Brodifacum
Brodifacum[1]
Nombres
Nombre IUPAC
3-[3-[4-(4-bromofenil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]-2-hidroxicromen-4-ona
Otros nombres
Bromfenacum
Identificadores
  • 56073-10-0 controlarY
Modelo 3D ( JSmol )
  • Imagen interactiva
Química biológica
  • ChEMBL233451 controlarY
Araña química
  • 10444663 controlarY
Tarjeta informativa de la ECHA100.054.509
Identificador de centro de PubChem
  • 41736
Número RTECS
  • GN4934750
UNIVERSIDAD
  • A25P3CP5S7 controlarY
  • DTXSID5032529
  • InChI=1S/C31H23BrO3/c32-24-15-13-20(14-16-24)19-9-11-21(12-10-19)23-17-22-5-1-2-6- 25(22)27(18-23)29-30(33)26-7-3-4-8-28(26)35-31(29)34/h1-16,23,27,33H,17- 18H2 controlarY
    Clave: VEUZZDOCACZPRY-UHFFFAOYSA-N controlarY
  • InChI=1/C31H23BrO3/c32-24-15-13-20(14-16-24)19-9-11-21(12-10-19)23-17-22-5-1-2-6- 25(22)27(18-23)29-30(33)26-7-3-4-8-28(26)35-31(29)34/h1-16,23,27,33H,17- 18H2
    Clave: VEUZZDOCACZPRY-UHFFFAOYAI
  • Brc1ccc(cc1)c2ccc(cc2)C4Cc3ccccc3C(C4)C\5=C(/O)c6ccccc6OC/5=O
Propiedades
C31H23BrO3​​​​​​
Masa molar523,426  g·mol −1
Punto de fusión228 a 230 °C (442 a 446 °F; 501 a 503 K)
Insoluble
Farmacología
Oral; dérmica; inhalación (polvos) (en caso de envenenamiento)
Farmacocinética :
100%
lento, incompleto, hepático
Lento; 20—130 días
heces; muy lento
Peligros
Dosis o concentración letal (LD, LC):
LD 50 ( dosis media )
270 μg/kg (rata, oral)
Salvo que se indique lo contrario, los datos se proporcionan para los materiales en su estado estándar (a 25 °C [77 °F], 100 kPa).
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Compuesto químico

El brodifacum es un veneno anticoagulante antagonista de la vitamina K 4-hidroxicumarina altamente letal. En los últimos años, se ha convertido en uno de los pesticidas más utilizados en el mundo . Se utiliza normalmente como rodenticida , pero también se utiliza para controlar plagas más grandes, como las zarigüeyas . [2]

El brodifacum tiene una vida media especialmente larga en el cuerpo, que llega a los nueve meses, lo que requiere un tratamiento prolongado con vitamina K como antídoto tanto para intoxicaciones en humanos como en mascotas. Tiene uno de los mayores riesgos de intoxicación secundaria tanto para mamíferos como para aves. [3] Se ha adquirido una experiencia significativa en intoxicaciones con brodifacum en muchos casos humanos en los que se ha utilizado en intentos de suicidio, lo que ha requerido largos períodos de tratamiento con vitamina K. En marzo de 2018, se notificaron casos de coagulopatía grave y hemorragia asociados con el uso de cannabinoides sintéticos contaminados con brodifacum en cinco estados de los EE. UU.

Síntesis química

El brodifacum es un derivado del grupo 4-hidroxi-cumarina. Los números de los compuestos se encuentran junto a sus respectivos compuestos en la imagen de abajo. El compuesto 1 es el éster de partida necesario para sintetizar el brodifacum. Para obtener este compuesto de partida 1, se lleva a cabo una simple condensación de Wittig de cloroacetato de etilo con 4'-bromobifenilcarboxaldehído. El compuesto 1 se transforma en el compuesto 2 mediante hidrólisis consecutiva , halogenación para formar un cloruro de ácido y luego se hace reaccionar con el anión de litio requerido . Esto se hace usando KOH y EtOH para la hidrólisis, y luego agregando SOCl 2 para la cloración para formar el cloruro de ácido que reacciona con la adición del anión de litio. Luego, el compuesto 2 se transforma usando química de organocobre para producir el compuesto 3 con una buena estereoselectividad de aproximadamente el 98%. Por lo general, se usaría una ciclización de tipo Friedel-Crafts para obtener la porción del sistema de dos anillos del compuesto 4, pero esto da como resultado un bajo rendimiento. En cambio, el ácido trifluorometanosulfónico en benceno seco cataliza la ciclización con un buen rendimiento. Luego, la cetona se reduce con borohidruro de sodio, lo que produce un alcohol bencílico . La condensación con 4-hidroxicumarina en HCl produce el compuesto 5, brodifacum. [4]

Formación estereoespecífica de Brodifacoum utilizando un compuesto de organocobre asimétrico.

