Clorofacinona
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| Nombres | |
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| Nombre IUPAC preferido 2-[(4-Clorofenil)fenilacetil]-1 H -indeno-1,3(2 H )-diona | |
| Identificadores | |
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Modelo 3D ( JSmol ) |
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| Araña química |
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| Tarjeta informativa de la ECHA | 100.020.912 |
| BARRIL |
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Identificador de centro de PubChem |
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| UNIVERSIDAD |
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Panel de control CompTox ( EPA ) |
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| Propiedades | |
| C23H15ClO3 | |
| Masa molar | 374,82 g·mol −1 |
Salvo que se indique lo contrario, los datos se proporcionan para los materiales en su estado estándar (a 25 °C [77 °F], 100 kPa). | |
La clorofacinona es un rodenticida anticoagulante de primera generación . Su mecanismo de acción es el sangrado interno debido a factores de coagulación no funcionales. Se utilizaba como toxina para controlar las poblaciones de roedores . Está clasificada como una sustancia extremadamente peligrosa en los Estados Unidos, según se define en la Sección 302 de la Ley de Planificación de Emergencias y Derecho a Saber de la Comunidad de los Estados Unidos (42 USC 11002) y está sujeta a estrictos requisitos de notificación por parte de las instalaciones que la producen, almacenan o utilizan en cantidades significativas. [1]
Historia
La empresa francesa Liphatech (antes conocida como Lipha), que tenía experiencia previa en la creación de anticoagulantes para el tratamiento de pacientes cardíacos, creó la clorofacinona en 1961 y la denominó “Rozol”. La clorofacinona pertenece al grupo de rodenticidas anticoagulantes de primera generación, y se desarrolló por primera vez durante la década de 1940 a 1960 para controlar roedores en entornos terrestres. [2] [3] [4] Su uso comenzó a ser reemplazado durante la década de 1970, junto con el uso de otros rodenticidas de su grupo, por los rodenticidas anticoagulantes de segunda generación más potentes, cuando varios estudios proporcionaron información que mostraba una resistencia desarrollada de los roedores a la warfarina (otro rodenticida anticoagulante de primera generación) en el norte de Europa y los Estados Unidos junto con un descubrimiento de resistencia cruzada a todos los rodenticidas anticoagulantes de primera generación. Se descubrió que esto era causado por un gen único, dominante y autosómico que elevaba el requerimiento dietético de vitamina K (la vitamina cuya producción inhiben principalmente los anticoagulantes) del roedor a veinte veces la cantidad normal. [5] Aunque su uso ha disminuido, la clorofacinona todavía se puede comprar para uso como rodenticida, para situaciones en las que no se puede utilizar cebo convencional con fines rodenticidas. [6]
Estructura y propiedades físicas
La clorofacinona es un compuesto orgánico con el siguiente nombre sistemático: (2-[2-(4-clorofenil)-2-fenilacetil]indan-1,3-diona. La estructura consiste en un grupo acetilo , conectado en un lado al anillo de indanodiona . Dos grupos fenilo están unidos al otro lado, uno contiene un cloruro. La clorofacinona contiene un carbono ópticamente activo y por lo tanto se presenta como dos enantiómeros .
La constante de la ley de Henry de 5,12 x 10 −7 atm-m3/mol sugiere un bajo potencial de volatilización desde el agua o el suelo hacia la atmósfera. Se disuelve relativamente bien en disolventes orgánicos como el hexano (854 mg/L a 25 °C) y el metanol (786 mg/L a 25 °C), en comparación con el agua (3,43 mg/L a 25 °C). [4] [7]
| Apariencia | Polvo de color amarillo pálido |
| Punto de fusión | 143,0 °C |
| Indicaciones de peligro | H360D: Puede dañar al feto H300: Mortal en caso de ingestión. H310: Mortal en contacto con la piel. H330: Mortal en caso de inhalación H372: Provoca daños en la sangre tras exposición prolongada o exposición continua H410: Muy tóxico para los organismos acuáticos, con efectos nocivos duraderos. |
| Densidad relativa | 1,4301 g/ml |
| Presión de vapor | 4,76 x 10 −4 Pa a 23 °C |
| Constante de la ley de Henry | 5,12 x 10 −7 atm-m3/mol |
| Absorción UV/Vis | ~260 nm y 315 nm |
Síntesis
La clorofacinona se puede sintetizar mediante diferentes mecanismos. A continuación se comentará un mecanismo estudiado más recientemente (figura 1). En esta síntesis, la clorofacinona se sintetiza con una menor producción de productos secundarios en comparación con los mecanismos clásicos.
La síntesis utiliza ácido mandélico 1 como producto de partida, ya que es barato y está disponible comercialmente. El ácido mandélico reacciona con clorobenceno 2 en presencia de SnCl 4 para producir el 85% del ácido fenilacético 3 . A continuación, el ácido fenilacético se trata con cloruro de oxalilo a temperatura ambiente para obtener cloruro de 6-cloro-2,2-difenilacetilo 4 . No se necesita purificación para iniciar el último paso de la síntesis, que es una reacción de Friedel-Crafts del compuesto 4 obtenido previamente con 1,3-indanodiona 5 . Esta reacción proporcionó el producto final, clorofacinona 6 , sin una cantidad significativa de difacinona u otros productos secundarios. [8]
Mecanismo de acción
La clorofacinona es un rodenticida anticoagulante de primera generación. El compuesto es un derivado de la indandiona. Actúa como antagonista de la vitamina K y ejerce su efecto anticoagulante al interferir con la síntesis hepática de los factores de coagulación dependientes de la vitamina K. [4] La síntesis de los factores de coagulación II, VII, IX y X implica la carboxilación postraduccional del glutamato a γ-carboxiglutamato por la enzima γ-glutamil carboxilasa (GGCX). Los residuos de γ-carboxiglutamato promueven la unión de los factores de coagulación a los fosfolípidos de los vasos sanguíneos, acelerando así la coagulación . Sin embargo, se necesita un cofactor de hidroquinona de vitamina K (KH 2 ) para que se produzca la reacción de carboxilación. El KH 2 se convierte en vitamina K 2,3 epóxido (KO) durante la reacción de carboxilación. El cofactor KH 2 se crea dentro del ciclo redox de la vitamina K. La clorofacinona interfiere en el ciclo redox de la vitamina K al inhibir la vitamina K epóxido reductasa (VKOR), una proteína integral de membrana presente en el retículo endoplasmático (RE). La enzima desempeña un papel vital en este ciclo. La actividad catalítica de VKOR es necesaria para la reducción de KO a vitamina K a KH 2 . La inhibición de VKOR por la clorofacinona impide el reciclaje de la vitamina K de KO a KH 2 (figura 2). Por lo tanto, el suministro de KH 2 en el tejido disminuirá, lo que a su vez disminuirá la actividad de carboxilación de la γ-glutamil carboxilasa. [9] [10] Lo que da como resultado una carboxilación insuficiente de los factores de coagulación, lo que significa que ya no son capaces de unirse a la superficie endotelial de los vasos sanguíneos y, por lo tanto, son biológicamente inactivos. [11]
Metabolismo
La clorofacinona se absorbe a través del tracto gastrointestinal y también puede absorberse a través de la piel y el sistema respiratorio . [12] Cuando se ingiere por vía oral, la absorción de clorofacinona alcanza su punto máximo entre 4 y 6 horas después de la ingestión inicial. El compuesto tiene una vida media de aproximadamente 10 horas. Las concentraciones más altas de clorofacinona se encuentran en el hígado y los riñones. La dosificación oral repetida en ratas sugiere bioacumulación en el hígado. [4] Después de 1 a 4 días de exposición repetida se alcanza una fase de estado estable. El tiempo que lleva alcanzar una fase de estado estable sugiere una rápida eliminación de clorofacinona del cuerpo. [7] Los anticoagulantes se absorben rápidamente y principalmente en el intestino. Se encontró que el rodenticida se metaboliza en el hígado. El metabolismo está mediado por isoenzimas del citocromo P450 y la hidroxilación del anillo también parece ser un paso importante de biotransformación . La hidroxilación ocurre en los anillos de fenilo e indandionilo, [13] estos metabolitos pueden luego sufrir una conjugación adicional con ácido glucurónico antes de ingresar a la circulación sistémica, con posible recirculación enterohepática . El metabolismo hepático es generalmente bifásico con una fase inicial rápida y una fase terminal más prolongada. [9] Sin embargo, las vías de excreción de metabolitos de la clorofacinona aún permanecen mal descritas. La principal vía de eliminación de la clorofacinona es a través de las heces (~95%), sin embargo, con una excreción menor (<1%) a través de la orina y la respiración. El 26% de la clorofacinona se excreta dentro de las ocho horas posteriores a la exposición a través de la bilis. [4]
Eficacia
La clorofacinona se utiliza como rodenticida anticoagulante para controlar las poblaciones de roedores en entornos terrestres. Se ha demostrado que es muy eficaz en estudios de eficacia en ratas, ratones y castores. [14] [15] De los cuatro tóxicos estricnina, fosfuro de zinc, clorofacinona y difacinona, se ha demostrado que la clorofacinona es la más eficaz para controlar las poblaciones de castores de montaña. La ingestión crónica de dosis más pequeñas a lo largo del tiempo resulta más tóxica que la ingestión aguda de la misma dosis, un rasgo común entre los rodenticidas anticoagulantes. [16]
Efectos sobre los animales
