Autofagia
Proceso por el cual las células digieren partes de sí mismas.
A Diagrama del proceso de autofagia, que produce las estructuras autofagosomas (AP) y autolisosomas (AL); B Micrografía electrónica de las estructuras autofágicas AP y AL en el cuerpo graso de una larva de mosca de la fruta ; C Autofagosomas AP marcados con fluorescencia en células del hígado de ratones hambrientos.

La autofagia (o autofagocitosis ; del griego αὐτόφαγος , autóphagos , que significa "autodevorador" [1] y κύτος , kýtos , que significa "hueco") [2] es la degradación natural y conservada de la célula que elimina componentes innecesarios o disfuncionales a través de un mecanismo regulado dependiente de los lisosomas. [3] Permite la degradación y el reciclaje ordenados de los componentes celulares. [4] [5] Aunque inicialmente se caracterizó como una vía de degradación primordial inducida para proteger contra la inanición, cada vez se ha vuelto más claro que la autofagia también juega un papel importante en la homeostasis de las células no hambrientas. [6] Los defectos en la autofagia se han relacionado con varias enfermedades humanas, incluida la neurodegeneración y el cáncer, y el interés en modular la autofagia como un posible tratamiento para estas enfermedades ha crecido rápidamente. [6] [7]

Se han identificado cuatro formas de autofagia: macroautofagia , microautofagia , autofagia mediada por chaperonas (CMA) y crinofagia. [8] [9] [10] En la macroautofagia (la forma de autofagia más investigada), los componentes citoplasmáticos (como las mitocondrias) se seleccionan y aíslan del resto de la célula dentro de una vesícula de doble membrana conocida como autofagosoma , [11] [12] que, con el tiempo, se fusiona con un lisosoma disponible , lo que le aporta su proceso especializado de gestión y eliminación de desechos; y, finalmente, el contenido de la vesícula (ahora llamada autolisosoma ) se degrada y recicla. En la crinofagia (la forma de autofagia menos conocida e investigada), los gránulos secretores innecesarios se degradan y reciclan. [8]

En la enfermedad, la autofagia se ha considerado una respuesta adaptativa al estrés, que promueve la supervivencia de la célula; pero en otros casos, parece promover la muerte celular y la morbilidad . En el caso extremo de la inanición, la descomposición de los componentes celulares promueve la supervivencia celular al mantener los niveles de energía celular.

La palabra "autofagia" existía y se utilizaba con frecuencia desde mediados del siglo XIX. [13] En su uso actual, el término autofagia fue acuñado por el bioquímico belga Christian de Duve en 1963 basándose en su descubrimiento de las funciones de los lisosomas. [3] La identificación de genes relacionados con la autofagia en la levadura en la década de 1990 permitió a los investigadores deducir los mecanismos de la autofagia, [14] [15] [16] [17] [18] lo que finalmente llevó a la concesión del Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 2016 al investigador japonés Yoshinori Ohsumi . [19]

Historia

La autofagia fue observada por primera vez por Keith R. Porter y su estudiante Thomas Ashford en el Instituto Rockefeller . En enero de 1962 informaron de un aumento del número de lisosomas en células de hígado de rata después de la adición de glucagón , y de que algunos lisosomas desplazados hacia el centro de la célula contenían otros orgánulos celulares como las mitocondrias . Llamaron a esto autólisis en honor a Christian de Duve y Alex B. Novikoff . Sin embargo, Porter y Ashford interpretaron erróneamente sus datos como formación de lisosomas (ignorando los orgánulos preexistentes). Los lisosomas no podían ser orgánulos celulares, sino parte del citoplasma como las mitocondrias , y que las enzimas hidrolíticas eran producidas por microcuerpos. [20] En 1963, Hruban, Spargo y sus colegas publicaron una descripción ultraestructural detallada de la "degradación citoplasmática focal", que hacía referencia a un estudio alemán de 1955 sobre el secuestro inducido por lesiones. Hruban, Spargo y sus colegas reconocieron tres etapas continuas de maduración del citoplasma secuestrado en lisosomas, y que el proceso no se limitaba a estados de lesión que funcionaban bajo condiciones fisiológicas para la "reutilización de materiales celulares" y la "eliminación de orgánulos" durante la diferenciación. [21] Inspirado por este descubrimiento, de Duve bautizó el fenómeno como "autofagia". A diferencia de Porter y Ashford, de Duve concibió el término como parte de la función lisosomal mientras describía el papel del glucagón como un inductor principal de la degradación celular en el hígado. Con su estudiante Russell Deter, estableció que los lisosomas son responsables de la autofagia inducida por glucagón. [22] [23] Esta fue la primera vez que se estableció el hecho de que los lisosomas son los sitios de la autofagia intracelular. [3] [24] [25]

