Factor de transcripción T-box
Gen codificador de proteínas en la especie Homo sapiens
Tbxt
Identificadores
AliasTBXT , T, homólogo de brachyury (ratón), SAVA, TFT, factor de transcripción T brachyury, factor de transcripción T-box T, T
Identificaciones externasOMIM : 601397; MGI : 98472; HomoloGene : 2393; Tarjetas genéticas : TBXT; OMA :TBXT - ortólogos
Ortólogos
EspeciesHumanoRatón
Entre

6862

20997

Conjunto

ENSG00000164458

ENSMUSG00000062327

Protección unificada

O15178

P20293

RefSeq (ARNm)

NM_001270484
NM_003181
NM_001366285
NM_001366286

NM_009309

RefSeq (proteína)

NP_001257413
NP_003172
NP_001353214
NP_001353215

NP_033335

Ubicación (UCSC)Crónicas 6: 166.16 – 166.17 MbCrónica 17: 8.65 – 8.66 Mb
Búsqueda en PubMed[3][4]
Wikidatos
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El factor de transcripción T-box T , también conocido como proteína Brachyury , está codificado en humanos y otros simios por el gen TBXT . [5] [6] [7] Brachyury funciona como un factor de transcripción dentro de la familia de genes T-box . [8] Se han encontrado homólogos de Brachyury en todos los animales bilaterales que se han examinado, así como en el cnidario de agua dulce Hydra . [8]

Historia

La mutación brachyury fue descrita por primera vez en ratones por Nadezhda Alexandrovna Dobrovolskaya-Zavadskaya en 1927 como una mutación que afectaba la longitud de la cola y las vértebras sacras en animales heterocigotos. En animales homocigotos, la mutación brachyury es letal alrededor del día embrionario 10 debido a defectos en la formación del mesodermo , la diferenciación de la notocorda y la ausencia de estructuras posteriores a la yema de la extremidad anterior (Dobrovolskaïa-Zavadskaïa, 1927). El nombre brachyury proviene del griego brakhus, que significa corto, y oura, que significa cola.

En 2018, HGNC actualizó el nombre del gen humano de T a TBXT , probablemente para superar las dificultades asociadas con la búsqueda de un símbolo genético de una sola letra. El gen del ratón se cambió a Tbxt .

Bernhard Herrmann y sus colegas clonaron Tbxt [9] y demostraron que codifica un factor de transcripción nuclear embrionario de 436 aminoácidos . Tbxt se une a un elemento específico del ADN, una secuencia casi palindrómica TCACACCT a través de una región en su extremo N, llamada T-box. Tbxt es el miembro fundador de la familia T-box que en los mamíferos actualmente consta de 18 genes T-box.

La estructura cristalina de la proteína braquiuria humana fue resuelta en 2017 por Opher Gileadi y sus colegas del Consorcio de Genómica Estructural en Oxford. [10]

Expresión de Brachyury en embriones de ratón CD1 de 7,5 dpc

Papel en el desarrollo

El gen brachyury parece tener un papel conservado en la definición de la línea media de un organismo bilateral, [11] y por lo tanto el establecimiento del eje anteroposterior; esta función es evidente en cordados y moluscos. [12] Su papel ancestral, o al menos el papel que desempeña en los cnidarios, parece ser la definición del blastoporo . [8] También define el mesodermo durante la gastrulación. [13] Las técnicas basadas en cultivo de tejidos han demostrado que una de sus funciones puede ser el control de la velocidad de las células cuando abandonan la línea primitiva. [14] [15] Efectúa la transcripción de genes necesarios para la formación del mesodermo y la diferenciación celular . [ aclaración necesaria ]

También se ha demostrado que la braquiuria ayuda a establecer el patrón vertebral cervical durante el desarrollo fetal. El número de vértebras cervicales está muy conservado entre todos los mamíferos; sin embargo, una mutación espontánea de displasia vertebral y espinal (VSD) en este gen se ha asociado con el desarrollo de seis o menos vértebras cervicales en lugar de las siete habituales. [16]

Expresión

En los ratones, la T se expresa en la masa celular interna del embrión en la etapa de blastocisto (pero no en la mayoría de las células madre embrionarias del ratón ) seguida de la línea primitiva (ver imagen). En etapas posteriores del desarrollo, la expresión se localiza en el nódulo y la notocorda.

En Xenopus laevis , Xbra (el homólogo de Xenopus T , también recientemente renombrado t ) se expresa en la zona marginal mesodérmica del embrión pregástrula, seguido de la localización en el blastoporo y la notocorda en la etapa de gástrula media.

Ortólogos

El ortólogo de Danio rerio se conoce como ntl (sin cola).

Papel en la evolución de los homínidos

Desarrollo de la cola

TBXT es un factor de transcripción observado en organismos vertebrados . Como tal, es el principal responsable del genotipo que codifica la formación de la cola debido a su papel observado en el desarrollo axial y la construcción del mesodermo posterior dentro de las regiones lumbar y sacra . [17] [13] TBXT transcribe genes que forman células de la notocorda , que son responsables de la flexibilidad, longitud y equilibrio de la columna vertebral, incluidas las vértebras de la cola . [18] Debido al papel que desempeña el factor de transcripción en el desarrollo espinal, se cita como la proteína que es principalmente responsable del desarrollo de la cola en los mamíferos. [5] [19] Sin embargo, debido a que es un fenotipo inducido genéticamente , es posible que el material que codifica la cola sea silenciado efectivamente por mutación . Este es el mecanismo por el cual el ortólogo ntl se desarrolló en los taxones de homínidos .

Elementos de aluminio

En particular, un elemento Alu en TBXT es responsable del ortólogo sin cola ( ntl ). Un elemento Alu es ARN evolucionado y móvil que se encuentra exclusivamente en primates. Estos elementos son capaces de movilizarse alrededor de un genoma, convirtiendo a los elementos Alu en transposones . [20] El elemento Alu que se observa que cataliza la falta de cola en TBXT es AluY . [21] [22] Aunque normalmente los elementos Alu no tienen un impacto individual, la presencia de otro elemento Alu activo en TBXT, AluSx1 , está codificada de tal manera que sus nucleótidos son los inversos de los de AluY . Debido a esto, los dos elementos se emparejan en el proceso de replicación, lo que conduce a la formación de una estructura de tallo-bucle y un evento de empalme alternativo que influye fundamentalmente en la transcripción . [23] La estructura aísla y posiciona los codones que se encuentran entre los dos elementos Alu en un bucle con forma de horquilla que, en consecuencia, no se puede emparejar ni transcribir. El material atrapado, en particular, incluye el sexto exón que codifica en TBXT. [21] [24] En una estructura de tallo-bucle, el material genético atrapado dentro del bucle es reconocido por las proteínas de reparación por escisión de nucleótidos acopladas a la transcripción (TC NER) como daño debido a que la ARN polimerasa está ostensiblemente bloqueada en el cuello del bucle. Así es también como pueden ocurrir las lesiones: el proceso de transcripción bloqueado sirve como un faro para que las proteínas TC NER determinen la ubicación del tallo-bucle. [25] Una vez que se escinde TBXT, los nucleótidos atrapados, incluido el exón 6, son escindidos del proceso de transcripción completado por los mecanismos TC NER. Debido a la escisión resultante del exón 6, la información contenida dentro del exón también se elimina de la transcripción. En consecuencia, se postula que el material almacenado en el exón 6 es, en parte, responsable del crecimiento completo de la cola de los homínidos. [21] [24]

