Inhibidor del TNF

Un inhibidor del TNF es un fármaco farmacéutico que suprime la respuesta fisiológica al factor de necrosis tumoral (TNF), que forma parte de la respuesta inflamatoria . El TNF está involucrado en trastornos autoinmunes e inmunitarios como la artritis reumatoide , la espondilitis anquilosante , la enfermedad inflamatoria intestinal , la psoriasis , la hidradenitis supurativa y el asma refractario , por lo que los inhibidores del TNF pueden usarse en su tratamiento. Los efectos secundarios importantes de los inhibidores del TNF incluyen linfomas, infecciones (especialmente reactivación de tuberculosis latente ), insuficiencia cardíaca congestiva , enfermedad desmielinizante , un síndrome similar al lupus, inducción de autoanticuerpos , reacciones en el lugar de la inyección y efectos secundarios sistémicos. ^[1]

El mercado mundial de inhibidores del TNF en 2008 fue de 13.500 millones de dólares estadounidenses ^[2] y de 22.000 millones de dólares estadounidenses en 2009. ^[3]

La inhibición de los efectos del TNF se puede lograr con un anticuerpo monoclonal como infliximab , ^[4] adalimumab , certolizumab pegol y golimumab , o con una proteína de fusión de receptor circulante como etanercept .

La talidomida y sus derivados lenalidomida y pomalidomida también son activos contra el TNF.

Si bien la mayoría de los inhibidores del TNF clínicamente útiles son anticuerpos monoclonales, algunos son moléculas simples como los derivados de la xantina ^[5] (por ejemplo, la pentoxifilina ) ^[6] y el bupropión ^[7] .

También se ha descubierto inesperadamente que varios alucinógenos agonistas de 5-HT _2A , incluidos ( R ) -DOI , TCB-2 , LSD y LA-SS-Az, actúan como potentes inhibidores de TNF, siendo el DOI el más activo, mostrando una inhibición de TNF en el rango picomolar , un orden de magnitud más potente que su acción como alucinógeno. ^{[8] [9] [10]}

El papel del TNF como actor clave en el desarrollo de la artritis reumatoide fue demostrado originalmente por Kollias y colegas en estudios de prueba de principio en modelos animales transgénicos. ^{[11] [12]}

Se ha demostrado que los niveles de TNF aumentan tanto en el líquido sinovial como en la membrana sinovial de pacientes con artritis reumatoide. Esto provoca una inflamación local a través de la señalización de las células sinoviales para producir metaloproteinasas y colagenasa . ^[13]

Marc Feldmann y Ravinder N. Maini demostraron la aplicación clínica de los fármacos anti-TNF en la artritis reumatoide , quienes ganaron el Premio Lasker en 2003 por su trabajo. ^[14] Los compuestos anti-TNF ayudan a eliminar la actividad anormal de las células B. ^{[15] [16]}

Se ha demostrado que la terapia que combina ciertos agentes anti-TNF como etanercept con FAME como metotrexato es más eficaz para restablecer la calidad de vida de los pacientes con artritis reumatoide que el uso de cualquiera de los fármacos por separado. ^[13]

Se están realizando ensayos clínicos sobre la eficacia de estos fármacos en la hidradenitis supurativa . ^[17]

El Instituto Nacional de Excelencia Clínica (NICE) ha publicado directrices para el tratamiento de la psoriasis grave utilizando los fármacos anti-TNF etanercept y adalimumab, así como el tratamiento biológico anti- IL12 / 23 ustekinumab . En los casos en los que los tratamientos sistémicos más convencionales, como el psoraleno combinado con tratamiento con luz ultravioleta A ( PUVA ), el metotrexato y la ciclosporina , han fracasado o no se toleran, se pueden prescribir estos agentes biológicos más nuevos. Infliximab se puede utilizar para tratar la psoriasis en placas grave si los tratamientos mencionados anteriormente fracasan o no se toleran. ^[18]

En 2010, el Instituto Nacional de Excelencia Clínica (NICE) del Reino Unido emitió directrices para el tratamiento de la enfermedad de Crohn grave con infliximab y adalimumab. ^[19]

