Micobacteria tuberculosis
Especie de bacteria patógena que causa la tuberculosis.

Micobacteria tuberculosis
Colonias de M. tuberculosis
Clasificación científica Editar esta clasificación
Dominio:Bacteria
Filo:Actinomicetos
Clase:Actinomicetos
Orden:Micobacterias
Familia:Micobacterias
Género:Micobacteria
Especies:
M. tuberculosis
Nombre binomial
Micobacteria tuberculosis
Zopf 1883
Sinónimos

Bacilo tuberculoso Koch 1882

M. tuberculosis en los pulmones, mostrando grandes cavidades donde las bacterias se han disuelto.

Mycobacterium tuberculosis (M. tb), también conocido como bacilo de Koch , es una especie de bacteria patógena de la familia Mycobacteriaceae y el agente causal de la tuberculosis . [1] [2] Descubierto por primera vez en 1882 por Robert Koch , M. tuberculosis tiene una capa cerosa inusual en su superficie celular principalmente debido a la presencia de ácido micólico . Esta capa hace que las células sean impermeables a la tinción de Gram y, como resultado, M. tuberculosis puede parecer débilmente grampositiva. [3] En cambio, se utilizan tinciones acidorresistentes como Ziehl-Neelsen o tinciones fluorescentes como auramina para identificar M. tuberculosis con un microscopio. La fisiología de M. tuberculosis es altamente aeróbica y requiere altos niveles de oxígeno. Principalmente un patógeno del sistema respiratorio de los mamíferos , infecta los pulmones. Los métodos de diagnóstico más utilizados para la tuberculosis son la prueba cutánea de la tuberculina , la tinción acidorresistente , el cultivo y la reacción en cadena de la polimerasa . [2] [4]

El genoma de M. tuberculosis fue secuenciado en 1998. [5] [6]

Microbiología

M. tuberculosis necesita oxígeno para crecer y no es móvil . [7] [8] Se divide cada 18 a 24 horas. Esto es extremadamente lento en comparación con otras bacterias, que tienden a tener tiempos de división medidos en minutos ( Escherichia coli puede dividirse aproximadamente cada 20 minutos). Es un bacilo pequeño que puede soportar desinfectantes débiles y puede sobrevivir en estado seco durante semanas. Su pared celular inusual, rica en lípidos como el ácido micólico y el factor glucolípido del cordón , es probablemente responsable de su resistencia a la desecación y es un factor de virulencia clave . [9] [10]

Microscopía

Crecimiento de Mycobacterium tuberculosis en medio Löwenstein-Jensen (A) y Ogawa (B), después de seis semanas a 37°C.

Otras bacterias se identifican comúnmente con un microscopio tiñéndolas con tinción de Gram . Sin embargo, el ácido micólico en la pared celular de M. tuberculosis no absorbe la tinción. En su lugar, se utilizan tinciones acidorresistentes como la tinción de Ziehl-Neelsen o tinciones fluorescentes como la auramina . [4] Las células tienen forma de varilla curvada y a menudo se las ve envueltas entre sí, debido a la presencia de ácidos grasos en la pared celular que se adhieren entre sí. [11] Esta apariencia se conoce como cordón, como hebras de cordón que forman una cuerda. [8] M. tuberculosis se caracteriza en el tejido por granulomas caseosos que contienen células gigantes de Langhans , que tienen un patrón de núcleos en "herradura". [ cita requerida ]

Cultura

Tubos inclinados de medio de Löwenstein-Jensen. De izquierda a derecha:
Muestras de tubos indicadores de crecimiento de micobacterias que emiten fluorescencia en luz ultravioleta

M. tuberculosis se puede cultivar en el laboratorio. En comparación con otras bacterias comúnmente estudiadas, M. tuberculosis tiene una tasa de crecimiento notablemente lenta, duplicándose aproximadamente una vez al día. Los medios comúnmente utilizados incluyen líquidos como Middlebrook 7H9 o 7H12, medios sólidos a base de huevo como Lowenstein-Jensen y agar sólido como Middlebrook 7H11 o 7H10 . [8] Las colonias visibles requieren varias semanas para crecer en placas de agar. Los tubos indicadores de crecimiento de micobacterias pueden contener un gel que emite luz fluorescente si se cultivan micobacterias. Se distingue de otras micobacterias por su producción de catalasa y niacina . [12] Otras pruebas para confirmar su identidad incluyen sondas genéticas y MALDI-TOF . [13] [14]