Como resultado del efecto sobre el material codificador de la cola de TBXT que AluY tiene junto con AluSx1 , se crea la isoforma TBXT-Δexon6. [21] [26] Las isoformas a menudo son el resultado de mutación, polimorfismo y recombinación, y suelen compartir funciones muy similares a las proteínas de las que derivan. Sin embargo, a menudo pueden tener algunas diferencias clave debido a que contienen instrucciones agregadas o faltan instrucciones que se sabe que posee la proteína original. [27] TBXT-Δexon6 cae en esta categoría, ya que es una isoforma que carece de la capacidad de procesar el código que permite la formación adecuada de la cola en los organismos que contienen TBXT. Esto se debe a que el material del exón 6 que ayuda a codificar la formación de la cola se escinde del contenido del ARN transcrito. Como resultado, efectivamente falta en la isoforma y, por lo tanto, es el factor clave para determinar el nombre de la isoforma. Otros ejemplos comunes de isoformas influyentes incluyen aquellas involucradas en la proteína quinasa inducida por AMP que inserta grupos fosfato en sitios específicos de la célula dependiendo de la subunidad. [28]

Especiación

La primera inserción del elemento AluY ocurrió hace aproximadamente 20-25 millones de años, y el ancestro homínido más antiguo conocido que exhibe esta mutación es la familia de simios Hominoidea . [21] La falta de cola se ha convertido en un fenotipo abrumadoramente dominante, de modo que contribuye a la especiación . Con el tiempo, la mutación se produjo con mayor regularidad debido a la influencia de la selección natural y la fijación para estabilizar y expandir su presencia en el acervo genético de los simios antes de la eventual especiación del homo sapiens . [29] Hay varias razones potenciales por las que la falta de cola se ha convertido en el fenotipo estándar en los taxones de Hominidae que compensan los aspectos genéticamente desventajosos de la mitigación de la cola, pero poco se sabe con certeza. [22] Algunos expertos plantean la hipótesis de que la falta de cola contribuye a una postura más fuerte y erguida. La postura observada por los primates con una zona lumbar más pequeña parece ser efectiva. La movilidad en tierra y el mantenimiento del equilibrio al trepar son más factibles dado el peso corporal distribuido uniformemente observado en los homínidos. [30] La presencia de un apéndice adicional también puede significar otro apéndice que los depredadores pueden agarrar, y uno que también consume energía para moverse y ocupa más espacio.

Papel en la enfermedad

Cáncer

La braquiuria está implicada en el inicio y/o progresión de varios tipos de tumores, incluidos cordoma, tumores de células germinales , hemangioblastoma , GIST , cáncer de pulmón , carcinoma de células pequeñas del pulmón, cáncer de mama , cáncer de colon , carcinoma hepatocelular , cáncer de próstata y carcinoma escamoso oral. [31]

En el cáncer de mama, la expresión de brachyury se asocia con recurrencia, metástasis y reducción de la supervivencia. [32] [33] [34] [35] También se asocia con resistencia al tamoxifeno [36] y a la quimioterapia citotóxica. [32]

En el cáncer de pulmón, la expresión de brachyury se asocia con recurrencia y disminución de la supervivencia. [37] [38] [39] [40] También se asocia con resistencia a la quimioterapia citotóxica, [41] radiación, [42] e inhibidores de la quinasa EGFR. [37]

En el cáncer de próstata, la expresión de braquiuria se asocia con la puntuación de Gleason, la invasión perineural y la invasión capsular. [43]

Además de su papel en los cánceres comunes, la braquiuria se ha identificado como un marcador diagnóstico definitivo, un factor clave y un objetivo terapéutico para el cordoma , un tumor maligno poco común que surge de las células notocordales remanentes alojadas en las vértebras. La evidencia sobre el papel de la braquiuria en el cordoma incluye:

  • La braquiuria se expresa en gran medida en todos los cordomas, excepto en el subtipo desdiferenciado, que representa menos del 5 % de los casos. [44]
  • La duplicación de la línea germinal del gen brachyury es responsable del cordoma familiar. [45]
  • Un SNP de línea germinal en braquiuria está presente en el 97% de los pacientes con cordoma. [46]
  • Se observan amplificaciones somáticas de braquiuria en un subconjunto de cordomas esporádicos, ya sea por aneuploidía o duplicación focal. [47]
  • Brachyury es el gen más selectivamente esencial en el cordoma en relación con otros tipos de cáncer. [48]
  • Brachyury está asociado con un gran superpotenciador en tumores y líneas celulares de cordoma, y ​​es el factor de transcripción asociado al superpotenciador más expresado. [48]

