Cobicistat
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| Datos clínicos | |
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| Pronunciación | / k oʊ ˈ b ɪ s ɪ s t æ t / koh- BIS -i-stat |
| Nombres comerciales | Tibost |
| Otros nombres | GS-9350 |
| AHFS / Drogas.com | Monografía |
| MedlinePlus | a616029 |
| Datos de licencia | |
| Código ATC |
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| Estatus legal | |
| Estatus legal |
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| Identificadores | |
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| Número CAS |
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| Identificador de centro de PubChem |
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| Unión Internacional para la Investigación y el Desarrollo (IUPHAR)/BPS |
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| Banco de medicamentos |
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| Araña química |
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| UNIVERSIDAD |
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| BARRIL |
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| EBICh |
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| Química biológica |
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| Panel de control CompTox ( EPA ) |
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| Datos químicos y físicos | |
| Fórmula | C40H53N7O5S2 |
| Masa molar | 776,03 g·mol −1 |
| Modelo 3D ( JSmol ) |
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 norte Y (¿que es esto?) (verificar) | |
Cobicistat , comercializado bajo la marca Tybost , es un medicamento que se utiliza para el tratamiento de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana ( VIH/SIDA ). Su principal mecanismo de acción es la inhibición de las proteínas humanas CYP3A . [1] [ Se necesita una fuente no primaria ]
Al igual que el ritonavir (Norvir), el cobicistat es interesante por su capacidad para inhibir las enzimas hepáticas que metabolizan otros medicamentos utilizados para tratar el VIH, en particular elvitegravir , un inhibidor de la integrasa del VIH . Al combinar cobicistat con elvitegravir, se logran concentraciones más altas de este último en el cuerpo con una dosis menor, lo que teóricamente mejora la supresión viral del elvitegravir y disminuye sus efectos secundarios adversos. A diferencia del ritonavir, el único otro refuerzo aprobado para su uso como parte de la terapia antirretroviral de alta actividad (HAART) , el cobicistat no tiene actividad anti-VIH propia. [2]
El cobicistat es un componente de tres tratamientos combinados de cuatro fármacos en dosis fijas contra el VIH. El primero, elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir disoproxil , se comercializa como Stribild y fue aprobado por la FDA en agosto de 2012 para su uso en los Estados Unidos. [2] [3] El segundo, elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir alafenamida, se comercializa como Genvoya y fue aprobado por la FDA en noviembre de 2015 para su uso en los Estados Unidos. Tanto Stribild como Genvoya son propiedad de Gilead Sciences . El tercero, cobicistat/darunavir/emtricitabina/tenofovir alafenamida, se comercializa como Symtuza y fue aprobado por la FDA el 17 de julio de 2018 y es propiedad de Janssen Pharmaceuticals . [4]
Además, existe una combinación de dosis fija de cobicistat y el inhibidor de la proteasa darunavir ( darunavir/cobicistat ; comercializado como Prezcobix por Janssen Therapeutics), y una combinación de dosis fija de cobicistat y el inhibidor de la proteasa atazanavir ( atazanavir/cobicistat ; comercializado como Evotaz por Bristol-Myers Squibb ). Tanto Prezcobix como Evotaz fueron aprobados por la FDA en enero de 2015.
El cobicistat es un potente inhibidor de las enzimas del citocromo P450 3A, incluido el importante subtipo CYP3A4 . También inhibe las proteínas de transporte intestinal , lo que aumenta la absorción general de varios medicamentos contra el VIH, incluidos atazanavir , darunavir y tenofovir alafenamida . [5]
Química
El cobicistat es un fármaco análogo del ritonavir , en el que la fracción valina se intercambia por un grupo 2-morfolinoetilo y se elimina el grupo hidroxilo de la cadena principal. Estos cambios eliminan eficazmente la actividad anti-VIH del ritonavir, al tiempo que preservan sus efectos inhibidores sobre la familia de isoenzimas de proteínas CYP3A . [6] Por lo tanto, el cobicistat puede aumentar la concentración plasmática de otros fármacos anti-VIH coadministrados sin el riesgo de causar mutaciones resistentes al cobicistat en el virus del VIH.
Síntesis
El cobicistat se puede sintetizar a partir de cualquier cantidad de materiales de partida disponibles comercialmente. La síntesis que se muestra a continuación utiliza L-metionina y ácido bromoacético como materiales de partida. [7]
Descubrimiento y desarrollo
El cobicistat se desarrolló a través de estudios de relación estructura-actividad utilizando ritonavir y desoxiritonavir como compuestos principales. Estos estudios fueron realizados por científicos de Gilead Sciences y optimizaron con éxito el ritonavir para convertirlo en un potente inhibidor del CYP3A que carece de actividad anti-VIH. El cobicistat muestra una inhibición potente y selectiva de la familia de isoenzimas CYP3A ( CI 50 0,15 μM) en comparación con algunas isoenzimas CYP1A y CYP2C . [8] Como el cobicistat se descubrió mediante estudios de relación estructura-actividad, su unión al CYP3A aún se comprende poco; sin embargo, la investigación sobre las interacciones proteína-ligando entre el CYP3A4 y los análogos del ritonavir [9] demuestra que los residuos del CYP 3A4 Ile369 , Ala370 , Met371 , así como Arg105 y Ser119 , desempeñan un papel importante en la inhibición del CYP3A4 por los análogos del ritonavir. [10] [11]
Referencias
- ^ Mathias AA, German P, Murray BP, Wei L, Jain A, West S, et al. (marzo de 2010). "Farmacocinética y farmacodinámica de GS-9350: un nuevo potenciador farmacocinético sin actividad anti-VIH". Farmacología clínica y terapéutica . 87 (3): 322–9. doi :10.1038/clpt.2009.228. PMID 20043009. S2CID 29197109.
- ^ ab Highleyman, L. El régimen de comprimido único "Quad" de elvitegravir muestra una supresión continua del VIH a las 48 semanas Archivado el 3 de marzo de 2016 en Wayback Machine . HIV and Hepatitis.com
- ^ R Elion, J Gathe, B Rashbaum y otros. El régimen de comprimido único de elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/fumarato de disoproxilo de tenofovir (EVG/COBI/FTC/TDF; Quad) mantiene una alta tasa de supresión virológica y el cobicistat (COBI) es un fármaco potenciador eficaz durante 48 semanas. 50.ª Conferencia Interscience sobre agentes antimicrobianos y quimioterapia (ICAAC 2010). Boston, 12 al 15 de septiembre de 2010.
- ^ "Historial de aprobación de la FDA para Symtuza (cobicistat, darunavir, emtricitabina y tenofovir alafenamida)". Drugs.com . Consultado el 30 de octubre de 2019 .
- ^ Lepist EI, Phan TK, Roy A, Tong L, Maclennan K, Murray B, Ray AS (octubre de 2012). "El cobicistat aumenta la absorción intestinal de sustratos de transporte, incluidos los inhibidores de la proteasa del VIH y GS-7340, in vitro". Agentes antimicrobianos y quimioterapia . 56 (10): 5409–13. doi :10.1128/AAC.01089-12. PMC 3457391. PMID 22850510 .
- ^ Xu L, Liu H, Murray BP, Callebaut C, Lee MS, Hong A, et al. (agosto de 2010). "Cobicistat (GS-9350): un inhibidor potente y selectivo del CYP3A humano como un nuevo fármaco potenciador". ACS Medicinal Chemistry Letters . 1 (5): 209–13. doi :10.1021/ml1000257. PMC 4007915 . PMID 24900196.
- ^ "WO 2016128885" (PDF) . Archivado desde el original (PDF) el 14 de agosto de 2019. Consultado el 31 de agosto de 2017 .
- ^ Xu L, Liu H, Hong A, Vivian R, Murray BP, Callebaut C, et al. (febrero de 2014). "Relaciones estructura-actividad de los inhibidores de diamina del citocromo P450 (CYP) 3A como nuevos potenciadores farmacológicos. Parte II: región P2/P3 y descubrimiento de cobicistat (GS-9350)". Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters . 24 (3): 995–9. doi :10.1016/j.bmcl.2013.12.057. PMID 24412072.
- ^ Sevrioukova IF, Poulos TL (julio de 2013). "Análisis de las interacciones del ligando 3A4 del citocromo P450 utilizando análogos de ritonavir". Bioquímica . 52 (26): 4474–81. doi :10.1021/bi4005396. PMID 23746300.
- ^ Sevrioukova IF, Poulos TL (octubre de 2010). "Estructura y mecanismo del complejo entre el citocromo P4503A4 y el ritonavir". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 107 (43): 18422–7. Bibcode :2010PNAS..10718422S. doi : 10.1073/pnas.1010693107 . PMC 2973003 . PMID 20937904.
- ^ AP 3NXU