Toxicología

El brodifacum es un anticoagulante 4-hidroxicumarínico , con un modo de acción similar al de sus predecesores históricos, el dicumarínico y la warfarina . Sin embargo, debido a su altísima potencia y a su larga duración de acción ( vida media de eliminación de 20 a 130 días), se lo caracteriza como un anticoagulante de “segunda generación” o “ superwarfarina ”. [5]

El brodifacum inhibe la enzima vitamina K epóxido reductasa , necesaria para la reconstitución de la vitamina K en su ciclo a partir de vitamina K-epóxido, por lo que el brodifacum disminuye de forma constante el nivel de vitamina K activa en la sangre. La vitamina K es necesaria para la síntesis de sustancias importantes, entre ellas la protrombina , que interviene en la coagulación sanguínea . Esta alteración se hace cada vez más grave hasta que la sangre pierde efectivamente toda capacidad de coagulación.

Además, el brodifacum (al igual que otros anticoagulantes en dosis tóxicas) aumenta la permeabilidad de los capilares sanguíneos; el plasma sanguíneo y la propia sangre comienzan a filtrarse por los vasos sanguíneos más pequeños. Un animal envenenado sufre una hemorragia interna que empeora progresivamente, lo que lleva al shock , la pérdida de conciencia y, finalmente, la muerte . [ cita requerida ]

El brodifacoum es altamente letal para los mamíferos y las aves, y extremadamente letal para los peces. Es un veneno altamente acumulativo , debido a su alta lipofilia y a su eliminación extremadamente lenta . [ cita requerida ]

A continuación se presentan los valores agudos de LD 50 para una variedad de animales:

* ratas (oral)0,27 mg/kg de peso corporal [6]
* ratones (oral)0,40 mg/kg de peso corporal [6]
* conejos (oral)0,30 mg/kg de peso corporal [6]
* conejillos de indias (oral)0,28 mg/kg de peso corporal [6]
* ardillas (oral)0,13 mg/kg de peso corporal [7]
* gatos (oral) [8]0,25 mg/kg de peso corporal [9] [6] — 25 mg/kg de peso corporal [10] [11] [12] [13] [6] [14]
* perros (oral)0,25 — 3,6 mg/kg de peso corporal [6] [9] [10] [11] [12] [13]
* pájarosLos valores de LD 50 para diversas aves varían entre aproximadamente 1 mg/kg de peso corporal y 20 mg/kg de peso corporal [5]
* pescado — LC 50 para pescado:
** trucha (96 horas de exposición)0,04 ppm [15]

Como el brodifacoum no es selectivo y puede causar envenenamiento secundario en los depredadores, [16] su uso al aire libre está prohibido o no se recomienda; la única excepción es el uso para la erradicación de roedores en islas (donde sea posible), porque los roedores invasores pueden ser destructivos para las aves marinas. [17] Se ha indicado resistencia biológica al brodifacoum en algunas especies de ratas en estudios de muestra [18]

Nombres de marca

Aviso sobre la colocación de cebos de brodifacoum en Nueva Zelanda
Caja de cebo que contiene brodifacoum en Finlandia

El brodifacoum se comercializa bajo muchos nombres comerciales, incluidos Arakus (Advansia), Biosnap, d-CON , Finale, Fologorat, Havoc, Jaguar, Klerat, Matikus, Mouser, Pestoff, Rakan, Ratak+, Rataquill Colombia, Ratshot Red, Rattex, Rodend, Rodenthor, Ratsak, Talon, [19] Volak, Vertox y Volid. [ cita requerida ]

Envenenamiento humano

Tratamiento

El antídoto principal contra la intoxicación por brodifacum es la administración inmediata de vitamina K1 ( dosis para humanos: inicialmente inyecciones intravenosas lentas de 10-25 mg repetidas a las 3-6 horas hasta la normalización del tiempo de protrombina; luego 10 mg por vía oral cuatro veces al día como "dosis de mantenimiento"). Es un antídoto extremadamente eficaz, siempre que la intoxicación se detecte antes de que se produzca un sangrado excesivo. Como las dosis altas de brodifacum pueden afectar al cuerpo durante muchos meses, el antídoto debe administrarse regularmente durante un período prolongado (varios meses, de acuerdo con la vida media de la sustancia) con un control frecuente del tiempo de protrombina . [20]

Si aún queda veneno no absorbido en el sistema digestivo, puede ser necesario un lavado gástrico seguido de la administración de carbón activado .

