doi :10.1038/s41586-018-0423-5. PMC 6217926 . PMID  30111840. 
  15. ^ ab Joag H, Ghatpande V, Desai M, Sarkar M, Raina A, Shinde M, et al. (septiembre de 2020). "Un papel de la regulación de la traducción celular asociada con la proteína huntingtina tóxica". Ciencias de la vida celular y molecular . 77 (18): 3657–3670. doi :10.1007/s00018-019-03392-y. PMC 11105026 . PMID  31796991. S2CID  198249367. 
  16. ^ Udagawa T, Farny NG, Jakovcevski M, Kaphzan H, Alarcon JM, Anilkumar S, et al. (noviembre de 2013). "La depleción genética y aguda de CPEB1 mejora la fisiopatología del cromosoma X frágil". Nature Medicine . 19 (11): 1473–1477. doi :10.1038/nm.3353. PMC 3823751 . PMID  24141422. 
  17. ^ ab Burns DM, Richter JD (diciembre de 2008). "Regulación de la senescencia celular humana, el metabolismo energético y la traducción del ARNm p53 por CPEB". Genes & Development . 22 (24): 3449–3460. doi :10.1101/gad.1697808. PMC 2607074 . PMID  19141477. 
  18. ^ Si K, Lindquist S, Kandel ER (diciembre de 2003). "Una isoforma neuronal de la CPEB de aplysia tiene propiedades similares a las de los priones". Cell . 115 (7): 879–891. doi : 10.1016/s0092-8674(03)01020-1 . PMID  14697205.
  19. ^ Shorter J, Lindquist S (junio de 2005). "Priones como conductos adaptativos de la memoria y la herencia". Nature Reviews. Genetics . 6 (6): 435–450. doi :10.1038/nrg1616. PMID  15931169. S2CID  5575951.
  20. ^ Fioriti L, Myers C, Huang YY, Li X, Stephan JS, Trifilieff P, Colnaghi L, Kosmidis S, Drisaldi B, Pavlopoulos E, Kandel ER (junio de 2015). "La persistencia de la memoria basada en el hipocampo requiere síntesis de proteínas mediada por la proteína priónica CPEB3". Neuron . 86 (6): 1433–48. doi : 10.1016/j.neuron.2015.05.021 . PMID  26074003. S2CID  6196083.
  21. ^ Conti M, Franciosi F (mayo de 2018). "Adquisición de la competencia del ovocito para desarrollarse como embrión: eventos nucleares y citoplasmáticos integrados". Actualización sobre reproducción humana . 24 (3): 245–266. doi :10.1093/humupd/dmx040. PMC 5907346. PMID  29432538 . 
  22. ^ ab Racki WJ, Richter JD (noviembre de 2006). "CPEB controla el crecimiento de los ovocitos y el desarrollo de los folículos en el ratón". Desarrollo . 133 (22): 4527–4537. doi : 10.1242/dev.02651 . PMID  17050619. S2CID  14891558.
  23. ^ ab Campbell ZT, Menichelli E, Friend K, Wu J, Kimble J, Williamson JR, Wickens M (mayo de 2012). "Identificación de una interfaz conservada entre las proteínas PUF y CPEB". The Journal of Biological Chemistry . 287 (22): 18854–18862. doi : 10.1074/jbc.M112.352815 . PMC 3365739 . PMID  22496444. 
Icono de trozo

Este artículo relacionado con las proteínas es un esbozo . Puedes ayudar a Wikipedia expandiéndolo.

Obtenido de "https://es.wikipedia.org/w/index.php?title=CPEB&oldid=1241024490"