La braquiuria es un factor importante en la promoción de la transición epitelial-mesenquimal (EMT). Las células que sobreexpresan braquiuria tienen una expresión regulada a la baja de la molécula de adhesión E-cadherina , lo que les permite experimentar la EMT. Este proceso está mediado al menos parcialmente por los factores de transcripción AKT [49] y Snail. [19]

La sobreexpresión de brachyury se ha relacionado con el carcinoma hepatocelular (CHC, también llamado hepatoma maligno), un tipo común de cáncer de hígado. Si bien brachyury promueve la EMT, también puede inducir metástasis de las células de CHC. La expresión de brachyury es un biomarcador pronóstico para el CHC y el gen puede ser un objetivo para tratamientos contra el cáncer en el futuro. [49]

Desarrollo

Las investigaciones postulan que hay algunas desventajas que son más probables de ocurrir en la etapa embrionaria debido a la mutación sin cola de TBXT-Δexon6. La escisión del exón 6 afecta fundamentalmente la manera en que las células codificadas por TBXT se dividen, distribuyen información y forman tejido debido a cómo los sitios de bucle de tallo crean inestabilidad genética . [25] [21] Como tal, los expertos consideran que la pérdida de cola ha contribuido a la existencia y frecuencia de defectos de desarrollo en el tubo neural y la región sacra . Principalmente, la espina bífida y la agenesia sacra son los sospechosos más probables debido a su relación directa con el desarrollo lumbar . [22] La espina bífida es un error en la construcción del tubo neural espinal, que hace que no se cierre completamente y deje nervios expuestos dentro de la médula espinal . La agenesia sacra, por otro lado, es una serie de malformaciones físicas en las caderas que resultan de la omisión de materia sacra durante el proceso de desarrollo. Debido a que ambos trastornos del desarrollo resultan en el desplazamiento de órganos y otros mecanismos corporales, ambos están directamente relacionados con un mal funcionamiento del riñón, la vejiga y el sistema nervioso. [50] [51] Esto puede conducir a una mayor probabilidad de enfermedades relacionadas con su funcionalidad o infraestructura, como la disfunción de la vejiga neurogénica o la hidrocefalia . [51]

Otras enfermedades

La sobreexpresión de brachyury puede desempeñar un papel en la EMT asociada con enfermedades benignas como la fibrosis renal . [19]

Papel como diana terapéutica

Debido a que la braquiuria se expresa en tumores pero no en tejidos adultos normales, se ha propuesto como un posible objetivo farmacológico con aplicabilidad en distintos tipos de tumores. En particular, los péptidos específicos de la braquiuria se presentan en los receptores HLA de las células en las que se expresa, lo que representa un antígeno tumoral específico. Se han desarrollado varias vacunas terapéuticas destinadas a estimular una respuesta inmunitaria a las células que expresan la braquiuria. [31]

Véase también

Referencias

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Lectura adicional

  • Yoshikawa T, Piao Y, Zhong J, Matoba R, Carter MG, Wang Y, et al. (enero de 2006). "Cribado de alto rendimiento para genes expresados ​​predominantemente en el ICM de blastocistos de ratón mediante hibridación in situ de montaje completo". Gene Expression Patterns . 6 (2): 213–224. doi :10.1016/j.modgep.2005.06.003. PMC  1850761 . PMID  16325481.
  • Meisler MH (1997). "Observación de mutaciones: brachyury (T) del ratón, la familia de genes T-box y enfermedades humanas". Genoma de mamíferos . 8 (11): 799–800. doi :10.1007/s003359900581. hdl : 2027.42/42140 . PMID  9337389. S2CID  12617264.
  • Entrada del Atlas de Proteínas para Brachyury
  • Entrada de informática del genoma del ratón para Brachyury
  • Entrada en InterPro del Instituto Europeo de Bioinformática para Brachyury
  • Información hipervinculada sobre la entrada de proteínas para Brachyury
  • Entrada de genes de Xenbase para Brachyury
  • Página de detalles del gen T y ubicación del genoma T humano en el navegador de genoma de la UCSC .
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