Otros tratamientos a considerar incluyen la infusión de sangre o plasma para contrarrestar el shock hipovolémico y, en casos graves, la infusión de concentrado de factor de coagulación sanguínea .

Informes de casos

Se han notificado casos de intoxicación por brodifacoum en la literatura médica humana.

En un informe, una mujer consumió deliberadamente más de 1,5 kg (3 lb) de cebo para ratas, que contenía aproximadamente 75 mg de brodifacoum, pero se recuperó por completo después de recibir tratamiento médico convencional. [21]

En otro caso informado en 2013, una paciente de 48 años informó 4 días de disnea leve , tos seca, dolor en las fosas poplíteas bilaterales y dolor abdominal superior difuso. No tenía antecedentes de enfermedad hepática o abuso de alcohol o sustancias ilícitas . El examen físico inicial fue notable solo por conjuntivas levemente pálidas y dolor abdominal leve y dolor en la fosa poplítea izquierda . Un hemograma completo y un panel metabólico completo fueron normales. El tiempo de protrombina (TP) fue superior a 100 s, el tiempo de tromboplastina parcial (TTP) fue superior a 200 s y el índice internacional normalizado (INR) se informó como superior a 12,0. El análisis de orina reveló hematuria (sangre en la orina). La ecografía Doppler venosa de las extremidades inferiores demostró trombosis de la vena poplítea izquierda . La tomografía computarizada del abdomen demostró hematoma transmural y una prueba de sangre oculta en heces fue positiva. Un estudio anticoagulante completo mostró una reducción crítica de los factores II, VII, IX y X dependientes de la vitamina K. El TP y el TTP se corrigieron con estudios de mezcla que demostraron que la deficiencia del factor era la causa de la coagulopatía . Los estudios de anticoagulante lúpico fueron negativos. Se sospechó toxicidad por superwarfarina y se confirmó con un panel de envenenamiento por anticoagulante positivo para brodifacoum. El paciente fue hospitalizado y tratado con éxito con plasma fresco congelado, crioprecipitado y vitamina K. En conclusión, la trombosis y la hemorragia paradójicas deben hacer sospechar toxicidad por superwarfarina en el entorno clínico apropiado. La presentación concomitante de trombosis y hemorragia con TP y TTP notablemente anormales debe hacer sospechar intoxicación por brodifacoum. [22]

En 2015, 19 reclusos de la cárcel de Rikers Island , en la ciudad de Nueva York, afirmaron que habían sido envenenados con esta sustancia química. Los reclusos habían notado "lo que parecían ser bolitas azules y verdes en el pastel de carne " que estaban comiendo el 3 de marzo y se sintieron mal después. Se analizó una muestra y dio positivo para brodifacoum; el Departamento de Correcciones de la ciudad de Nueva York declaró que estaba investigando el incidente. [23] [24]

Una estudiante universitaria de 20 años de edad se presentó con dolor abdominal y sangre en la orina. Se le hizo una prueba de warfarina , un anticoagulante común que también se usa en algunos rodenticidas, que arrojó un resultado negativo. Se le administró vitamina K y plasma fresco para tratar los síntomas. Tres semanas después, regresó con sangrado en la pantorrilla y posteriormente se le hizo una prueba para detectar sustancias químicas superwarfarina. La prueba mostró que brodifacoum estaba en su torrente sanguíneo. Más tarde admitió haber consumido siete paquetes de rodenticida . [25]

Un hombre de negocios de 48 años fue ingresado con una hemorragia nasal grave y parámetros de coagulación anormales. Se le administró un tratamiento estándar de vitamina K y plasma fresco para detener la hemorragia nasal. Dos semanas después, volvió a presentarse con una hemorragia en la pantorrilla. Fueron necesarias dosis continuas de vitamina K para contrarrestar el brodifacum. Negó haber tomado el brodifacum que se encontró en su casa dentro de paquetes de Contrac. [25]