En la década de 1990, varios grupos de científicos descubrieron de forma independiente genes relacionados con la autofagia utilizando la levadura en ciernes . Cabe destacar que Yoshinori Ohsumi y Michael Thumm examinaron la autofagia no selectiva inducida por inanición; [15] [16] [17] Mientras tanto, Daniel J. Klionsky descubrió la vía de orientación del citoplasma a la vacuola (CVT), que es una forma de autofagia selectiva. [14] [18] Pronto descubrieron que, de hecho, estaban observando esencialmente la misma vía, solo que desde diferentes ángulos. [26] [27] Inicialmente, los genes descubiertos por estos y otros grupos de levaduras recibieron nombres diferentes (APG, AUT, CVT, GSA, PAG, PAZ y PDD). En 2003, los investigadores de la levadura defendieron una nomenclatura unificada para utilizar ATG para denotar los genes de autofagia. [28] El Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 2016 fue otorgado a Yoshinori Ohsumi, [19] aunque algunos han señalado que el premio podría haber sido más inclusivo. [29]

El campo de la investigación de la autofagia experimentó un crecimiento acelerado a principios del siglo XXI. El conocimiento de los genes ATG proporcionó a los científicos herramientas más convenientes para diseccionar las funciones de la autofagia en la salud y la enfermedad humanas. En 1999, el grupo de Beth Levine publicó un descubrimiento histórico que conectaba la autofagia con el cáncer. [30] Hasta la fecha, la relación entre el cáncer y la autofagia sigue siendo un tema principal de la investigación de la autofagia. Los roles de la autofagia en la neurodegeneración y la defensa inmunológica también recibieron considerable atención. En 2003, se celebró la primera Conferencia de Investigación Gordon sobre autofagia en Waterville. [31] En 2005, Daniel J Klionsky lanzó Autophagy , una revista científica dedicada a este campo. El primer Simposio Keystone sobre autofagia se celebró en 2007 en Monterey. [32] En 2008, Carol A Mercer creó una proteína de fusión BHMT (GST-BHMT), que mostró fragmentación específica del sitio inducida por inanición en líneas celulares. La degradación de la betaína homocisteína metiltransferasa (BHMT), una enzima metabólica, podría utilizarse para evaluar el flujo de autofagia en células de mamíferos. La macro, micro y chaperona mediada por genes relacionados con la autofagia y sus enzimas asociadas. [11] [12] [33] [34] [35] La macroautofagia se divide entonces en autofagia en masa y selectiva. En la autofagia selectiva se encuentra la autofagia de orgánulos; mitofagia, [36] lipofagia, [37] pexofagia, [38] clorofagia, [39] ribofagia [40] y otras.

La macroautofagia es la vía principal, utilizada principalmente para erradicar orgánulos celulares dañados o proteínas no utilizadas . [41] Primero, el fagóforo engulle el material que necesita ser degradado, que forma una doble membrana conocida como autofagosoma , alrededor del orgánulo marcado para su destrucción. [34] [42] Luego, el autofagosoma viaja a través del citoplasma de la célula hasta un lisosoma en mamíferos, o vacuolas en levaduras y plantas, [43] y los dos orgánulos se fusionan. [34] Dentro del lisosoma/vacuola, el contenido del autofagosoma se degrada a través de la hidrolasa lisosomal ácida. [44]

La microautofagia , por otro lado, implica la absorción directa de material citoplasmático en el lisosoma. [45] Esto ocurre por invaginación, es decir, el plegamiento hacia adentro de la membrana lisosomal o protrusión celular. [42]

La autofagia mediada por chaperona , o CMA, es una vía muy compleja y específica, que implica el reconocimiento por parte del complejo que contiene hsc70. [42] [46] Esto significa que una proteína debe contener el sitio de reconocimiento para este complejo hsc70 que le permitirá unirse a esta chaperona, formando el complejo CMA-sustrato/chaperona. [44] Este complejo luego se mueve hacia la proteína unida a la membrana lisosomal que reconocerá y se unirá con el receptor CMA. Tras el reconocimiento, la proteína sustrato se desdobla y se transloca a través de la membrana lisosomal con la ayuda de la chaperona hsc70 lisosomal. [33] [34] La CMA es significativamente diferente de otros tipos de autofagia porque transloca el material proteico de una manera uno por uno, y es extremadamente selectiva sobre qué material cruza la barrera lisosomal. [41]