La terapia anti-TNF ha mostrado efectos modestos en la terapia del cáncer. El tratamiento del carcinoma de células renales con infliximab resultó en una estabilización prolongada de la enfermedad en ciertos pacientes. Etanercept fue probado para tratar a pacientes con cáncer de mama y cáncer de ovario mostrando una estabilización prolongada de la enfermedad en ciertos pacientes a través de la regulación negativa de IL-6 y CCL2 . Por otro lado, agregar infliximab o etanercept a gemcitabina para tratar a pacientes con cáncer de páncreas avanzado no se asoció con diferencias en la eficacia cuando se comparó con placebo. ^[20]

La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos continúa recibiendo informes de un cáncer poco común de glóbulos blancos (conocido como linfoma de células T hepatoesplénico o HSTCL), principalmente en adolescentes y adultos jóvenes que reciben tratamiento para la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa con bloqueadores del TNF, así como con azatioprina y/o mercaptopurina . ^[21]

Los inhibidores del TNF aumentan el riesgo de que los pacientes sufran ciertas infecciones oportunistas. La FDA ha advertido sobre el riesgo de infección por dos patógenos bacterianos, Legionella y Listeria . Las personas que toman bloqueadores del TNF tienen un mayor riesgo de desarrollar infecciones graves que pueden llevar a la hospitalización o la muerte debido a ciertos patógenos oportunistas bacterianos, micobacterianos , fúngicos, virales y parasitarios. ^[22]

En pacientes con infección latente por Mycobacterium tuberculosis , puede desarrollarse tuberculosis activa poco después de iniciar el tratamiento con infliximab. ^[23] Antes de recetar un inhibidor del TNF, los médicos deben examinar a los pacientes para detectar tuberculosis latente. Los anticuerpos monoclonales anti-TNF infliximab, golimumab, certolizumab y adalimumab, y la proteína de fusión etanercept , que actualmente están aprobados por la FDA para uso humano, tienen advertencias que indican que los pacientes deben ser evaluados para detectar infección de tuberculosis latente y, si se detecta, se debe iniciar un tratamiento preventivo antes de comenzar la terapia con estos medicamentos.

El 4 de septiembre de 2008, la FDA emitió una advertencia en la que se afirmaba que los pacientes que tomaban inhibidores del TNF corrían un mayor riesgo de contraer infecciones fúngicas oportunistas, como la histoplasmosis pulmonar y diseminada , la coccidioidomicosis y la blastomicosis . Se anima a los médicos a considerar la terapia antifúngica empírica en determinadas circunstancias para todos los pacientes en riesgo hasta que se identifique el patógeno. ^[24] Una revisión reciente mostró que los agentes anti-TNFα se asocian con un mayor riesgo de infección tanto para infecciones fúngicas invasivas endémicas como oportunistas, en particular cuando se administran al final del tratamiento general de la enfermedad subyacente y en pacientes jóvenes que reciben terapia citotóxica o inmunosupresora aumentada concomitante. ^[25]

En 1999 se llevó a cabo un ensayo controlado aleatorio para probar un prototipo de inhibidor del TNF-alfa, Lenercept, para el tratamiento de la esclerosis múltiple (EM). Sin embargo, los pacientes del estudio que recibieron el fármaco sufrieron significativamente más exacerbaciones y exacerbaciones más tempranas de su enfermedad que los que no lo recibieron. ^{[26] [27]}

También han aparecido informes de casos que sugieren la posibilidad de que los agentes anti-TNF-alfa no solo puedan empeorar, sino que también puedan causar esclerosis múltiple de nueva aparición u otros trastornos desmielinizantes en algunos pacientes. ^[27] Un informe de caso de 2018 describió a un hombre italiano con psoriasis en placas que desarrolló EM después de comenzar a tomar entanercept. Su revisión de la literatura en ese momento identificó otros 34 casos de enfermedad desmielinizante que se desarrollaron después del inicio de un fármaco anti-TNF. ^[28] Por lo tanto, los fármacos anti-TNF-alfa están contraindicados en pacientes con EM, y la Academia Estadounidense de Dermatología recomienda evitar su uso en aquellos con un familiar de primer grado con EM. ^{[29] [27]}

Se ha informado que varios otros anticuerpos monoclonales como adalimumab , ^{[30] [31]} pembrolizumab , ^[32] nivolumab e infliximab ^[33] desencadenan la EM como un evento adverso. ^{[34] [27]}

