N-acetiltransferasa
Clase de enzimas
Arilamina N-acetiltransferasa 2
Representación en 3D de la N-acetiltransferasa 2 humana
Identificadores
N.º CE2.3.1.5
Bases de datos
IntEnzVista de IntEnz
BRENDAEntrada de BRENDA
ExpasíVista de NiceZyme
BARRILEntrada de KEGG
MetaCiclovía metabólica
PRIAMOperfil
Estructuras del PDBRCSB AP APBE APSUMA
Buscar
Compañía Médica Protegidaartículos
PubMedartículos
Instituto Nacional de BiologíaProteínas

La N -acetiltransferasa ( NAT ) es una enzima que cataliza la transferencia de grupos acetilo desde acetil-CoA a arilaminas , arilhidroxilaminas y arilhidrazinas. [1] [2] [3] Tienen una amplia especificidad para las aminas aromáticas , particularmente la serotonina , y también pueden catalizar la transferencia de acetilo entre arilaminas sin CoA. Las N -acetiltransferasas son enzimas citosólicas que se encuentran en el hígado y muchos tejidos de la mayoría de las especies de mamíferos, excepto el perro y el zorro , que no pueden acetilar xenobióticos . [4] Los grupos acetilo son importantes en la conjugación de metabolitos del hígado, para permitir la excreción de los subproductos ( metabolismo de fase II ). Esto es especialmente importante en el metabolismo y la excreción de productos farmacológicos ( metabolismo de fármacos ).

Mecanismo enzimático

Las enzimas NAT se diferencian por la presencia de una tríada catalítica conservada que favorece los sustratos de amina aromática e hidrazina . [5] [6] Las NAT catalizan la acetilación de moléculas pequeñas a través de una reacción de doble desplazamiento llamada reacción ping pong bi bi. [5] El mecanismo consta de dos reacciones secuenciales. [5] En la reacción uno, el acetil-CoA se une inicialmente a la enzima y acetila Cys 68. [5] En la reacción dos, después de que se libera el acetil-CoA , el aceptor de acetilo interactúa con la enzima acetilada para formar el producto. [5] Esta segunda reacción es independiente del donante de acetilo ya que abandona la enzima antes de que se una el aceptor de acetilo. [5] Sin embargo, como con muchas reacciones ping pong bi bi, es posible que haya competencia entre el donante de acetilo y el aceptor de acetilo por la enzima no acetilada. [5] Esto conduce a una inhibición dependiente del sustrato a altas concentraciones. [5]

Representación del mecanismo de la enzima N-acetiltransferasa. [7]

Estructura de la enzima

Representación 3D del sitio activo de NAT2 y la tríada catalítica. [8]

Las dos enzimas NAT en humanos son NAT1 y NAT2 . [4] Los ratones y ratas expresan tres enzimas, NAT1, NAT2 y NAT3. [4] Se ha descubierto que NAT1 y NAT2 están estrechamente relacionadas en las especies examinadas hasta ahora, ya que las dos enzimas comparten el 75-95% de su secuencia de aminoácidos . [9] [10] Ambas también tienen un residuo de cisteína del sitio activo (Cys 68 ) en la región N-terminal. [9] [10] Además, todas las enzimas NAT funcionales contienen una tríada de residuos catalíticamente esenciales compuestos por esta cisteína , histidina y asparagina . [7] Se ha planteado la hipótesis de que los efectos catalíticos del fármaco contra el cáncer de mama cisplatino están relacionados con Cys 68. [11] La inactivación de NAT1 por cisplatino es causada por una formación irreversible de un aducto de cisplatino con el residuo de cisteína del sitio activo . [11] El extremo C ayuda a unir acetil CoA y difiere entre los NAT, incluidos los homólogos procariotas. [12]

NAT1 y NAT2 tienen especificidades de sustrato diferentes pero superpuestas. [4] NAT1 humano acetila preferentemente ácido 4-aminobenzoico (PABA), ácido 4 aminosalicílico , sulfametoxazol y sulfanilamida . [4] NAT2 humano acetila preferentemente isoniazida (tratamiento para la tuberculosis ), hidralazina , procainamida , dapsona , aminoglutetimida y sulfametazina . [4]

Importancia biológica

NAT2 está involucrado en el metabolismo de xenobióticos , lo que puede conducir tanto a la inactivación de fármacos como a la formación de metabolitos tóxicos que pueden ser cancerígenos . [13] La biotransformación de xenobióticos puede ocurrir en tres fases. [13] En la fase I, se introducen grupos reactivos y polares en los sustratos. En la fase II, se produce la conjugación de xenobióticos con especies cargadas, y en la fase III se realizan modificaciones adicionales, con mecanismos de eflujo que conducen a la excreción por transportadores. [13] Un estudio de asociación de todo el genoma (GWAS) identificó a NAT2 humano como la principal señal de resistencia a la insulina , un marcador clave de diabetes y un importante factor de riesgo cardiovascular [13] y se ha demostrado que está asociado con la resistencia a la insulina de todo el cuerpo en ratones knock out de NAT1 . [14] Se cree que NAT1 tiene un papel endógeno , probablemente vinculado al metabolismo celular fundamental. [13] Esto puede estar relacionado con el motivo por el que NAT1 se distribuye más ampliamente entre los tejidos que NAT2. [13]