La mitofagia es la degradación selectiva de las mitocondrias por autofagia. A menudo se produce en mitocondrias defectuosas después de un daño o estrés. La mitofagia promueve la renovación de las mitocondrias y previene la acumulación de mitocondrias disfuncionales que pueden conducir a la degeneración celular. Está mediada por Atg32 (en levadura) y NIX y su regulador BNIP3 en mamíferos. La mitofagia está regulada por las proteínas PINK1 y parkin . La aparición de mitofagia no se limita a las mitocondrias dañadas, sino que también afecta a las que no lo están. [35]

La lipofagia es la degradación de lípidos por autofagia, [37] una función que se ha demostrado que existe tanto en células animales como fúngicas. [47] Sin embargo, el papel de la lipofagia en las células vegetales sigue siendo difícil de alcanzar. [48] En la lipofagia, el objetivo son las estructuras lipídicas llamadas gotitas lipídicas (LD), "orgánulos" esféricos con un núcleo principalmente de triacilgliceroles (TAG) y una capa única de fosfolípidos y proteínas de membrana . En las células animales, la principal vía lipofágica es a través de la ingestión de LD por el fagóforo, la macroautofagia. En las células fúngicas, por otro lado, la microplipofagia constituye la vía principal y está especialmente bien estudiada en la levadura en ciernes Saccharomyces cerevisiae . [49] La lipofagia se descubrió por primera vez en ratones y se publicó en 2009. [50]

Interacción dirigida entre patógenos bacterianos y autofagia del huésped

La autofagia se dirige a proteínas específicas de género, por lo que las proteínas ortólogas que comparten homología de secuencia entre sí son reconocidas como sustratos por una proteína específica que se dirige a la autofagia. Existe una complementariedad de las proteínas que se dirigen a la autofagia que potencialmente aumenta el riesgo de infección tras la mutación. La falta de superposición entre los objetivos de las 3 proteínas de autofagia y la gran superposición en términos de géneros muestran que la autofagia podría dirigirse a diferentes conjuntos de proteínas bacterianas del mismo patógeno. Por un lado, la redundancia en la orientación a los mismos géneros es beneficiosa para el reconocimiento robusto del patógeno. Pero, por otro lado, la complementariedad en las proteínas bacterianas específicas podría hacer que el huésped sea más susceptible a trastornos crónicos e infecciones si el gen que codifica una de las proteínas que se dirigen a la autofagia se muta y el sistema de autofagia se sobrecarga o sufre otras disfunciones. Además, la autofagia se dirige a factores de virulencia y los factores de virulencia responsables de funciones más generales, como la adquisición de nutrientes y la motilidad, son reconocidos por múltiples proteínas que se dirigen a la autofagia. Además, los factores de virulencia especializados, como las autolisinas y las proteínas secuestradoras de hierro, son potencialmente reconocidos de forma única por una única proteína que actúa como diana de la autofagia. Las proteínas de autofagia CALCOCO2/NDP52 y MAP1LC3/LC3 pueden haber evolucionado específicamente para actuar como diana de patógenos o proteínas patógenas para su degradación autofágica, mientras que SQSTM1/p62 actúa como diana de proteínas bacterianas más genéricas que contienen un motivo diana pero que no está relacionado con la virulencia. [51]

Por otra parte, las proteínas bacterianas de varios géneros patógenos también pueden modular la autofagia. Existen patrones específicos de género en las fases de la autofagia que son potencialmente reguladas por un grupo de patógenos determinado. Algunas fases de la autofagia solo pueden ser moduladas por patógenos particulares, mientras que otras fases son moduladas por múltiples géneros de patógenos. Algunas de las proteínas bacterianas relacionadas con la interacción tienen actividad proteolítica y postraduccional, como la fosforilación y la ubiquitinación, y pueden interferir con la actividad de las proteínas de la autofagia. [51]