El riesgo de desmielinización asociada a anti-TNF no está asociado con variantes genéticas de la esclerosis múltiple. En algunos estudios, se encontraron diferencias clínicas con la esclerosis múltiple, ya que el 70% de los pacientes presentaban desmielinización inducida por anti-TNF. Los síntomas de desmielinización no se resuelven con corticosteroides, inmunoglobulina intravenosa o intercambio de plasma, y ​​no está claro si las terapias para la EM son efectivas en la desmielinización inducida por anti-TNF. ^[35]

A pesar de su buen perfil de seguridad, uno de los eventos adversos y efectos secundarios comunes asociados con los inhibidores de TNF-α es la aparición de psoriasis paradójica . ^{[36] [37] [38]} La psoriasis paradójica se define como el desarrollo de lesiones psoriásicas o como una exacerbación de lesiones psoriásicas preexistentes, en pacientes con o sin antecedentes de psoriasis , mientras reciben tratamiento con inhibidores de TNF-α, como infliximab , adalimumab y etanercept para su enfermedad inflamatoria subyacente. ^{[36] [37] [38]} El primer caso de psoriasis paradójica inducida por inhibidores de TNF-α se informó en un paciente que sufría enfermedad inflamatoria intestinal . ^{[36] [37] [38]} Posteriormente, se informó un número creciente de casos en cohortes de EII y en pacientes que sufrían otras enfermedades inflamatorias crónicas inmunomediadas como la artritis reumatoide . ^{[36] [37] [38]} Este aumento se correlacionó positivamente con el uso creciente de inhibidores de TNF-α. ^{[36] [37] [38]} Las tasas de psoriasis paradójica informadas en estudios observacionales varían del 2% al 5%, con tasas más altas observadas en pacientes femeninas. ^{[36] [37] [38]} El tiempo de aparición desde la terapia de inducción hasta el desarrollo de lesiones psoriásicas puede variar desde unos pocos días hasta unos pocos meses. ^{[36] [37] [38]} Las presentaciones clínicas más comunes son la psoriasis pustulosa, la psoriasis en placas y la psoriasis guttata, con afectación de las uñas y el cuero cabelludo. ^{[36] [37] [38]} Además, algunos pacientes pueden experimentar más de un tipo de lesión psoriásica y/o tener lesiones en múltiples ubicaciones. ^{[36] [37] [38]}

El TNF o sus efectos son inhibidos por varios compuestos naturales, incluyendo la curcumina ^{[39] [40] [41] [42]} (un compuesto presente en la cúrcuma ) y las catequinas (en el té verde ). El cannabidiol ^[43] y la Echinacea purpurea también parecen tener propiedades antiinflamatorias a través de la inhibición de la producción de TNF-α, aunque este efecto puede estar mediado por efectos independientes de los receptores cannabinoides CB ₁ o CB _2. ^[44]

También se ha demostrado que los agonistas del receptor 5-HT _2A tienen potentes efectos inhibidores sobre el TNF-α, incluida la psilocibina que se encuentra en muchas especies de hongos. ^{[45] [46]}

Se ha estudiado la timoquinona , un compuesto que se encuentra en la flor Nigella sativa ^{, por su posible inhibición del TNF-α y sus beneficios relacionados para el tratamiento de trastornos autoinmunes. [47] [48] [49] [50]}

Los primeros experimentos asociaron el TNF con la patogenia de la sepsis bacteriana. Así, los primeros estudios preclínicos con anticuerpos policlonales contra el TNF-alfa se realizaron en modelos animales de sepsis en 1985 y demostraron que los anticuerpos anti-TNF protegían a los ratones de la sepsis. ^{[51] [52]} Sin embargo, los ensayos clínicos posteriores en pacientes con sepsis no mostraron ningún beneficio significativo. No fue hasta 1991 que los estudios en un modelo de ratón transgénico de TNF humano sobreexpresado proporcionaron la justificación preclínica de un papel causal del TNF en el desarrollo de la poliartritis y que los tratamientos anti-TNF podrían ser eficaces contra las artritis humanas. ^[11] Esto se confirmó más tarde en ensayos clínicos ^[53] y condujo al desarrollo de las primeras terapias biológicas para la artritis reumatoide.