Morfología

El análisis de Mycobacterium tuberculosis mediante microscopio electrónico de barrido muestra que las bacterias son2,71 ± 1,05 μm de longitud con un diámetro medio de0,345 ± 0,029 μm . [15] Se midieron las áreas superficiales de la membrana externa y de la membrana plasmática.3,04 ± 1,33 µm 2 y2,67 ± 1,19 µm 2 , respectivamente. Los volúmenes de célula, membrana externa, periplasma, membrana plasmática y citoplasma fueron0,293 ± 0,113 fl (= μm3 ) ,0,006 ± 0,003 fl ,0,060 ± 0,021 fl ,0,019 ± 0,008 fl , y0,210 ± 0,091 fl , respectivamente. El número total promedio de ribosomas fue1672 ± 568 con una densidad de ribosomas de aproximadamente716,5 ± 171,4/(0,1 fl) . [15]

Resumen de la morfología de M. tb [15]
CaracterísticaMagnitud
Longitud2,71 ± 1,05 μm
Área de superficie de la membrana externa3,04 ± 1,33 μm2
Volumen celular0,293 ± 0,113 fl (= μm3 )

M. tuberculosis es parte de un grupo genéticamente relacionado de especies de Mycobacterium que tiene al menos 9 miembros:

Fisiopatología

Los seres humanos son los únicos reservorios conocidos de M. tuberculosis . Un concepto erróneo es que M. tuberculosis puede transmitirse al estrechar manos, entrar en contacto con asientos de inodoros, compartir comida o bebida o compartir cepillos de dientes. Sin embargo, la principal forma de propagación se produce a través de gotitas en el aire que se originan de una persona que tiene la enfermedad al toser, estornudar, hablar o cantar. [17]

Cuando se encuentra en los pulmones, M. tuberculosis es fagocitada por los macrófagos alveolares , pero no son capaces de matar ni digerir la bacteria. Su pared celular está formada por glucolípidos del factor de cordón que inhiben la fusión del fagosoma con el lisosoma , que contiene una serie de factores antibacterianos. [18] [10]

En concreto, M. tuberculosis bloquea la molécula puente, el autoantígeno endosómico temprano 1 ( EEA1 ); sin embargo, este bloqueo no impide la fusión de vesículas llenas de nutrientes. Además, la producción del diterpeno isotuberculosinol impide la maduración del fagosoma. [19] La bacteria también evade la destrucción de los macrófagos neutralizando los intermediarios reactivos del nitrógeno. [20] Más recientemente, se ha demostrado que M. tuberculosis secreta y se cubre de 1-tuberculosiniladenosina (1-TbAd), un nucleósido especial que actúa como antiácido , lo que le permite neutralizar el pH e inducir la hinchazón en los lisosomas. [21] [22]

En las infecciones por M. tuberculosis , se encontró que los niveles de PPM1A estaban regulados positivamente, y esto, a su vez, afectaría la respuesta apoptótica normal de los macrófagos para eliminar patógenos, ya que PPM1A está involucrado en las vías apoptóticas intrínsecas y extrínsecas. Por lo tanto, cuando los niveles de PPM1A aumentaron, la expresión de este inhibe las dos vías apoptóticas. [23] Con el análisis del cinoma, se encontró que la vía de señalización JNK/AP-1 era un efector descendente en el que PPM1A tiene un papel que desempeñar, y la vía apoptótica en los macrófagos se controla de esta manera. [23] Como resultado de tener la apoptosis suprimida, proporciona a M. tuberculosis un nicho replicativo seguro, por lo que las bacterias pueden mantener un estado latente durante un tiempo prolongado. [24]

Los granulomas , agregados organizados de células inmunes, son una característica distintiva de la infección tuberculosa. Los granulomas desempeñan una doble función durante la infección: regulan la respuesta inmunitaria y minimizan el daño tisular, pero también pueden ayudar a la expansión de la infección. [25] [26] [27] [28] [29]

La capacidad de construir mutantes de M. tuberculosis y probar productos genéticos individuales para funciones específicas ha avanzado significativamente en la comprensión de su patogénesis y factores de virulencia . Se sabe que muchas proteínas secretadas y exportadas son importantes en la patogénesis. [30] Por ejemplo, uno de esos factores de virulencia es el factor cord (dimicolato de trehalosa), que sirve para aumentar la supervivencia dentro de su huésped. Las cepas resistentes de M. tuberculosis han desarrollado resistencia a más de un fármaco antituberculoso, debido a mutaciones en sus genes. Además, los fármacos antituberculosos de primera línea preexistentes, como la rifampicina y la estreptomicina, han disminuido la eficiencia en la eliminación de M. tuberculosis intracelular debido a su incapacidad para penetrar eficazmente el nicho de los macrófagos. [31]

La JNK desempeña un papel clave en el control de las vías apoptóticas, tanto intrínsecas como extrínsecas. Además, también se ha descubierto que es un sustrato de la actividad de PPM1A, [32] por lo que la fosforilación de JNK provocaría la apoptosis. [33] Dado que los niveles de PPM1A se elevan durante las infecciones por M. tuberculosis , al inhibir las vías de señalización de PPM1A, podría ser un método terapéutico para matar a los macrófagos infectados por M. tuberculosis al restaurar su función apoptótica normal en defensa de los patógenos. [23] Al dirigirse a la vía del eje de señalización PPM1A-JNK, podría eliminar los macrófagos infectados por M. tuberculosis . [23]

La capacidad de restaurar la apoptosis de los macrófagos infectados con M. tuberculosis podría mejorar el tratamiento actual de quimioterapia contra la tuberculosis, ya que los medicamentos contra la tuberculosis pueden obtener un mejor acceso a las bacterias en el nicho. [34] disminuyendo así los tiempos de tratamiento para las infecciones por M. tuberculosis .

Los síntomas de M. tuberculosis incluyen tos que dura más de tres semanas, hemoptisis , dolor en el pecho al respirar o toser, pérdida de peso, fatiga, fiebre, sudores nocturnos, escalofríos y pérdida de apetito. M. tuberculosis también tiene el potencial de propagarse a otras partes del cuerpo. Esto puede causar sangre en la orina si los riñones están afectados y dolor de espalda si la columna vertebral está afectada. [35]

Variación de la tensión

La tipificación de cepas es útil en la investigación de brotes de tuberculosis, porque proporciona al investigador evidencia a favor o en contra de la transmisión de persona a persona. Consideremos la situación en la que la persona A tiene tuberculosis y cree que la adquirió de la persona B. Si las bacterias aisladas de cada persona pertenecen a tipos diferentes, entonces la transmisión de B a A queda definitivamente refutada; sin embargo, si las bacterias son de la misma cepa, entonces esto apoya (pero no prueba definitivamente) la hipótesis de que B infectó a A. [ cita requerida ]

Hasta principios de la década de 2000, las cepas de M. tuberculosis se tipificaban mediante electroforesis en gel de campo pulsado . [36] Ahora, esta técnica ha sido reemplazada por la técnica de repetición en tándem de número variable (VNTR), que es técnicamente más fácil de realizar y permite una mejor discriminación entre cepas. Este método aprovecha la presencia de secuencias de ADN repetidas dentro del genoma de M. tuberculosis . [ cita requerida ]

Se han descrito tres generaciones de tipificación VNTR para M. tuberculosis . El primer esquema, llamado repetición en tándem exacta, utilizó solo cinco loci, [37] pero la resolución proporcionada por estos cinco loci no fue tan buena como la PFGE. El segundo esquema, llamado unidad repetitiva intercalada micobacteriana, tuvo una discriminación tan buena como la PFGE. [38] [39] La tercera generación (unidad repetitiva intercalada micobacteriana – 2) agregó nueve loci más para llevar el total a 24. Esto proporciona un grado de resolución mayor que la PFGE y actualmente es el estándar para la tipificación de M. tuberculosis . [40] Sin embargo, con respecto a los restos arqueológicos, es posible que se requiera evidencia adicional debido a la posible contaminación por bacterias del suelo relacionadas. [41]