Biología molecular

ATG es la abreviatura de " A u T opha G y"-related, que se aplica tanto a genes como a proteínas relacionadas con el proceso biológico de la autofagia. [52] Hay alrededor de 16-20 genes ATG conservados que codifican muchas proteínas ATG centrales conservadas desde la levadura hasta los humanos. [52] ATG puede ser parte del nombre de la proteína (como ATG7 ) o parte del nombre del gen (como ATG7 ), [53] aunque no todas las proteínas y genes ATG siguen este patrón (como ULK1 ). [52]

Para dar ejemplos específicos, la enzima UKL1 (complejo quinasa) induce la biogénesis del autofagosoma , y ​​la ATG13 ( proteína 13 relacionada con la autofagia ) es necesaria para la formación del fagosoma . [54]

La autofagia es ejecutada por genes ATG. Antes de 2003, se utilizaban diez o más nombres, pero después de este punto, los investigadores de la autofagia fúngica idearon una nomenclatura unificada. [55] Los primeros genes de autofagia se identificaron mediante exámenes genéticos realizados en Saccharomyces cerevisiae . [14] [15] [16] [17] [18] Después de su identificación, esos genes se caracterizaron funcionalmente y se identificaron y estudiaron sus ortólogos en una variedad de organismos diferentes. [11] [56] Hoy en día, treinta y seis proteínas Atg han sido clasificadas como especialmente importantes para la autofagia, de las cuales 18 pertenecen a la maquinaria central. [57]

En los mamíferos, la detección de aminoácidos y señales adicionales como factores de crecimiento y especies reactivas de oxígeno regulan la actividad de las proteínas quinasas mTOR y AMPK . [56] [58] Estas dos quinasas regulan la autofagia a través de la fosforilación inhibitoria de las quinasas similares a Unc-51 ULK1 y ULK2 (homólogos mamíferos de Atg1). [59] La inducción de la autofagia resulta en la desfosforilación y activación de las quinasas ULK. ULK es parte de un complejo proteico que contiene Atg13 , Atg101 y FIP200 . ULK fosforila y activa Beclin-1 (homólogo mamífero de Atg6 ), [60] que también es parte de un complejo proteico. El complejo Beclin-1 inducible por autofagia [61] contiene las proteínas PIK3R4 (p150), Atg14L y la fosfatidilinositol 3-fosfato quinasa de clase III (PI(3)K) Vps34 . [62] Los complejos ULK y Beclin-1 activos se relocalizan en el sitio de iniciación del autofagosoma, el fagóforo, donde ambos contribuyen a la activación de los componentes de autofagia posteriores. [63] [64]

Una vez activo, VPS34 fosforila el lípido fosfatidilinositol para generar fosfatidilinositol 3-fosfato (PtdIns(3)P) en la superficie del fagóforo. El PtdIns(3)P generado se utiliza como punto de acoplamiento para las proteínas que albergan un motivo de unión PtdIns(3)P. Recientemente se ha demostrado que WIPI2 , una proteína de unión PtdIns(3)P de la familia de proteínas WIPI (proteína de repetición WD que interactúa con fosfoinosítidos), se une físicamente a ATG16L1 . [65] Atg16L1 es un miembro de un complejo proteico similar a E3 involucrado en uno de los dos sistemas de conjugación similares a la ubiquitina esenciales para la formación del autofagosoma. Las membranas derivadas del cis-Golgi de FIP200 se fusionan con las membranas endosómicas positivas para ATG16L1 para formar el profagoforo denominado HyPAS (estructura preautofagosomal híbrida). [66] La unión de ATG16L1 a WIPI2 [67] media la actividad de ATG16L1. Esto conduce a la conversión posterior del profagoforo en fagóforo positivo para ATG8 [66] a través de un sistema de conjugación similar a la ubiquitina.

El primero de los dos sistemas de conjugación similares a la ubiquitina implicados en la autofagia une covalentemente la proteína similar a la ubiquitina Atg12 a Atg5 . La proteína conjugada resultante se une entonces a ATG16L1 para formar un complejo similar a E3 que funciona como parte del segundo sistema de conjugación similar a la ubiquitina. [68] Este complejo se une y activa Atg3 , que une covalentemente a los homólogos mamíferos de la proteína de levadura similar a la ubiquitina ATG8 ( LC3A-C , GATE16 y GABARAPL1-3), siendo las más estudiadas las proteínas LC3, a la fosfatidiletanolamina lipídica (PE) en la superficie de los autofagosomas. [69] La LC3 lipidada contribuye al cierre de los autofagosomas, [70] y permite el acoplamiento de cargas específicas y proteínas adaptadoras como Sequestosome-1/ p62 . [71] El autofagosoma completo se fusiona entonces con un lisosoma a través de las acciones de múltiples proteínas, incluyendo SNARE [72] [73] y UVRAG . [74] Después de la fusión, LC3 se retiene en el lado interno de la vesícula y se degrada junto con la carga, mientras que las moléculas de LC3 unidas al lado externo son escindidas por Atg4 y recicladas. [75] El contenido del autolisosoma se degrada posteriormente y sus componentes básicos se liberan de la vesícula a través de la acción de las permeasas . [76]