Importancia en los humanos

Cada individuo metaboliza xenobióticos a diferentes velocidades, como resultado de polimorfismos de los genes del metabolismo de xenobióticos . [13] Tanto NAT1 como NAT2 están codificados por dos genes altamente polimórficos ubicados en el cromosoma 8. [ 4] Los polimorfismos de NAT2 fueron una de las primeras variaciones para explicar esta variabilidad interindividual para el metabolismo de fármacos . [15] Estos polimorfismos modifican la estabilidad y/o la actividad catalítica de las enzimas que alteran las tasas de acetilación de fármacos y xenobióticos, un rasgo llamado fenotipo acetilador . [16] Para NAT2, el fenotipo acetilador se describe como lento, intermedio o rápido. [17] Más allá de modificar la actividad enzimática, los estudios epidemiológicos han encontrado una asociación de polimorfismos de NAT2 con varios cánceres, probablemente a partir de diversos carcinógenos ambientales . [13]

De hecho, NAT2 es altamente polimórfico en varias poblaciones humanas. [18] Los polimorfismos de NAT2 incluyen las sustituciones de un solo aminoácido R64Q, I114T, D122N, L137F, Q145P, R197Q y G286E. [18] Estos se clasifican como acetiladores lentos, mientras que el NAT2 de tipo salvaje se clasifica como un acetilador rápido. [18] Los acetiladores lentos tienden a estar asociados con la toxicidad de los fármacos y la susceptibilidad al cáncer. [18] Por ejemplo, el genotipo acetilador lento NAT2 está asociado con un mayor riesgo de cáncer de vejiga , especialmente entre los fumadores de cigarrillos. [19] Los polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) de NAT1 incluyen R64W, V149I, R187Q, M205V, S214A, D251V, E26K e I263V, y están relacionados con la predisposición genética al cáncer , defectos de nacimiento y otras enfermedades. [20] El efecto de los SNP acetiladores lentos en la región codificante actúa predominantemente a través de la creación de una proteína inestable que se agrega intracelularmente antes de la ubiquitinación y degradación. [3]

El 50% de la población británica tiene deficiencia de N -acetiltransferasa hepática. Esto se conoce como estado acetilador negativo. Los medicamentos afectados por esto son:

  • isoniazida
  • procainamida
  • hidralazina
  • dapsona
  • sulfasalazina

Los eventos adversos de esta deficiencia incluyen neuropatía periférica y hepatoxicidad . [21] El haplotipo acetilador más lento , NAT2*5B (la asociación más fuerte con el cáncer de vejiga ), parece haber sido seleccionado en los últimos 6.500 años en personas de Eurasia occidental y central, lo que sugiere que la acetilación lenta dio una ventaja evolutiva a esta población, a pesar de los datos recientes desfavorables de resultados de salud epidemiológicos. [22]

Ejemplos

La siguiente es una lista de genes humanos que codifican enzimas N-acetiltransferasas:

SímboloNombre
AANATaralquilamina N-acetiltransferasa
ARD1AHomólogo A de ARD1, N-acetiltransferasa (S. cerevisiae)
GNPNAT1glucosamina-fosfato N-acetiltransferasa 1
HGSNATheparán-alfa-glucosaminida N-acetiltransferasa
MAK10Homólogo de MAK10, subunidad de la N-acetiltransferasa del aminoácido (S. cerevisiae)
NAT1N-acetiltransferasa 1 (arilamina N-acetiltransferasa)
NAT2N-acetiltransferasa 2 (arilamina N-acetiltransferasa)
NAT5N-acetiltransferasa 5 (relacionada con GCN5, putativa)
NAT6N-acetiltransferasa 6 (relacionada con GCN5)
NAT8N-acetiltransferasa 8 (relacionada con GCN5, putativa)
NAT8LSimilar a N-acetiltransferasa 8 (relacionada con GCN5, presunta)
NAT9N-acetiltransferasa 9 (relacionada con GCN5, putativa)
NAT10N-acetiltransferasa 10 (relacionada con GCN5)
NAT11N-acetiltransferasa 11 (relacionada con GCN5, putativa)
NAT12N-acetiltransferasa 12 (relacionada con GCN5, putativa)
NAT13N-acetiltransferasa 13 (relacionada con GCN5)
NAT14N-acetiltransferasa 14 (relacionada con GCN5, putativa)
NAT15N-acetiltransferasa 15 (relacionada con GCN5, putativa)