La resistencia a los antibióticos en M. tuberculosis ocurre típicamente debido a la acumulación de mutaciones en los genes a los que se dirige el antibiótico o a un cambio en la titulación del fármaco. [42] Se considera que M. tuberculosis es multirresistente (TB MDR) si ha desarrollado resistencia a los fármacos tanto a la rifampicina como a la isoniazida, que son los antibióticos más importantes utilizados en el tratamiento. Además, la TB extremadamente resistente a los fármacos (TB XDR) se caracteriza por la resistencia tanto a la isoniazida como a la rifampicina, además de cualquier fluoroquinolona y al menos uno de los tres fármacos inyectables de segunda línea (es decir, amikacina, kanamicina o capreomicina). [43]

M. tuberculosis (teñida de rojo) en tejido (azul)
Encordado de un cultivo de M. tuberculosis (cepa H37Rv) en el microscopio luminiscente

Genoma

El genoma de la cepa H37Rv fue publicado en 1998. [44] [45] Su tamaño es de 4 millones de pares de bases, con 3.959 genes; el 40% de estos genes han tenido su función caracterizada, con una posible función postulada para otro 44%. Dentro del genoma también hay seis pseudogenes . [ cita requerida ]

Metabolismo de los ácidos grasos . El genoma contiene 250 genes implicados en el metabolismo de los ácidos grasos , 39 de ellos implicados en el metabolismo de los policétidos que generan la capa cerosa. Una cantidad tan grande de genes conservados muestra la importancia evolutiva de la capa cerosa para la supervivencia de los patógenos. Además, estudios experimentales han validado desde entonces la importancia de un metabolismo lipídico para M. tuberculosis , que consiste enteramente en lípidos derivados del huésped, como grasas y colesterol. Se ha demostrado que las bacterias aisladas de los pulmones de ratones infectados utilizan preferentemente los ácidos grasos sobre los sustratos de carbohidratos. [46] M. tuberculosis también puede crecer en el colesterol lipídico como única fuente de carbono, y los genes implicados en la(s) vía(s) de uso del colesterol han sido validados como importantes durante varias etapas del ciclo de vida de la infección de M. tuberculosis , especialmente durante la fase crónica de la infección cuando es probable que no haya otros nutrientes disponibles. [47]

Familias de genes PE/PPE . Aproximadamente el 10% de la capacidad de codificación está ocupada por las familias de genes PE / PPE que codifican proteínas ácidas ricas en glicina. Estas proteínas tienen un motivo N-terminal conservado, cuya eliminación afecta el crecimiento en macrófagos y granulomas. [48]

ARN no codificantes . Se han caracterizado nueve ARN pequeños no codificantes en M. tuberculosis [ 49] y se han predicho otros 56 en un análisis bioinformático . [50]

Genes de resistencia a antibióticos . En 2013 se realizó un estudio sobre el genoma de varias cepas de M. tuberculosis sensibles, ultrarresistentes y multirresistentes para estudiar los mecanismos de resistencia a antibióticos. Los resultados revelan nuevas relaciones y genes de resistencia a fármacos no asociados previamente y sugieren que algunos genes y regiones intergénicas asociadas con la resistencia a fármacos pueden estar involucradas en la resistencia a más de un fármaco. Cabe destacar el papel de las regiones intergénicas en el desarrollo de esta resistencia, y la mayoría de los genes propuestos en este estudio como responsables de la resistencia a fármacos tienen un papel esencial en el desarrollo de M. tuberculosis . [51]

Epigenoma . La secuenciación en tiempo real de una sola molécula y el posterior análisis bioinformático han identificado tres metiltransferasas de ADN en M. tuberculosis, las metiltransferasas de adenina A (MamA), [52] B (MamB), [53] y C (MamC) micobacterianas . [ 54 ] Las tres son metiltransferasas de adenina y cada una es funcional en algunas cepas clínicas de M. tuberculosis y no en otras. [55] [54] A diferencia de las metiltransferasas de ADN en la mayoría de las bacterias, que invariablemente metilan las adeninas en su secuencia objetivo, [56] algunas cepas de M. tuberculosis portan mutaciones en MamA que causan la metilación parcial de bases de adenina específicas. [54] Esto ocurre como metilación estocástica intracelular, donde algunas bases de adenina específicas en una molécula de ADN dada se metilan mientras que otras permanecen sin metilar. [54] [57] Las mutaciones MamA que causan metilación en mosaico intercelular son más comunes en el sublinaje Beijing de M. tuberculosis, de éxito global. [54] Debido a la influencia de la metilación en la expresión génica en algunas ubicaciones del genoma, [52] se ha planteado la hipótesis de que el IMM puede dar lugar a la diversidad fenotípica y ser parcialmente responsable del éxito global del sublinaje Beijing. [54]

Evolución

El complejo M. tuberculosis evolucionó en África y muy probablemente en el Cuerno de África . [58] [59] Además de M. tuberculosis , el complejo M. tuberculosis (MTBC) tiene varios miembros que infectan a varias especies animales, entre ellas M. africanum , M. bovis (bacilo de Dassie), M. caprae , M. microti , M. mungi, M. orygis y M. pinnipedii . Este grupo también puede incluir el clado M. canettii . Estas cepas animales de MTBC no merecen estrictamente el estatus de especie, ya que todas están estrechamente relacionadas y encajan en la filogenia de M. tuberculosis , pero por razones históricas, actualmente tienen el estatus de especie. [ cita requerida ]

El clado M. canettii , que incluye a M. prototuberculosis , es un grupo de especies de Mycobacterium de colonias lisas . A diferencia de los miembros establecidos del grupo M. tuberculosis , experimentan recombinación con otras especies. La mayoría de las cepas conocidas de este grupo se han aislado del Cuerno de África. El ancestro de M. tuberculosis parece ser M. canettii , descrito por primera vez en 1969. [60]

Los miembros establecidos del complejo M. tuberculosis son todos clonales en su propagación. Las principales especies que infectan a los humanos se han clasificado en siete linajes. Traduciendo estos linajes a la terminología utilizada para la espoligotipificación, una metodología de genotipificación muy rudimentaria, el linaje 1 contiene las cepas de África Oriental - India (EAI), la familia de cepas de Manila y algunas cepas de Manu (India); el linaje 2 es el grupo de Beijing ; el linaje 3 incluye las cepas de Asia Central (CAS); el linaje 4 incluye las cepas de Ghana y Haarlem (H/T), América Latina - Mediterráneo (LAM) y X; los tipos 5 y 6 corresponden a M. africanum y se observan predominantemente y con alta frecuencia en África Occidental . Un séptimo tipo se ha aislado del Cuerno de África. [58] Las otras especies de este complejo pertenecen a varios espoligotipos y normalmente no infectan a los humanos. [ cita requerida ]

Los linajes 2, 3 y 4 comparten un evento de deleción único (tbD1) y, por lo tanto, forman un grupo monofilético. [61] Los tipos 5 y 6 están estrechamente relacionados con las cepas animales de MTBC, que normalmente no infectan a los humanos. El linaje 3 se ha dividido en dos clados: CAS-Kili (que se encuentra en Tanzania ) y CAS-Delhi (que se encuentra en India y Arabia Saudita ). [ cita requerida ]

El linaje 4 también se conoce como linaje euroamericano. Los subtipos dentro de este tipo incluyen el Mediterráneo latinoamericano, Uganda I, Uganda II, Haarlem, X y Congo. [62]

Un estudio muy citado informó que M. tuberculosis ha coevolucionado con las poblaciones humanas, y que el ancestro común más reciente del complejo M. tuberculosis evolucionó entre 40.000 y 70.000 años atrás. [63] [61] Sin embargo, un estudio posterior que incluyó secuencias genómicas de miembros del complejo M. tuberculosis extraídos de tres momias peruanas de 1.000 años de antigüedad, llegó a conclusiones bastante diferentes. Si el ancestro común más reciente del complejo M. tuberculosis tuviera entre 40.000 y 70.000 años de antigüedad, esto requeriría una tasa evolutiva mucho menor que cualquier estimación producida por análisis genómicos de muestras heterocrónicas, lo que sugiere un ancestro común mucho más reciente del complejo M. tuberculosis hace tan solo 6000 años. [64] [65]

Un análisis de más de 3000 cepas de M. bovis de 35 países sugirió un origen africano para esta especie. [66]