La sirtuina 1 (SIRT1) estimula la autofagia al impedir la acetilación de proteínas (a través de la desacetilación) necesaria para la autofagia, como se ha demostrado en células cultivadas y tejidos embrionarios y neonatales. [77] Esta función proporciona un vínculo entre la expresión de sirtuina y la respuesta celular a nutrientes limitados debido a la restricción calórica. [78]

Funciones

Hambre de nutrientes

La autofagia tiene papeles en varias funciones celulares. Un ejemplo particular es en las levaduras, donde la falta de nutrientes induce un alto nivel de autofagia. Esto permite que las proteínas innecesarias se degraden y los aminoácidos se reciclen para la síntesis de proteínas que son esenciales para la supervivencia. [79] [80] [81] En eucariotas superiores, la autofagia se induce en respuesta al agotamiento de nutrientes que ocurre en los animales al nacer después de cortar el suministro de alimentos transplacentarios, así como el de las células y tejidos cultivados hambrientos de nutrientes. [82] [83] Las células de levadura mutantes que tienen una capacidad autofágica reducida perecen rápidamente en condiciones de deficiencia nutricional. [84] Los estudios sobre los mutantes apg sugieren que la autofagia a través de cuerpos autofágicos es indispensable para la degradación de proteínas en las vacuolas en condiciones de inanición, y que al menos 15 genes APG están involucrados en la autofagia en levaduras. [84] Un gen conocido como ATG7 ha sido implicado en la autofagia mediada por nutrientes, ya que estudios en ratones han demostrado que la autofagia inducida por inanición estaba alterada en ratones deficientes en atg7 . [83]

Infección

Se cree que el virus de la estomatitis vesicular es absorbido por el autofagosoma desde el citosol y translocado a los endosomas , donde la detección se lleva a cabo mediante un receptor de reconocimiento de patrones llamado receptor tipo Toll 7 , que detecta ARN monocatenario . Tras la activación del receptor tipo Toll, se inician cascadas de señalización intracelular, lo que lleva a la inducción de interferón y otras citocinas antivirales . Un subconjunto de virus y bacterias subvierten la vía autofágica para promover su propia replicación. [85] Recientemente se ha identificado a la galectina-8 como un "receptor de peligro" intracelular, capaz de iniciar la autofagia contra patógenos intracelulares. Cuando la galectina-8 se une a una vacuola dañada , recluta un adaptador de autofagia como NDP52, lo que lleva a la formación de un autofagosoma y la degradación bacteriana. [86]

Mecanismo de reparación

La autofagia degrada orgánulos dañados, membranas celulares y proteínas, y se cree que la autofagia insuficiente es una de las principales razones de la acumulación de células dañadas y el envejecimiento . [87] La ​​autofagia y los reguladores de la autofagia están involucrados en la respuesta al daño lisosomal, a menudo dirigido por galectinas como la galectina-3 y la galectina-8 .

Muerte celular programada

Uno de los mecanismos de la muerte celular programada (PCD) está asociado con la aparición de autofagosomas y depende de las proteínas de autofagia. Esta forma de muerte celular probablemente corresponde a un proceso que se ha definido morfológicamente como PCD autofágica. Sin embargo, una pregunta que surge constantemente es si la actividad autofágica en células moribundas es la causa de la muerte o es en realidad un intento de prevenirla. Los estudios morfológicos e histoquímicos hasta ahora no han demostrado una relación causal entre el proceso autofágico y la muerte celular. De hecho, recientemente ha habido fuertes argumentos de que la actividad autofágica en células moribundas podría ser en realidad un mecanismo de supervivencia. [88] [89] Los estudios de la metamorfosis de los insectos han mostrado células que experimentan una forma de PCD que parece distinta de otras formas; estas se han propuesto como ejemplos de muerte celular autofágica. [90] Estudios farmacológicos y bioquímicos recientes han propuesto que la supervivencia y la autofagia letal se pueden distinguir por el tipo y grado de señalización reguladora durante el estrés, en particular después de una infección viral. [91] Aunque prometedores, estos hallazgos no se han examinado en sistemas no virales.

