Colitis inducida por inhibidores de puntos de control
| Colitis inducida por inhibidores de puntos de control | |
|---|---|
| Especialidad | Gastroenterología |
| Síntomas | Diarrea, dolor abdominal, sangrado rectal. |
| Complicaciones | Perforación , megacolon tóxico |
| Inicio habitual | ~6-7 semanas después de comenzar el tratamiento con inhibidores de puntos de control [1] |
| Causas | Tratamiento de inmunoterapia contra el cáncer |
| Factores de riesgo | Caucásico, uso de AINE, tratamiento anti-CTLA4, melanoma, antecedentes de colitis previa inducida por inhibidores de puntos de control, Faecalibacterium en la microbiota fecal |
| Método de diagnóstico | Colonoscopia , análisis de heces para detectar infecciones. |
| Diagnóstico diferencial | Colitis infecciosa, metástasis gastrointestinales (raro) |
| Prevención | Ninguno |
| Tratamiento | Corticosteroides , infliximab , vedolizumab |
| Pronóstico | Asociado con una mejor supervivencia general |
| Frecuencia | 0,7 – 1,6 % (anti-PD1) 5,7 – 9,1 % (anti-CTLA-4) 13,6 % (terapia combinada) |
La colitis inducida por inhibidores de puntos de control es una afección inflamatoria que afecta al colon ( colitis ) y que es causada por la inmunoterapia contra el cáncer ( terapia con inhibidores de puntos de control ). Los síntomas suelen consistir en diarrea , dolor abdominal y sangrado rectal . Con menor frecuencia, pueden presentarse náuseas y vómitos , que pueden sugerir la presencia de gastroenteritis . La gravedad de la diarrea y la colitis se clasifica en función de la frecuencia de las deposiciones y los síntomas de la colitis, respectivamente.
El estándar de oro para el diagnóstico de la colitis inducida por inhibidores de puntos de control es la colonoscopia con evaluación del íleon terminal . Sin embargo, en la mayoría de los casos, una sigmoidoscopia flexible es suficiente. La infección debe descartarse con estudios de heces, incluyendo Clostridioides difficile , cultivo bacteriano, huevos y parásitos. Los síntomas de dolor abdominal superior, náuseas o vómitos justifican la evaluación con endoscopia superior .
El tratamiento de la colitis por inhibidores de puntos de control inmunitario se basa en la gravedad, definida por el grado de diarrea y colitis. Los casos leves se tratan con una interrupción temporal de la terapia con inhibidores de puntos de control inmunitario, modificación de la dieta (bajos residuos) y/o loperamida . Los casos más graves requieren inmunosupresión con terapia con corticosteroides . Si los esteroides no son efectivos, se puede considerar infliximab . Si la colitis no mejora con infliximab, entonces el vedolizumab puede ser efectivo.
Signos y síntomas
El síntoma más común es la diarrea, que se presenta en el 92 por ciento de los casos, seguida de dolor abdominal (82%) y sangrado rectal (64%). [2] Alrededor del 46% de los casos incluyen fiebre y el 36% presentan náuseas y vómitos. [2] Con menor frecuencia, pueden presentarse náuseas y vómitos. Se ha informado pérdida de peso. [1] La diarrea generalmente aparece alrededor de 6 a 7 semanas después de comenzar la terapia con inhibidores de puntos de control inmunitario. [1]
Clasificación de la colitis y la diarrea
La diarrea se clasifica según su gravedad, de 1 a 5. La diarrea de grado 1 se define por un aumento en el número de deposiciones por debajo de cuatro por día (en comparación con el valor inicial). La diarrea de grado 2 se define por un aumento de 4 a 6 deposiciones por día. La diarrea de grado 3 se define por un aumento de 7 o más deposiciones por día. La diarrea de grado 4 implica consecuencias potencialmente mortales, como el shock, mientras que la diarrea de grado 5 provoca la muerte.
La extensión de la colitis también se clasifica según la gravedad, de 1 a 5. La colitis de grado 1 no produce ningún síntoma, mientras que la colitis de grado 2 provoca dolor abdominal, mucosidad y sangre en las heces. La colitis de grado 3 se define por dolor intenso, signos peritoneales e íleo . La colitis de grado 4 se define por consecuencias potencialmente mortales, que incluyen perforación, isquemia, necrosis, sangrado o megacolon tóxico. La colitis de grado 5 provoca la muerte.
Complicaciones
La colitis de alto grado puede provocar complicaciones graves, como perforación, megacolon tóxico y muerte. Puede producirse sangrado debido a la colitis. El tratamiento con corticosteroides puede provocar complicaciones infecciosas, como infecciones del tracto urinario , infección por C. difficile y neumonía . [3]
Fisiopatología
Los puntos de control inmunitario son importantes para el desarrollo normal de las células T reguladoras (Tregs) en el intestino. Los ratones a los que se les ha eliminado el gen CTLA-4 (por ejemplo, knock out de CTLA-4) desarrollan una enfermedad autoinmune grave, con infiltración difusa de células T en múltiples órganos y enterocolitis mortal. [2]
La colitis por inhibidores de puntos de control inmunitario se caracteriza típicamente por una inflamación difusa de la mucosa o una colitis activa focal con abscesos irregulares en las criptas. [4] Los hallazgos comunes de la colitis aguda incluyen: infiltrados neutrofílicos intraepiteliales, abscesos en las criptas y aumento de células apoptóticas dentro de las criptas. Sin embargo, la apariencia histológica varía y en algunos casos se observa evidencia de inflamación crónica, incluidos linfocitos intraepiteliales o linfocitos basales y distorsión de la arquitectura de las criptas. [4] La inflamación histológica puede ocurrir tan pronto como 1 o 2 semanas después de la terapia con inhibidores de puntos de control inmunitario, mucho antes del inicio de los síntomas. [4]
La colitis inducida por anti-PD-1 puede provocar una mayor inflamación de las células T CD8+, mientras que la colitis inducida por anti-CTLA4 puede implicar una mayor infiltración de células T CD4+ y niveles más elevados de la molécula inflamatoria TNF alfa en la mucosa .
Entre las personas tratadas con inhibidores de puntos de control inmunitario, aquellas con presencia de Faecalibacterium y otros Bacillota en la flora colónica tienen una supervivencia sin progresión y una supervivencia general más prolongadas. Además, una mayor tasa de colitis inducida por inhibidores de puntos de control se asocia con la presencia de Faecalibacterium en la microbiota fecal. [5]
Diagnóstico
La colonoscopia con evaluación del íleon terminal es el estándar de oro en el diagnóstico de la colitis inducida por inhibidores de puntos de control. [4] [2] Sin embargo, en la mayoría de los casos, una evaluación limitada del colon distal con sigmoidoscopia flexible es suficiente. [4] [2] [6] Los hallazgos endoscópicos pueden incluir pérdida del patrón vascular, eritema, edema, erosiones, úlceras, exudados, granularidad y sangrado. [1] [7] Se deben tomar biopsias incluso si los hallazgos endoscópicos son normales, ya que la inflamación puede no ser evidente de inmediato y solo puede verse en la histología ( colitis microscópica ). [4]
Los síntomas de náuseas, vómitos y dolor epigástrico pueden sugerir afectación del tracto gastrointestinal superior. Si está presente, se justifica una evaluación con endoscopia superior . [4]
No existen pruebas de heces ni análisis de sangre específicos para la colitis inducida por inhibidores de puntos de control. [1] Sin embargo, la evaluación diagnóstica debe incluir la eliminación de causas infecciosas de diarrea y colitis. [4] Los estudios de heces deben incluir: toxina de Clostridioides difficile , cultivo bacteriano, huevos y parásitos. Se debe considerar la realización de pruebas para detectar infección por CMV . [4] La calprotectina fecal puede ser útil y es muy sensible y específica para la inflamación en los intestinos. [4] Las elevaciones de la calprotectina fecal se correlacionan con el grado de inflamación intestinal. [2]
La tomografía computarizada (TC) puede mostrar evidencia de colitis, aunque la sensibilidad es relativamente baja (50%). [1] La presencia de aire libre en el peritoneo indica perforación intestinal. [1] Puede ser necesario realizar imágenes abdominales para descartar megacolon tóxico o perforación. [1]
Aunque son poco frecuentes, las metástasis gastrointestinales (poco frecuentes) deben considerarse como causa de los síntomas. [4]
Tratamiento
El tratamiento varía según la gravedad de la enfermedad. En el caso de una enfermedad leve, puede ser suficiente una terapia de apoyo, que incluya loperamida y una dieta blanda o con bajo contenido de residuos. En el caso de una enfermedad más grave, se debe suspender el inhibidor del punto de control inmunitario. Se utiliza terapia con corticosteroides para disminuir la inflamación, en una dosis de aproximadamente 1 a 2 mg de prednisona por kg de peso corporal por día. En los casos que no responden a la terapia con corticosteroides, se puede utilizar infliximab . En los casos que no responden al infliximab, o cuando el infliximab está contraindicado, se puede utilizar vedolizumab . [8] En general, las tasas de respuesta al tratamiento son del 59 % para los corticosteroides, del 81 % para el infliximab y del 85 % para el vedolizumab. [9]
La cirugía con resección del colon ( colectomía ) es necesaria en algunos casos, [10] particularmente si ocurren complicaciones graves, como perforación [1] o megacolon tóxico.
La calprotectina fecal, una prueba de heces y un marcador de inflamación, se puede utilizar para seguir la mejoría de la colitis. [8]
Epidemiología
La prevalencia de colitis inducida por inhibidores de puntos de control varía según el régimen de inmunoterapia. La incidencia es del 0,7 al 1,6 % para los agentes anti -proteína de muerte celular programada 1 (PD1), del 5,7 al 9,1 % para los anti -proteína asociada a linfocitos T citotóxicos 4 (CTLA-4) y de alrededor del 13,6 % para la terapia combinada. [2] El riesgo asociado con ipilimumab depende de la dosis , de modo que dosis más altas se asocian con tasas más altas de colitis. [11] Sin embargo, otros agentes ( nivolumab y pembrolizumab ) no se asocian con un efecto dependiente de la dosis sobre el riesgo de colitis inmunomediada. [11]
Los factores de riesgo para la colitis inmunomediada incluyen raza caucásica , tratamiento con un régimen basado en anti-CTLA4, melanoma como tipo de cáncer, [3] uso de medicamentos antiinflamatorios no esteroides (AINE), [8] y antecedentes de colitis inducida por inhibidores de puntos de control.
Véase también
Referencias
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