Uso recreativo de drogas

Se ha mezclado brodifacoum con cannabinoides sintéticos como K2 y Spice, supuestamente "para prolongar la duración de la euforia de la droga". [26]

Hasta el 26 de noviembre de 2018, se habían reportado al menos ocho muertes y 320 casos de coagulopatía grave y hemorragia asociados con el uso de cannabinoides sintéticos en Illinois, Wisconsin, Maryland, Missouri, Florida, Carolina del Norte, Indiana, Pensilvania, Kentucky, Virginia y Virginia Occidental. [27] [28] [29] El primer caso ocurrió en Illinois el 7 de marzo de 2018. [30] Se sospechaba que el brodifacum estaba presente en estos productos en Illinois. Los productos llamados Matrix y Blue Giant de una tienda de conveniencia en Chicago dieron positivo para brodifacum y AMB-FUBINACA (FUB-AMB). [31] [32] [33]

En otro informe, un muchacho de 17 años se presentó al hospital con un trastorno hemorrágico grave. Se descubrió que fumaba habitualmente una mezcla de brodifacoum y marihuana . A pesar del tratamiento con vitamina K, el trastorno hemorrágico persistió durante varios meses. Finalmente se recuperó. [34]

Referencias

  1. ^ Índice Merck , 11.ª edición, 1368
  2. ^ Eason, CT y Wickstrom, M. Manual de toxicología de pesticidas en vertebrados , Departamento de Conservación de Nueva Zelanda
  3. ^ Rodenticidas: Hoja informativa sobre el tema, Centro Nacional de Información sobre Pesticidas
  4. ^ van Heerden PS; Bezuidenhoudt BC (1997), "Síntesis asimétrica eficiente de los cuatro diastereómeros de difenacoum y brodifacoum", Tetrahedron , 43 (17): 6045–6056, doi :10.1016/S0040-4020(97)00254-8
  5. ^ ab "Brodifacoum (HSG 93, 1995)". Inchem.org . Consultado el 8 de diciembre de 2013 .
  6. ^ abcdefg "Brodifacoum (PDS)". Inchem.org. Archivado desde el original el 13 de diciembre de 2013. Consultado el 5 de diciembre de 2017 .
  7. ^ Matschke, George H.; Baril, Steve F.; Blaskiewicz, Raymond W. (diciembre de 1983). "Reducción de la población de ardillas terrestres de Richardson utilizando un cebo de brodifacoum". Actas del taller sobre control de daños causados ​​por la fauna silvestre en las Grandes Llanuras --- Universidad de Nebraska-Lincoln .
  8. ^ Los valores LD50 publicados de brodifacoum para gatos varían ampliamente, desde 25 mg kg-1 (Rammell et al., 1984; Godfrey, 1985) hasta 0,25 mg kg-1 (Haydock y Eason, 1997).
  9. ^ de Brodifacoum en InChem.com
  10. ^ ab KAUKEINEN, DE 1979. Un rodenticida experimental (Talon) supera las pruebas de laboratorio; pasa a las pruebas de campo en la industria del control de plagas. Pest Control 46(1):19-21.
  11. ^ ab Brodifacoum (Talon, Havoc) - Perfil químico 1/85
  12. ^ ab "Hoja de datos MSDS para TALON RAT AND MOUSE KILLER" (PDF) . Archivado desde el original (PDF) el 2009-09-14 . Consultado el 2010-07-06 .
  13. ^ ab "Guía veterinaria sobre la ingestión accidental de rodenticidas por parte de perros y gatos" (PDF) . Archivado desde el original (PDF) el 2016-07-09 . Consultado el 2016-08-20 .
  14. ^ Residuos de brodifacoum en especies objetivo y no objetivo después de una operación de envenenamiento aéreo en la isla Motuihe, golfo de Hauraki, NUEVA ZELANDA Pdf
  15. ^ "Etiquetas y MSDS de productos para el control de plagas" (PDF) . Wil-kil.com . Consultado el 8 de diciembre de 2013 .
  16. ^ "Rodenticidas".
  17. ^ Broome, Keith; Murphy, Elaine; Cunningham, Celia; Eason, Charles , T. (2010). "Uso de brodifacoum en Nueva Zelanda en los esfuerzos de erradicación e investigación actual de nuevos cebos y toxinas". Actas de la Conferencia sobre Plagas de Vertebrados . 24 . doi :10.5070/V424110625.{{cite journal}}: CS1 maint: varios nombres: lista de autores ( enlace )