Referencias

  1. ^ Evans DA (1989). "N-acetiltransferasa". Farmacología y terapéutica . 42 (2): 157–234. doi :10.1016/0163-7258(89)90036-3. PMID  2664821.
  2. ^ Ma Y, Ghoshdastider U, Wang J, Ye W, Dötsch V, Filipek S, Bernhard F, Wang X (2012). "Expresión en células libres de la glucosamina 6-fosfato N-acetiltransferasa humana (HsGNA1) para la detección de inhibidores". Protein Expr. Purif . 86 (2): 120–6. doi :10.1016/j.pep.2012.09.011. PMID  23036358.
  3. ^ ab Sim, Edith ; Lack, Nathan; Wang, Chan-Ju; et al. (mayo de 2008). "N-acetiltransferasas de arilamina: implicaciones estructurales y funcionales de los polimorfismos". Toxicología . 254 (3): 170–183. doi :10.1016/j.tox.2008.08.022. PMID  18852012.
  4. ^ abcdefg Klaassen, Curtis D. (2008). Toxicología de Casarett y Doull: la ciencia básica de los venenos, 7.ª edición . McGraw-Hill. ISBN 978-0071470513.
  5. ^ abcdefgh Minchin, Rodney F.; Neville, Butcher J. (abril de 2015). "El papel de la lisina 100 en la unión de la acetilcoenzima A a la arilamina N-acetiltransferasa 1 humana: implicaciones para otras acetiltransferasas" (PDF) . Farmacología bioquímica . 94 (3): 195–202. doi :10.1016/j.bcp.2015.01.015. PMID  25660616.
  6. ^ Weber, WW; Cohen, SN; Steinberg, MS (1968). "Purificación y propiedades de la N-acetiltransferasa del hígado de mamíferos". Ann NY Acad Sci . 151 (2): 734–741. doi :10.1111/j.1749-6632.1968.tb11934.x. PMID  4984197. S2CID  44602517.
  7. ^ ab Westwood, IM; Kawamura, A.; Fullam, E.; et al. (2006). "Estructura y mecanismo de las N-acetiltransferasas de arilamina". Temas actuales en química medicinal . 6 (15): 1641–1654. doi :10.2174/156802606778108979. PMID  16918475.
  8. ^ Sinclair, JC; Sandy, J.; Delgoda, R.; Sim, E .; Noble, ME (2000). "La estructura de la arilamina N-acetiltransferasa revela una tríada catalítica". Nature Structural Biology . 7 (7): 560–564. doi :10.1038/76783. PMID  10876241. S2CID  23694257.
  9. ^ ab Grant, DM; Blum, M.; Meyer, UA (1992). "Polimorfismos de genes de N-acetiltransferasa". Xenobiotica . 22 (9–10): 1073–1081. doi :10.3109/00498259209051861. PMID  1441598.
  10. ^ ab Vatsis, KP; Weber, WW; Bell, DA (1995). "Nomenclatura para N-acetiltransferasas". Farmacogenética . 5 (1): 1–17. doi :10.1097/00008571-199502000-00001. PMID  7773298.
  11. ^ ab Ragunathan, Nilusha; Dairou, Julien; Pulvinage, Benjamin; et al. (junio de 2008). "Identificación de la enzima metabolizadora de xenobióticos arilamina N-acetiltransferasa 1 como un nuevo objetivo del cisplatino en células de cáncer de mama: mecanismos moleculares y celulares de inhibición". Farmacología molecular . 73 (6): 1761–1768. doi :10.1124/mol.108.045328. PMID  18310302. S2CID  9214220.
  12. ^ Sim, E. ; Abuhammad, A.; Ryan, A. (mayo de 2014). "Arilamina N-acetiltransferasas: desde el metabolismo de fármacos y la farmacogenética hasta el descubrimiento de fármacos". Br J Pharmacol . 171 (11): 2705–2725. doi :10.1111/bph.12598. PMC 4158862 . PMID  24467436. 
  13. ^ abcdefgh Laureri, Nicola; Sim, Edith (2018). Arilamina N-acetiltransferasas en la salud y la enfermedad: de la farmacogenética al descubrimiento y diagnóstico de fármacos . World Scientific. ISBN 9789813232006.
  14. ^ Camporez, João Paulo; Wang, Yongliang; Faarkrog, Kasper; et al. (diciembre de 2017). "Mecanismo por el cual la ablación de la arilamina N-acetiltransferasa 1 causa resistencia a la insulina en ratones". PNAS . 114 (52): E11285–E11292. doi : 10.1073/pnas.1716990115 . PMC 5748223 . PMID  29237750. 
  15. ^ McDonagh, EM; et al. (2014). "Resumen de PharmGKB: información farmacéu- tica muy importante para la N-acetiltransferasa 2". Pharmacogenet. Genomics . 24 (8): 409–425. doi :10.1097/FPC.0000000000000062. PMC 4109976 . PMID  24892773. 
  16. ^ Evans, DA; White, TA (1964). "Polimorfismo de acetilación humana". J. