Factor de diferenciación del crecimiento-9
Gen codificador de proteínas en la especie Homo sapiens
GDF9
Identificadores
AliasGDF9 , entrada:2661, factor de diferenciación de crecimiento 9, POF14
Identificaciones externasOMIM : 601918; MGI : 95692; HomoloGene : 3851; Tarjetas genéticas : GDF9; OMA :GDF9 - ortólogos
Ortólogos
EspeciesHumanoRatón
Entre

2661

14566

Conjunto

ENSG00000164404

ENSMUSG00000018238

Protección unificada

O60383

Q07105

RefSeq (ARNm)

NM_008110

RefSeq (proteína)

NP_032136

Ubicación (UCSC)Crónica 5: 132,86 – 132,87 MbCrónicas 11: 53.32 – 53.33 Mb
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El factor de crecimiento/diferenciación 9 es una proteína que en los humanos está codificada por el gen GDF9 . [5] [6]

Los factores de crecimiento sintetizados por las células somáticas ováricas afectan directamente el crecimiento y la función de los ovocitos . El factor de crecimiento y diferenciación 9 (GDF9) se expresa en los ovocitos y se cree que es necesario para la foliculogénesis ovárica. El GDF9 es un miembro de la superfamilia del factor de crecimiento transformante beta (TGFβ) . [6]

Factor de diferenciación del crecimiento 9 (GDF9)

El factor de diferenciación de crecimiento 9 (GDF9) es un factor de crecimiento derivado del ovocito en la superfamilia del factor de crecimiento transformante β (TGF-β). [7] Se expresa en gran medida en el ovocito y tiene una influencia fundamental en las células somáticas circundantes, en particular las células de la granulosa, del cúmulo y de la teca. [7] Las interacciones paracrinas entre el ovocito en desarrollo y las células foliculares circundantes son esenciales para la progresión correcta tanto del folículo como del ovocito. [8] El GDF9 es esencial para el proceso general de foliculogénesis , ovogénesis y ovulación y, por lo tanto, desempeña un papel importante en la fertilidad femenina. [8]

Vía de señalización

GDF9 actúa a través de dos receptores en las células que rodean al ovocito, se une al receptor 2 de la proteína morfogénica ósea (BMPRII) y, aguas abajo de este, utiliza el receptor tipo 1 de TGF-β (ALK5). [9] La activación del receptor de ligando permite la fosforilación y activación aguas abajo de las proteínas SMAD. [8] Las proteínas SMAD son factores de transcripción que se encuentran en vertebrados, insectos y nematodos, y son los sustratos intercelulares de todas las moléculas de TGF-β. [10] GDF9 activa específicamente SMAD2 y SMAD3 que forman un complejo con SMAD4, un socio común de todas las proteínas SMAD, que luego puede translocarse al núcleo para regular la expresión génica. [9]

Papel en la foliculogénesis

Desarrollo temprano del folículo

En muchas especies de mamíferos, GDF9 es esencial para el desarrollo folicular temprano a través de su acción directa sobre las células de la granulosa, permitiendo la proliferación y diferenciación [7]. La eliminación de ''Gdf9'' da como resultado una disminución del tamaño del ovario, un desarrollo folicular detenido en la etapa del folículo primario y la ausencia de cualquier cuerpo lúteo. [11] La capacidad proliferativa de las células de la granulosa se reduce significativamente, por lo que no más de una sola capa de células de la granulosa puede rodear y, por lo tanto, sostener el ovocito en desarrollo. [7] Cualquier formación de células somáticas después de la capa primaria es atípica y asimétrica. [11] Normalmente, el folículo se vuelve atrésico y degenera, aunque esto no ocurre, lo que enfatiza la anormalidad de estas células de soporte. [11] La deficiencia de GDF9 está vinculada además con la regulación positiva de la inhibina. [7] La ​​expresión normal de GDF9 permite la regulación negativa de la inhibina a y, por lo tanto, promueve la capacidad del folículo para progresar más allá de la etapa primaria de desarrollo. [12]

La exposición in vitro del tejido ovárico de mamíferos al GDF9 promueve la progresión del folículo primario. [13] [14] El GDF9 estimula el crecimiento de los folículos preantrales al prevenir la apoptosis de las células de la granulosa. [15] Esto puede ocurrir a través del aumento de la expresión del receptor de la hormona folículo estimulante (FSH) o ser el resultado de la señalización posterior al receptor. [7]

Algunas razas de ovejas muestran una variedad de fenotipos de fertilidad debido a ocho polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) en la región codificante de GDF9. [16] Se identificó un SNP en el gen Gdf9 que resultó en un cambio de aminoácido no conservador, por lo que las ovejas homocigotas para el SNP eran infértiles y carecían por completo de crecimiento de folículos. [17]

Desarrollo folicular tardío

Un rasgo típico de las últimas etapas del desarrollo folicular es la aparición de células del cúmulo. [18] GDF9 provoca la expansión de las células del cúmulo, un proceso característico del desarrollo folicular normal. [8] GDF9 induce la hialuronasa sintasa 2 (Has2) y suprime la síntesis de ARNm del activador del plasminógeno uroquinasa (uPA) en las células de la granulosa. [18] Esto permite una matriz extracelular rica en ácido hialurónico, lo que permite la expansión de las células del cúmulo. [19] El silenciamiento de la expresión de GDF9 da como resultado la ausencia de expansión de las células del cúmulo, lo que resalta el papel integral de la señalización de GDF9 en la alteración de las enzimas de las células de la granulosa y, por lo tanto, permite la expansión de las células del cúmulo en las últimas etapas de la foliculogénesis. [18] [20]