Coevolución con los humanos modernos

Actualmente existen dos narrativas en paralelo con respecto a la edad del MTBC y cómo se ha propagado y coevolucionado con los humanos a través del tiempo. Un estudio comparó la filogenia de M. tuberculosis con una filogenia del genoma mitocondrial humano e interpretó que eran muy similares. Con base en esto, el estudio sugirió que M. tuberculosis , como los humanos, evolucionó en África y posteriormente se propagó con los humanos anatómicamente modernos fuera de África por todo el mundo. Al calibrar la tasa de mutación de M. tuberculosis para que coincida con esta narrativa, el estudio sugirió que el MTBC evolucionó hace 40.000-70.000 años. [59] Aplicando esta escala de tiempo, el estudio encontró que el tamaño efectivo de la población de M. tuberculosis se expandió durante la Transición Demográfica Neolítica (hace unos 10.000 años) y sugirió que M. tuberculosis fue capaz de adaptarse a las poblaciones humanas cambiantes y que el éxito histórico de este patógeno fue impulsado al menos en parte por aumentos dramáticos en la densidad de la población huésped humana. También se ha demostrado que después de emigrar de un continente a otro, la región de origen de un huésped humano predice qué linaje de tuberculosis porta, [67] [68] lo que podría reflejar una asociación estable entre las poblaciones huéspedes y linajes específicos de M. tuberculosis y/o interacciones sociales que están moldeadas por historias culturales y geográficas compartidas.

En cuanto a la congruencia entre las filogenias humana y de M. tuberculosis , un estudio basado en secuencias de ADN del cromosoma Y humano y de M. tuberculosis para evaluar formalmente la correlación entre ellas concluyó que no son congruentes. [69] Además, un estudio más reciente que incluyó secuencias genómicas de miembros del complejo M. tuberculosis extraídos de tres momias peruanas de 1000 años de antigüedad, estimó que el ancestro común más reciente del complejo M. tuberculosis vivió hace solo 4000 a 6000 años. [70] La tasa evolutiva de M. tuberculosis estimada por el estudio de Bos et al. [70] también está respaldada por un estudio sobre el linaje 4 basado en secuencias de ADNa genómico de momias húngaras de más de 200 años de antigüedad. [71] En total, la evidencia favorece esta estimación más reciente de la edad del ancestro común más reciente del MTBC y, por lo tanto, que la evolución y dispersión global de M. tuberculosis ha ocurrido durante los últimos 4000 a 6000 años. [ cita requerida ]

Entre los siete linajes reconocidos de M. tuberculosis , solo dos son verdaderamente globales en su distribución: los linajes 2 y 4. Entre estos, el linaje 4 es el más disperso y domina casi totalmente en las Américas. Se demostró que el linaje 4 evolucionó en o cerca de Europa y se extendió globalmente con los europeos a partir del siglo XIII. [72] Este estudio también encontró que la tuberculosis del linaje 4 se extendió a las Américas poco después del descubrimiento europeo del continente en 1492, y sugiere que esto representó la primera introducción de tuberculosis humana en el continente (aunque se han encontrado cepas animales en restos humanos anteriores a Colón. [70] De manera similar, se descubrió que el linaje 4 se extendió desde Europa a África durante la Era de los Descubrimientos , a partir de principios del siglo XV. [72]

Se ha sugerido que las micobacterias ancestrales pueden haber infectado a los primeros homínidos del este de África hace ya tres millones de años. [73]

Se encontraron fragmentos de ADN de M. tuberculosis e indicios de enfermedad de tuberculosis en cuerpos humanos que datan del año 7000 a. C. encontrados en Atlit-Yam, en el Levante . [74]

Resistencia a los antibióticos (ABR)

M. tuberculosis es un organismo clonal y no intercambia ADN a través de transferencia horizontal de genes . A pesar de una tasa de evolución adicionalmente lenta, la aparición y propagación de la resistencia a los antibióticos en M. tuberculosis plantea una amenaza creciente para la salud pública mundial. [75] En 2019, la OMS informó que la incidencia estimada de tuberculosis resistente a los antibióticos era del 3,4 % en casos nuevos y del 18 % en casos tratados previamente. [76] Existen discrepancias geográficas en las tasas de incidencia de tuberculosis resistente a los medicamentos. Los países que enfrentan las tasas más altas de tuberculosis resistente a los antibióticos son China, India, Rusia y Sudáfrica. [76] Las tendencias recientes revelan un aumento de los casos de resistencia a los medicamentos en varias regiones, y Papua Nueva Guinea, Singapur y Australia están experimentando aumentos significativos. [77]