  18. ^ Sran, Suman PK; Gartrell, Brett G.; Fisher, Penny; Armstrong, Doug P. (2022). "Resistencia aparente al brodifacoum en". Wildlife Research . 50 : 28–38. doi : 10.1071/WR21064 .
  19. ^ "Gránulos Talon para matar ratas y ratones". www.yates.com.au . Consultado el 19 de enero de 2023 .
  20. ^ Olmos V, López CM (2007). "Intoxicación por brodifacum con datos toxicocinéticos". Clin Toxicol . 45 (5): 487–9. doi :10.1080/15563650701354093. PMID  17503253. S2CID  33470724.
  21. ^ Lipton RA; Klass EM (1984). "Ingestión humana de un rodenticida 'superwarfarina' que produce un efecto anticoagulante prolongado". JAMA . 252 (21): 3004–3005. doi :10.1001/jama.252.21.3004. PMID  6502864.
  22. ^ Franco, David; Everett, George; Manoucheri, Manoucher (2013). "Huelo una rata". Coagulación sanguínea y fibrinólisis . 24 (2): 202–4. doi :10.1097/mbc.0b013e328358e959. PMID  23358203.
  23. ^ Marzulli, John. "EXCLUSIVO: El pastel de carne de Rikers Island que enfermó a 19 reclusos tenía veneno para ratas, confirman pruebas de laboratorio". New York Daily News . Consultado el 28 de abril de 2015 .
  24. ^ Sydney Lupkin, "22 prisioneros de Rikers Island enfermaron por veneno para ratas en un pastel de carne, dice un abogado", Daily News, 29 de abril de 2015
  25. ^ ab Weitzel, JN (1990), "Ingestión subrepticia de un antagonista/raticida de la vitamina K de acción prolongada, brodifacoum: estudios clínicos y metabólicos de tres casos", Blood , 76 (12): 2555–2559, doi : 10.1182/blood.V76.12.2555.2555 , PMID  2265249
  26. ^ Gottlieb, Scott (19 de julio de 2018). "Declaración de la FDA en la que advierte sobre los importantes riesgos para la salud que están encontrando los productos cannabinoides sintéticos ilegales contaminados". Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos . Consultado el 3 de agosto de 2024 .
  27. ^ "Acción clínica de la COCA: actualización de alerta de brote: coagulopatía potencialmente mortal por antagonista dependiente de la vitamina K asociada con el uso de cannabinoides sintéticos". Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) . 2018-11-26. Archivado desde el original el 2021-12-06 . Consultado el 2018-11-26 .
  28. ^ McCoppin, Robert. "Illinois recibe una donación de casi 800.000 comprimidos de vitamina K para tratar el envenenamiento por marihuana sintética". chicagotribune.com .
  29. ^ "La marihuana sintética se expande a Florida - Departamento de Salud de Florida en Hillsborough". hillsborough.floridahealth.gov .
  30. ^ Centro de Epidemiología de Enfermedades Agudas, Departamento de Salud Pública de Iowa Coagulopatías asociadas con cannabinoides sintéticos contaminados Archivado el 4 de mayo de 2018 en Wayback Machine 6 de abril de 2018
  31. ^ Howard, Jacqueline; Baldacci, Marlena. "La marihuana falsa deja dos muertos, 54 con hemorragia grave". CNN .
  32. ^ "Tres detenidos en Chicago en relación con la marihuana sintética; dos muertos y otros 54 casos de hemorragia grave". WGN-TV . 2 de abril de 2018.
  33. ^ "Denuncia de Masoud y otros - Departamento de Justicia" www.justice.gov .
  34. ^ La Rosa F; Clarke S; Lefkowitz JB (1997). "Intoxicación por brodifacoum al fumar marihuana". Archivos de patología y medicina de laboratorio . 121 : 67–69.

Lectura adicional

  • Tasheva, M. (1995). Criterios de salud ambiental 175: Rodenticidas anticoagulantes . Organización Mundial de la Salud: Ginebra.
  • Cabot Richard C (2007). "Registros de casos del Hospital General de Massachusetts (un caso casi fatal de intoxicación por brodifacoum)". New England Journal of Medicine . 356 (2): 174–182. doi :10.1056/NEJMcpc069032. PMID  17215536.
  • Bell, Cathy (15 de julio de 2015). "Raptors and Rat Poison". Revista Living Bird . Consultado el 20 de noviembre de 2015 .
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