Cariprazina
Medicamentos antipsicóticos atípicos

Cariprazina
Datos clínicos
Pronunciación/ k ə ˈ r ɪ p r ə ˌ z iː n /
Nombres comercialesVraylar, Reagila, Symvenu
Otros nombresRGH-188
AHFS / Drogas.comMonografía
Datos de licencia

Categoría de embarazo
  • AU : D
  • [1]
Vías de
administración		Por la boca
Clase de drogaAntipsicótico atípico
Código ATC
Estatus legal
Estatus legal
  • AU : S4 (Sólo con receta médica) [1]
  • CA : ℞-solo [3] [4]
  • Reino Unido : POM (sólo con receta médica) [5]
  • EE. UU .: ADVERTENCIA [2] Solo con receta médica [6]
  • UE : Solo con receta médica [7]
Datos farmacocinéticos
BiodisponibilidadAlto
Unión de proteínas91–97%
MetabolismoHígado a través de CYP3A4 y en menor medida CYP2D6
Metabolitosdesmetilcariprazina, didesmetilcariprazina
Vida media de eliminación2 a 4 días para el fármaco original y 1 a 3 semanas para los metabolitos activos
ExcreciónOrina (21%), bilis
Identificadores
  • N' -[ trans -4-[2-[4-(2,3-Diclorofenil)-1-piperazinil]etil]ciclohexil]- N , N -dimetilurea
Número CAS
  • 839712-12-8
Identificador de centro de PubChem
  • 11154555
Unión Internacional para la Investigación y el Desarrollo (IUPHAR)/BPS
  • 7671
Banco de medicamentos
  • DB06016
Araña química
  • 25999972
UNIVERSIDAD
  • F6RJL8B278
BARRIL
  • D09997
  • como HCl:  D09876
EBICh
  • CHEBI:90933
Química biológica
  • ChEMBL2028019
Panel de control CompTox ( EPA )
  • DTXSID80232867
Datos químicos y físicos
FórmulaC21H32Cl2N4O​​​​​​​​
Masa molar427,41  g·mol −1
Modelo 3D ( JSmol )
  • Imagen interactiva
  • CN(C)C(=O)N[C@H]1CC[C@H](CCN2CCN(CC2)c2cccc(Cl)c2Cl)CC1
  • InChI=1S/C21H32Cl2N4O/c1-25(2)21(28)24-17-8-6-16(7-9-17)10-11-26-12-14-27(15-13-26) 19-5-3-4-18(22)20(19)23/h3-5,16-17H,6-15H2,1-2H3,(H,24,28)/t16-,17- controlarY
  • Clave: KPWSJANDNDDRMB-QAQDUYKDSA-N controlarY

La cariprazina , que se comercializa bajo la marca Vraylar , entre otras, es un antipsicótico atípico desarrollado por Gedeon Richter , [8] que se utiliza en el tratamiento de la esquizofrenia , la manía bipolar , [9] la depresión bipolar , [10] y el trastorno depresivo mayor . [6] Actúa principalmente como agonista parcial de los receptores D 3 y D 2 , con preferencia por el receptor D 3 . La cariprazina también es un agonista parcial del receptor de serotonina 5-HT 1A y actúa como antagonista de los receptores 5-HT 2B y 5-HT 2A , con alta selectividad por el receptor D 3 . [11] Se toma por vía oral . [6]

La cariprazina fue aprobada para uso médico en los Estados Unidos en septiembre de 2015. [12] Fue aprobada como medicamento genérico en 2022, [13] pero está cubierta por patentes hasta 2029. [14]

Usos médicos

La cariprazina se utiliza para tratar a pacientes con esquizofrenia y episodios maníacos , depresivos o mixtos asociados con el trastorno bipolar I. En los Estados Unidos está aprobada para la esquizofrenia en adultos, el tratamiento agudo de episodios maníacos o mixtos asociados con el trastorno bipolar I en adultos y el tratamiento de episodios depresivos asociados con el trastorno bipolar I (depresión bipolar). [15] [6] [16]

La cariprazina mejoró consistentemente los síntomas depresivos en un espectro de pacientes con depresión bipolar I. [17] [18] En Australia, el Reino Unido y la Unión Europea está aprobada solo para el tratamiento de la esquizofrenia . [5] [7] [19]

Efectos secundarios

Los efectos secundarios pueden aparecer varias semanas después de comenzar a tomar cariprazina. [6] Los efectos secundarios más frecuentes de la cariprazina incluyen acatisia e insomnio . La cariprazina no parece afectar los niveles de prolactina y, a diferencia de muchos otros antipsicóticos, no aumenta el intervalo QT en el electrocardiograma (ECG). En ensayos clínicos a corto plazo se observaron efectos extrapiramidales, sedación, acatisia, náuseas, mareos, vómitos, ansiedad y estreñimiento. Una revisión caracterizó la frecuencia de estos eventos como "no muy diferente de la observada en pacientes tratados con placebo" [20], pero una segunda calificó la incidencia de trastornos relacionados con el movimiento como "bastante alta". [21] [22]

Respecto a estos efectos secundarios, la etiqueta de cariprazina dice: “No se puede excluir en este momento la posibilidad de cambios lenticulares o cataratas”. [6]

Debido a que la cariprazina y sus metabolitos activos tienen vidas medias prolongadas, muchos profesionales de la salud controlan los efectos adversos hasta varias semanas después de comenzar a tomar cariprazina. También se indica un período de control más prolongado para los cambios de dosis, ya sea que representen un aumento o una disminución, porque la eliminación puede demorar varias semanas. [23]

Farmacología

Farmacodinamia

Cariprazina [24] [15] [25] [26]
SitioK yo (nM)IA (%)Acción
5-HT 1A2.6~40%Agonista parcial
5- HT2A18.8Antagonista
5- HT2B0,58Antagonista
5- HT2C134Agonista inverso
5- HT7111Antagonista
alfa 1A155Antagonista
D 2 litros0,49~30%Agonista parcial
D2S​0,69~30%Agonista parcial
D3​0,085~70%Agonista parcial
H1​23.2Antagonista
mAChInformación sobre herramientas Receptor muscarínico de acetilcolina>1.000Antagonista
Cuanto menor sea el valor de Ki , más fuertemente se une el fármaco al sitio. IA= actividad intrínseca .

A diferencia de muchos antipsicóticos que son antagonistas de los receptores D 2 y 5-HT 2A , la cariprazina es un agonista parcial D 2 y D 3 . También tiene una mayor afinidad por los receptores D 3 . Los receptores D 2 y D 3 son objetivos importantes para el tratamiento de la esquizofrenia, porque la sobreestimulación de los receptores de dopamina se ha implicado como una posible causa de la esquizofrenia. [27] La ​​cariprazina actúa para inhibir los receptores de dopamina sobreestimulados (actuando como antagonista) y estimular los mismos receptores cuando los niveles endógenos de dopamina son bajos. La alta selectividad de la cariprazina hacia los receptores D 3 podría reducir los efectos secundarios asociados con los otros fármacos antipsicóticos, porque los receptores D 3 se encuentran principalmente en el estriado ventral y no incurrirían en los mismos efectos secundarios motores ( síntomas extrapiramidales ) que los fármacos que actúan sobre los receptores de dopamina del estriado dorsal . [28] La cariprazina también actúa sobre los receptores 5-HT 1A , aunque la afinidad es considerablemente menor que la afinidad por los receptores de dopamina (observada en estudios con cerebros de monos y ratas). [28] [29] En los mismos estudios, se ha observado que la cariprazina produce efectos procognitivos, cuyos mecanismos se encuentran actualmente bajo investigación. Un ejemplo de efectos procognitivos ocurrió en ensayos preclínicos con ratas: las ratas con cariprazina se desempeñaron mejor en un paradigma de deterioro del aprendizaje inducido por escopolamina en una prueba de laberinto acuático . Esto puede deberse a la naturaleza antagonista selectiva de los receptores D 3 , aunque se necesitan realizar más estudios. [28] Este resultado podría ser muy útil para la esquizofrenia, ya que uno de los síntomas incluye déficits cognitivos.