La clorofacinona, que pertenece al grupo de los rodenticidas anticoagulantes de primera generación, tiene síntomas similares en los animales a los de otras sustancias químicas de su categoría. En concreto, tras ser ingerida varias veces por el animal de destino (normalmente un roedor), interfiere en la coagulación de la sangre y provoca hemorragias internas, que acaban provocando la muerte en un plazo de 5 a 7 días. Este efecto se debe a la inhibición por parte del rodenticida de la enzima vitamina K(1)-2,3 epóxido reductasa (VKOR), responsable de la síntesis de vitamina K y, por tanto, de los factores de coagulación II, VII, IX y X, factores críticos para la coagulación sanguínea, cuya carencia acaba provocando una hemorragia masiva en el interior del animal. Aunque las hemorragias internas son la causa habitual de muerte en esta categoría de rodenticidas, también se ha demostrado que la clorofacinona provoca síntomas cardiopulmonares o neurológicos adicionales en ratas de laboratorio, que a menudo acaban provocando su muerte antes de que se produzca una hemorragia significativa. [5] [17]
Toxicidad
La clorofacinona está clasificada como una sustancia altamente tóxica cuando se administra por vía oral, dérmica o por inhalación en mamíferos, y cae dentro de la categoría de toxicidad I. No es un irritante dérmico ni ocular, ni un sensibilizador dérmico (categoría de toxicidad IV). [4] Los incidentes de exposición accidental que involucraron corderos han mostrado síntomas que incluyen epistaxis , dificultad respiratoria e hinchazón facial y cervical. El examen post mortem en dos de los corderos afectados reveló que todos los órganos tenían un aspecto pálido, en particular el hígado, y que los pulmones estaban más pesados de lo normal y eran ligeramente marrones. [18] En cuatro castores expuestos a 2,13 ± 0,4 mg / kg de clorofacinona, se observó sangrado de la boca, dificultad para respirar y convulsiones, y los castores murieron dentro de los 15 días posteriores a la exposición. [16] Los estudios en ratas han indicado que las ratas macho experimentan efectos más profundos que las ratas hembras. Las aves no son tan sensibles a la clorofacinona como los mamíferos, pero aun así pueden experimentar efectos subletales, como hemorragia externa, hematoma interno y aumento del tiempo de coagulación sanguínea. Los síntomas tóxicos generales incluyen disnea, letargo, hemorragia nasal y sangrado uretral. [4]
Los valores LD 50 para diferentes especies:
| Especies | Valor LD 50 (mg/kg) |
| Rata macho | 3.15 |
| Rata hembra | 10,95 |
| Conejo | 0,329 |
| Perro de las praderas de cola negra | 1,94 |
| Codorniz del norte | 258 |
| Lombriz roja | >300 |
La base de datos de pesticidas SENSOR documentó 12 casos de exposición humana relacionados con la clorofacinona entre 1998 y 2011. Uno de ellos fue un caso de gravedad moderada, en el que un trabajador de aislamiento estuvo expuesto al polvo de clorofacinona al tocarlo o inhalarlo. El trabajador experimentó temblores, fiebre y vómitos, así como síntomas respiratorios, neurológicos, gastrointestinales, renales y cardiovasculares. Otro caso involucró a un propietario que experimentó dificultad para respirar y tos después de inhalar clorofacinona accidentalmente. No se han realizado evaluaciones de carcinogenicidad de la clorofacinona, ya que no es probable que se produzca una exposición crónica. [4]
Riesgo ambiental
Para controlar la población de animales como perros de las praderas , tuzas , castores de montaña y ardillas terrestres , el cebo de clorofacinona se distribuye en las aberturas de las madrigueras o en el suelo justo afuera de las madrigueras. Aunque cada colocación está cubierta con hierba o grava para evitar la exposición de organismos no objetivo y no es probable que la clorofacinona se drene en el suelo, los organismos no objetivo aún podrían estar expuestos a la clorofacinona al comer el cebo. Los depredadores también podrían comer animales envenenados con clorofacinona, lo que se clasifica como exposición secundaria, aunque se deben consumir varios animales envenenados para recibir una dosis letal . La concentración de anticoagulante se diluye diez veces en la exposición secundaria, y aún más cuando el depredador también come presas no envenenadas. [16] Los animales pequeños y granívoros que comparten madrigueras con el animal objetivo son los que corren mayor riesgo de estar expuestos. En un estudio resumido por la USEPA (2004), se utilizaron cebos de clorofacinona para controlar las ardillas terrestres de California en pastizales, y se encontraron ratones ciervos y ratones de bolsillo de San Joaquín muertos, y al menos el 86 % de las muertes probablemente se debió a la exposición al cebo. El riesgo de exposición a la clorofacinona para las aves es mínimo, y la exposición de las plantas acuáticas y terrestres se considera insignificante. [4]
Véase también
Referencias
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