La tuberculosis multirresistente (TB-MDR) se caracteriza por la resistencia a al menos los dos medicamentos de primera línea isoniazida y rifampicina . [78] [76] La MDR se asocia con una tasa de éxito del tratamiento relativamente baja del 52%. La resistencia a la isoniazida y la rifampicina están estrechamente vinculadas, y el 78% de los casos de TB resistente a la rifampicina notificados en 2019 también fueron resistentes a la isoniazida. [76] La resistencia a la rifampicina se debe principalmente a mutaciones que confieren resistencia en la región determinante de resistencia a la rifampicina (RRDR) dentro del gen rpoB. [79] Las mutaciones observadas con mayor frecuencia de los codones en RRDR son 531, 526 y 516. Sin embargo, se han detectado mutaciones alternativas que confieren resistencia más esquivas. La función de la isoniazida se produce a través de la inhibición de la síntesis de ácido micólico a través de la proteína transportadora de enoil-acilo (ACP) reductasa dependiente de NADH. [80] Esto está codificado por el gen inhA . Como resultado, la resistencia a la isoniazida se debe principalmente a mutaciones dentro de inhA y el gen KatG o su región promotora, una catalasa peroxidasa que se requiere para activar la isoniazida. [80] A medida que la MDR en M. tuberculosis se vuelve cada vez más común, la aparición de TB preextensivamente resistente a fármacos (pre-XDR) y TB extensivamente resistente a fármacos (XDR-) amenaza con exacerbar la crisis de salud pública. La TB XDR se caracteriza por la resistencia tanto a la rifampicina como a la isoniazida, así como a las fluoroquinolonas de segunda línea y al menos a un fármaco adicional de primera línea. [76] Por lo tanto, el desarrollo de medidas terapéuticas alternativas es de máxima prioridad. [ cita requerida ]

Un contribuyente intrínseco a la naturaleza resistente a los antibióticos de M. tuberculosis es su pared celular única. Saturada con ácidos grasos de cadena larga o ácidos micólicos, la célula micobacteriana presenta una barrera robusta, relativamente insoluble. [81] Esto ha llevado a que su síntesis sea el objetivo de muchos antibióticos, como la isoniazida. Sin embargo, ha surgido resistencia a la mayoría de ellos. Un objetivo terapéutico nuevo y prometedor es la proteína de membrana micobacteriana grande 3 (MmpL3). [82] Las proteínas de la proteína de membrana micobacteriana grande (MmpL) son proteínas transmembrana que desempeñan un papel clave en la síntesis de la pared celular y el transporte de los lípidos asociados. De estos, MmpL3 es esencial; se ha demostrado que su eliminación es bactericida. [82] Debido a su naturaleza esencial, los inhibidores de MmpL3 son prometedores como medidas terapéuticas alternativas en la era de la resistencia a los antibióticos. La inhibición de la función de MmpL3 mostró una incapacidad para transportar monomicolato de trehalosa (un lípido esencial de la pared celular) a través de la membrana plasmática. [82] La estructura de MmpL3, descrita recientemente, reveló mutaciones que confieren resistencia que se asocian principalmente con el dominio transmembrana. [83] Aunque se ha detectado resistencia a los inhibidores preclínicos de MmpL3, el análisis del panorama mutacional generalizado reveló un bajo nivel de resistencia ambiental. [83] Esto sugiere que los inhibidores de MmpL3 que actualmente se encuentran en ensayos clínicos enfrentarían poca resistencia si estuvieran disponibles. Además, la capacidad de muchos inhibidores de MmpL3 de trabajar sinérgicamente con otros medicamentos antituberculosos presenta un rayo de esperanza en la lucha contra la crisis de la tuberculosis. [ cita requerida ]

Genética del huésped

Se considera que la naturaleza de la interacción huésped-patógeno entre los seres humanos y M. tuberculosis tiene un componente genético. Se observó un grupo de trastornos raros llamados susceptibilidad mendeliana a las enfermedades micobacterianas en un subconjunto de individuos con un defecto genético que resulta en una mayor susceptibilidad a la infección micobacteriana. [84]