La cariprazina tiene propiedades agonistas parciales y antagonistas según los niveles endógenos de dopamina. Cuando los niveles endógenos de dopamina son altos (como se ha planteado en pacientes esquizofrénicos), la cariprazina actúa como antagonista al bloquear los receptores de dopamina. Cuando los niveles endógenos de dopamina son bajos, la cariprazina actúa más como agonista, aumentando la actividad del receptor de dopamina. [20] En estudios con monos, la administración de dosis crecientes de cariprazina resultó en una reducción dependiente de la dosis y saturable de la unión específica. En la dosis más alta (300  μg /kg), los receptores D2 / D3 estaban ocupados en un 94%, mientras que en la dosis más baja (1  μg /kg), los receptores estaban ocupados en un 5%. [29] La ocupación de los receptores de dopamina D 2 y D 3 en humanos se ha resumido como: "En voluntarios sanos, una dosis única de cariprazina de 0,5 mg ocupó hasta el 12% de los receptores D 2 /D 3 estriatales, mientras que la ocupación D 2 /D 3 estriatal después de dosis múltiples de hasta cariprazina 1,0 mg/día varió del 63 al 79% [39]. En un ensayo abierto, de dosis fija, de 2 semanas en ocho hombres con esquizofrenia, las exploraciones PET de las regiones estriatales dorsales (núcleo caudado y putamen) y del estriado ventral (núcleo accumbens) mostraron una ocupación máxima (‡ 90%) con una dosis objetivo de 3 mg de cariprazina después de 14 días de tratamiento [40,41]. Después de 14 días de cariprazina 1,5 mg/día, la ocupación de los receptores D 2 /D 3 estriatales fue del 63 al 79% [39]. La ocupación fue del 69% en el núcleo caudado, del 69% en el núcleo accumbens y del 75% en el putamen”. [20]

Mecanismo de acción de la cariprazina como antagonista o agonista.

La cariprazina, al igual que otros antipsicóticos de tercera generación, tiene una menor probabilidad de exacerbar los síntomas extrapiramidales. Sin embargo, la capacidad de inducir acatisia sigue siendo relativamente alta. Esto puede estar mediado por una falta de efectos anticolinérgicos (ya que los agentes de esta clase a veces se utilizan para tratar la acatisia), así como por una falta de una relación equilibrada dopaminérgica (D 2 )/serotoninérgica (5-HT 2A ) (en comparación con los antipsicóticos de segunda generación que ofrecen un perfil más matizado en este sentido) [ aclarar ] . [30] [31] [32] Además, los agonistas parciales, debido a su limitada activación de la respuesta, irónicamente a menudo tienen la tendencia a ocupar casi todos los receptores objetivo en dosis relativamente bajas del fármaco. Un ejemplo extremo es el aripiprazol, con una ocupación media del 70% (D2 ) a una dosis de 2 mg, muy por debajo de su dosis antipsicótica habitual (el umbral de ocupación que se cita a menudo para un efecto antipsicótico es del 70%). Esta podría ser otra razón para la acatasia por agonistas parciales. [33] [34]

Farmacocinética

La cariprazina tiene una alta biodisponibilidad oral y puede atravesar la barrera hematoencefálica fácilmente en humanos porque es lipofílica. [35] En ratas, la biodisponibilidad oral fue del 52% (con una dosis de 1 mg/kg). [22]

La cariprazina se metaboliza principalmente por la isoenzima 3A4 del citocromo P450 ( CYP3A4 ), con un metabolismo menor por CYP2D6 . La cariprazina no induce la producción de CYP3A4 o CYP1A2 en el hígado, e inhibe débilmente y de manera competitiva CYP2D6 y CYP3A4. [15]

Investigación

Los resultados positivos del estudio de fase III se publicaron para la esquizofrenia y la manía a principios de 2012, y para el trastorno bipolar I depresión de un ensayo de fase II en 2015. [36] [35]

La cariprazina también es potencialmente útil como terapia complementaria en el trastorno depresivo mayor . [37] Está siendo desarrollada conjuntamente por AbbVie y Gedeon Richter Plc , y AbbVie es responsable de la comercialización en los EE. UU., Canadá, Japón, Taiwán y ciertos países latinoamericanos (incluidos Argentina, Bolivia, Brasil, Chile, Colombia, Ecuador, México, Perú y Venezuela). En febrero de 2022, AbbVie solicitó la aprobación de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los EE. UU. (FDA) para el tratamiento complementario del trastorno depresivo mayor. [38] La FDA otorgó la aprobación en diciembre de 2022 para que la cariprazina se use como tratamiento complementario para el trastorno depresivo mayor. [39]

Referencias

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