Mitosis

Los ovocitos fetales de mamíferos enfrentan varios desafíos para sobrevivir a lo largo de las etapas de la profase meiótica I antes del ensamblaje del folículo primordial . [92] Cada folículo primordial contiene un ovocito primario inmaduro. Antes de que los ovocitos estén encerrados en un folículo primordial, las deficiencias de nutrientes o factores de crecimiento pueden activar la autofagia protectora, pero esto puede provocar la muerte de los ovocitos si la inanición se prolonga. [92]

Ejercicio

La autofagia es esencial para la homeostasis basal ; también es extremadamente importante para mantener la homeostasis muscular durante el ejercicio físico. [93] [94] La autofagia a nivel molecular solo se entiende parcialmente. Un estudio de ratones muestra que la autofagia es importante para las demandas siempre cambiantes de sus necesidades nutricionales y energéticas, particularmente a través de las vías metabólicas del catabolismo proteico. En un estudio de 2012 realizado por el Centro Médico de la Universidad de Texas Southwestern en Dallas , se probaron ratones mutantes (con una mutación knock-in de los sitios de fosforilación de BCL2 para producir progenie que mostró niveles normales de autofagia basal pero que eran deficientes en autofagia inducida por estrés) para desafiar esta teoría. Los resultados mostraron que, en comparación con un grupo de control, estos ratones ilustraron una disminución en la resistencia y un metabolismo de glucosa alterado durante el ejercicio agudo. [95]

Otro estudio demostró que las fibras musculares esqueléticas de colágeno VI en ratones knock-out mostraron signos de degeneración debido a una insuficiencia de autofagia que condujo a una acumulación de mitocondrias dañadas y muerte celular excesiva . [96] Sin embargo, la autofagia inducida por el ejercicio no tuvo éxito; pero cuando la autofagia se indujo artificialmente después del ejercicio, se evitó la acumulación de orgánulos dañados en fibras musculares deficientes en colágeno VI y se mantuvo la homeostasis celular. Ambos estudios demuestran que la inducción de la autofagia puede contribuir a los efectos metabólicos beneficiosos del ejercicio y que es esencial para mantener la homeostasis muscular durante el ejercicio, particularmente en las fibras de colágeno VI. [95] [94] [96]

Los trabajos del Instituto de Biología Celular de la Universidad de Bonn han demostrado que un tipo determinado de autofagia, la autofagia selectiva asistida por chaperonas (CASA) , se induce en los músculos en contracción y es necesaria para mantener el sarcómero muscular bajo tensión mecánica. [97] El complejo de chaperonas CASA reconoce los componentes del citoesqueleto dañados mecánicamente y dirige estos componentes a través de una vía de clasificación autofágica dependiente de la ubiquitina a los lisosomas para su eliminación. Esto es necesario para mantener la actividad muscular. [97] [98]

Osteoartritis

Debido a que la autofagia disminuye con la edad y la edad es un factor de riesgo importante para la osteoartritis , se sugiere el papel de la autofagia en el desarrollo de esta enfermedad. Las proteínas involucradas en la autofagia se reducen con la edad tanto en el cartílago articular humano como en el de ratón . [99] La lesión mecánica a los explantos de cartílago en cultivo también redujo las proteínas de autofagia. [100] La autofagia se activa constantemente en el cartílago normal, pero se ve comprometida con la edad y precede a la muerte celular del cartílago y al daño estructural. [101] Por lo tanto, la autofagia está involucrada en un proceso protector normal ( condroprotección ) en la articulación.