Papel en la ovogénesis y la ovulación

Papel en la ovogénesis

La falta de GDF9 provoca alteraciones fisiopatológicas en el propio ovocito, además de una grave anomalía folicular. Los ovocitos alcanzan un tamaño normal y forman una zona pelúcida, aunque los orgánulos se agrupan y no se forman gránulos corticales. [11] En los ovocitos deficientes en GDF9, la capacidad meiótica se altera significativamente: menos de la mitad pasará a la metafase 1 o 2 y un gran porcentaje de ovocitos presenta una degradación anormal de las vesículas germinales. [11] Como las células del cúmulo rodean al ovocito durante el desarrollo y permanecen con él una vez que se ovula, la expresión de GDF9 en las células del cúmulo es importante para permitir un microambiente ideal para el ovocito. [18] El fenotipo alterado observado en los ovocitos deficientes en GDF9 probablemente sea resultado de la falta de aporte de células somáticas en etapas posteriores de la foliculogénesis. [11]

Papel en la ovulación

La GDF9 es necesaria justo antes del pico de la hormona luteinizante (LH), un evento clave responsable de la ovulación. [7] Antes del pico de LH, la GDF9 apoya la función metabólica de las células del cúmulo, permitiendo la glucólisis y la biosíntesis del colesterol. [21] El colesterol es un precursor de muchas hormonas esteroides esenciales como la progesterona . Los niveles de progesterona aumentan significativamente después de la ovulación para apoyar las primeras etapas de la embriogénesis. [7] En los folículos preovulatorios, la GDF9 promueve la producción de progesterona a través de la estimulación de la vía de señalización del receptor de prostaglandina-EP2. [22]

Expresión alterada de GDF9 en humanos

Mutaciones en GDF9

Las mutaciones de GDF9 están presentes en mujeres con insuficiencia ovárica prematura, además de en madres de gemelos dicigóticos. [7] [23] Se han encontrado tres mutaciones sin sentido particulares GDF9 P103S , GDF9 P374L y GDF9 R454C , aunque GDF9 P103S está presente en mujeres con gemelos dicigóticos, así como en mujeres con insuficiencia ovárica prematura. [7] Dado que la misma mutación está relacionada con un fenotipo poliovulatorio y la falla de la ovulación, se cree que estas mutaciones alteran la tasa de ovulación, en lugar de aumentar o disminuir específicamente la tasa. [7] La ​​mayoría de estas mutaciones se encuentran en la pro-región del gen que codifica GDF9, un área esencial para la dimerización y, por lo tanto, la activación de la proteína codificada. [24] [25]

El SOP representa aproximadamente el 90% de la infertilidad por anovulación y afecta al 5-10% de las mujeres en edad reproductiva. [26] En las mujeres con SOP, el ARNm de GDF9 disminuye en todas las etapas del desarrollo folicular en comparación con las mujeres sin SOP. [7] En particular, los niveles de GDF9 aumentan a medida que el folículo se desarrolla desde las etapas primordiales hasta las etapas más maduras. [27] Las mujeres con SOP tienen una expresión considerablemente menor de GDF9 en las etapas primordial, primaria y secundaria de la foliculogénesis. [27] La ​​expresión de GDF9 no solo se reduce en las mujeres con SOP, sino que también se retrasa. [27] A pesar de estos hechos, el vínculo exacto de GDF9 con el SOP no está bien establecido. [7]

Interacción sinérgica

La proteína morfogénica ósea 15 (BMP15) se expresa en gran medida en el ovocito y las células foliculares circundantes, lo que contribuye en gran medida a la foliculogénesis y la ovogénesis. [7] Al igual que GDF9, BMP15 pertenece a la superfamilia TGF-β. [7] Las diferencias en la acción sinérgica de BMP15 y GDF9 parecen depender de la especie. [7] BMP15 y GDF9 actúan de manera aditiva para aumentar la proliferación mitótica en las células de la granulosa de oveja, aunque no se observa el mismo efecto en las células de la granulosa bovina. [28] El silenciamiento de ''Bmp15'' en ratones da como resultado una fertilidad parcial pero una apariencia histológica normal del ovario. [23] Aunque, cuando esto se combina con el silenciamiento de un alelo de ''Gdf9'', los ratones son completamente infértiles debido a una foliculogénesis insuficiente y una morfología alterada de las células del cúmulo. [23] Los ratones con este genoma tampoco liberan ovocitos, lo que da como resultado ovocitos atrapados en el cuerpo lúteo. [23] Este fenotipo está ausente en los ratones silenciados ''Gdf9'' y solo está presente en una pequeña población de ratones silenciados ''Bmp15''. [23] Esto revela la relación sinérgica de GDF9 y BMP15 por la cual el silenciamiento de ambos genes da como resultado un desenlace más grave que cualquiera de los genes por separado. Se cree que cualquier efecto cooperativo de GDF9 y BMP15 se modula a través del receptor BMPRII. [29]

GDF9 juega un papel importante en el desarrollo de los folículos primarios en el ovario . [30] Tiene un papel crítico en el crecimiento de las células de la granulosa y de la teca , así como en la diferenciación y maduración del ovocito. [13] [31]

Se ha relacionado el GDF9 con diferencias en la tasa de ovulación [32] [33] y en el cese prematuro de la función ovárica, [34] por lo que tiene un papel importante en la fertilidad .

El receptor de la superficie celular a través del cual GDF9 genera una señal es el receptor de proteína morfogenética ósea tipo II ( BMPR2 ). [35] [36]

Referencias

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Lectura adicional

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