Los primeros estudios de casos y de gemelos han indicado que los componentes genéticos son importantes en la susceptibilidad del huésped a M. tuberculosis . Estudios recientes de asociación de todo el genoma (GWAS) han identificado tres loci de riesgo genético, incluidos los ubicados en las posiciones 11p13 y 18q11. [85] [86] Como es común en los GWAS, las variantes descubiertas tienen tamaños de efecto moderados. [ cita requerida ]

Reparación del ADN

Como patógeno intracelular , M. tuberculosis está expuesta a una variedad de ataques que dañan el ADN, principalmente a partir de radicales tóxicos antimicrobianos generados por el huésped. La exposición a especies reactivas de oxígeno y/o especies reactivas de nitrógeno causa diferentes tipos de daño al ADN, incluyendo oxidación, despurinización, metilación y desaminación que pueden dar lugar a roturas de cadena simple y doble (DSB).

La polimerasa DnaE2 se regula positivamente en M. tuberculosis por varios agentes que dañan el ADN, así como durante la infección de ratones. [87] La ​​pérdida de esta polimerasa de ADN reduce la virulencia de M. tuberculosis en ratones. [87] DnaE2 es una polimerasa de reparación de ADN propensa a errores que parece contribuir a la supervivencia de M. tuberculosis durante la infección.

Las dos vías principales empleadas en la reparación de DSB son la reparación recombinatoria homóloga (HR) y la unión de extremos no homólogos (NHEJ). La M. tuberculosis internalizada por macrófagos puede persistir si alguna de estas vías es defectuosa, pero se atenúa cuando ambas vías son defectuosas. [88] Esto indica que la exposición intracelular de M. tuberculosis a especies reactivas de oxígeno y/o nitrógeno da como resultado la formación de DSB que son reparadas por HR o NHEJ. [88] Sin embargo, la deficiencia en la reparación de DSB no parece afectar la virulencia de M. tuberculosis en modelos animales. [89]

Historia

M. tuberculosis , entonces conocida como " bacilo tuberculoso ", fue descrita por primera vez el 24 de marzo de 1882 por Robert Koch , quien posteriormente recibió el Premio Nobel de Fisiología o Medicina por este descubrimiento en 1905; la bacteria también se conoce como "bacilo de Koch". [90] [91]

La tuberculosis ha existido a lo largo de la historia, pero su nombre ha cambiado con frecuencia a lo largo del tiempo. Sin embargo, en 1720, la historia de la tuberculosis comenzó a tomar forma en lo que conocemos hoy en día; como describió el médico Benjamin Marten en su obra Una teoría del consumo , la tuberculosis puede ser causada por pequeñas criaturas vivientes transmitidas a través del aire a otros pacientes. [92]

Vacuna

La vacuna BCG (bacilo de Calmette-Guerin), derivada de M. bovis, si bien es eficaz contra la tuberculosis infantil y las formas graves, tiene un éxito limitado en la prevención de la forma más común de la enfermedad en la actualidad, la tuberculosis pulmonar en adultos. [93] Debido a esto, se utiliza principalmente en regiones con alta incidencia de tuberculosis y no es una vacuna recomendada en los Estados Unidos debido al bajo riesgo de infección. Para recibir esta vacuna en los Estados Unidos, se requiere que una persona pase por un proceso de consulta con un experto en M. tuberculosis y solo se administra a quienes cumplen los criterios específicos. [94]

Se ha demostrado que la administración de la vacuna BCG induce la llamada “ inmunidad entrenada ”, que se refiere a la respuesta mejorada del sistema inmunológico innato. [95] [96] A diferencia de la inmunidad adaptativa, la inmunidad entrenada implica cambios duraderos en las células inmunes innatas como los monocitos y macrófagos, que se vuelven más sensibles a las infecciones. Estos cambios ocurren a través de la reprogramación epigenética , como las modificaciones de las histonas, que conducen a una mayor producción de citocinas proinflamatorias.

Las investigaciones indican que puede haber una correlación entre la vacunación con BCG y una mejor respuesta inmunitaria al COVID-19 . [97]

La vacuna de ADN puede utilizarse sola o en combinación con la BCG. Las vacunas de ADN tienen potencial suficiente para ser utilizadas en el tratamiento de la tuberculosis y reducir el tiempo de tratamiento en el futuro. [98]

Véase también

Referencias

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