Cáncer

El cáncer se produce a menudo cuando se alteran varias vías diferentes que regulan la diferenciación celular. La autofagia desempeña un papel importante en el cáncer, tanto en la protección contra el cáncer como en la posible contribución al crecimiento del cáncer. [88] [102] La autofagia puede contribuir al cáncer al promover la supervivencia de las células tumorales que han sido privadas de alimento o que degradan mediadores apoptóticos a través de la autofagia: en tales casos, el uso de inhibidores de las últimas etapas de la autofagia (como la cloroquina ), en las células que utilizan la autofagia para sobrevivir, aumenta el número de células cancerosas eliminadas por los fármacos antineoplásicos. [103]

El papel de la autofagia en el cáncer ha sido ampliamente investigado y analizado. Hay evidencia que enfatiza el papel de la autofagia como supresor tumoral y como factor en la supervivencia de las células tumorales. Sin embargo, investigaciones recientes han demostrado que es más probable que la autofagia se utilice como supresor tumoral según varios modelos. [102]

Supresor de tumores

Se han realizado varios experimentos con ratones y se ha modificado Beclin1, una proteína que regula la autofagia. Cuando se modificó el gen Beclin1 para que fuera heterocigoto (Beclin 1+/-), se descubrió que los ratones eran propensos a los tumores. [104] Sin embargo, cuando se sobreexpresó Beclin1, se inhibió el desarrollo del tumor. [30] Sin embargo, se debe tener cuidado al interpretar los fenotipos de los mutantes de Beclin y atribuir las observaciones a un defecto en la autofagia: Beclin1 generalmente se requiere para la producción de fosfatidilinositol 3-fosfato y, como tal, afecta a numerosas funciones lisosomales y endosómicas, incluida la endocitosis y la degradación endocítica de los receptores de factores de crecimiento activados. En apoyo de la posibilidad de que Beclin1 afecte al desarrollo del cáncer a través de una vía independiente de la autofagia está el hecho de que los factores centrales de la autofagia que no se sabe que afecten a otros procesos celulares y definitivamente no se sabe que afecten a la proliferación celular y la muerte celular, como Atg7 o Atg5, muestran un fenotipo muy diferente cuando se elimina el gen respectivo, lo que no incluye la formación de tumores. Además, la eliminación completa de Beclin1 es letal para el embrión, mientras que la eliminación de Atg7 o Atg5 no lo es.

También se ha demostrado que la necrosis y la inflamación crónica se limitan a través de la autofagia, que ayuda a proteger contra la formación de células tumorales. [105]

Cáncer colorrectal

La incidencia del cáncer colorrectal está asociada con una dieta alta en grasas, y dicha dieta está vinculada a niveles elevados de ácidos biliares en el colon , particularmente ácido desoxicólico . [106] El ácido desoxicólico induce la autofagia en células epiteliales de colon no cancerosas y esta inducción de autofagia contribuye a la supervivencia celular cuando las células están estresadas. [107] Además, la autofagia es una vía de supervivencia que está constitutivamente presente en células de cáncer de colon resistentes a la apoptosis . [107] La ​​activación constitutiva de la autofagia en células de cáncer de colon es, por lo tanto, una estrategia de supervivencia de células de cáncer de colon que debe superarse en la terapia del cáncer de colon. [107]

Mecanismo de muerte celular

Las células que sufren una cantidad extrema de estrés sufren la muerte celular, ya sea por apoptosis o necrosis . La activación prolongada de la autofagia conduce a una alta tasa de recambio de proteínas y orgánulos. Una tasa alta por encima del umbral de supervivencia puede matar células cancerosas con un umbral apoptótico alto. [108] [109] Esta técnica se puede utilizar como tratamiento terapéutico contra el cáncer. [88]

Supervivencia de células tumorales

Alternativamente, también se ha demostrado que la autofagia desempeña un papel importante en la supervivencia de las células tumorales. En las células cancerosas, la autofagia se utiliza como una forma de lidiar con el estrés en la célula. [110] La inducción de la autofagia por miRNA-4673, por ejemplo, es un mecanismo de pro-supervivencia que mejora la resistencia de las células cancerosas a la radiación. [111] Una vez que se inhibieron estos genes relacionados con la autofagia, se potenció la muerte celular. [112] El aumento de la energía metabólica se compensa con las funciones de autofagia. Estas tensiones metabólicas incluyen hipoxia, privación de nutrientes y un aumento en la proliferación. Estas tensiones activan la autofagia para reciclar ATP y mantener la supervivencia de las células cancerosas. [108] Se ha demostrado que la autofagia permite el crecimiento continuo de las células tumorales al mantener la producción de energía celular. Al inhibir los genes de autofagia en estas células tumorales, se encontró la regresión del tumor y la supervivencia prolongada de los órganos afectados por los tumores. Además, también se ha demostrado que la inhibición de la autofagia mejora la eficacia de las terapias contra el cáncer. [108]

Objetivo terapéutico

Los nuevos avances en la investigación han demostrado que la autofagia dirigida puede ser una solución terapéutica viable para combatir el cáncer. Como se ha comentado anteriormente, la autofagia desempeña un papel tanto en la supresión tumoral como en la supervivencia de las células tumorales. Por tanto, las cualidades de la autofagia se pueden utilizar como estrategia para la prevención del cáncer. La primera estrategia consiste en inducir la autofagia y mejorar sus atributos de supresión tumoral. La segunda estrategia consiste en inhibir la autofagia y, por tanto, inducir la apoptosis. [112]

La primera estrategia se ha probado analizando los efectos antitumorales dosis-respuesta durante las terapias inducidas por autofagia. Estas terapias han demostrado que la autofagia aumenta de manera dependiente de la dosis. Esto también está directamente relacionado con el crecimiento de las células cancerosas de manera dependiente de la dosis. [110] [109] Estos datos respaldan el desarrollo de terapias que fomenten la autofagia. En segundo lugar, la inhibición de las vías proteínicas que se sabe que inducen directamente la autofagia también puede servir como terapia contra el cáncer. [112] [109]

La segunda estrategia se basa en la idea de que la autofagia es un sistema de degradación de proteínas que se utiliza para mantener la homeostasis y en los hallazgos de que la inhibición de la autofagia a menudo conduce a la apoptosis. La inhibición de la autofagia es más riesgosa, ya que puede conducir a la supervivencia celular en lugar de la muerte celular deseada. [110]

Reguladores negativos de la autofagia

Los reguladores negativos de la autofagia, como mTOR , cFLIP , EGFR , (GAPR-1) y Rubicon , están organizados para funcionar en diferentes etapas de la cascada de la autofagia. Los productos finales de la digestión autofágica también pueden servir como un mecanismo regulador de retroalimentación negativa para detener la actividad prolongada. [113]

La interfaz entre la inflamación y la autofagia

Los reguladores de la autofagia controlan los reguladores de la inflamación, y viceversa. [114] Las células de los organismos vertebrados normalmente activan la inflamación para mejorar la capacidad del sistema inmunológico para eliminar infecciones e iniciar los procesos que restauran la estructura y función del tejido. [115] Por lo tanto, es fundamental acoplar la regulación de los mecanismos de eliminación de restos celulares y bacterianos a los principales factores que regulan la inflamación: La degradación de los componentes celulares por el lisosoma durante la autofagia sirve para reciclar moléculas vitales y generar un conjunto de bloques de construcción para ayudar a la célula a responder a un microambiente cambiante. [116] Las proteínas que controlan la inflamación y la autofagia forman una red que es crítica para las funciones tisulares, que está desregulada en el cáncer: En las células cancerosas, las proteínas expresadas de forma aberrante y mutantes aumentan la dependencia de la supervivencia celular en la red "recableada" de sistemas proteolíticos que protege a las células malignas de las proteínas apoptóticas y del reconocimiento por el sistema inmunológico. [117] Esto hace que las células cancerosas sean vulnerables a la intervención en los reguladores de la autofagia.

Diabetes tipo 2

La actividad excesiva de la forma crinofagia de la autofagia en las células beta productoras de insulina del páncreas podría reducir la cantidad de insulina disponible para la secreción, lo que conduce a la diabetes tipo 2. [8]

Véase también

  • Apoptosis  : tipo de muerte celular programada en organismos multicelulares
  • Base de datos de autofagia
  • Autofagina  – ProteasaPáginas que muestran descripciones breves sin espacios
  • Mitofagia  : proceso autofágico en el que las mitocondrias son enviadas a la vacuola y degradadas.Páginas que muestran descripciones de wikidata como alternativa
  • Cuerpo residual  : vesículas que contienen materiales no digeribles, parte de la digestión lisosomal.Páginas que muestran descripciones de wikidata como alternativa
  • Daño subletal  : cambios dañinos en una célula biológicaPáginas que muestran descripciones breves de los objetivos de redireccionamiento

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  • Autofagolisosoma en Drugs.com
  • HADb, una base de datos dedicada a la autofagia humana
  • Autophagy DB, una base de datos de autofagia que cubre todos los eucariotas
  • El comportamiento autodestructivo en las células podría ser la clave para una vida más larga
  • El ejercicio como limpieza del cuerpo
  • El centro AIM
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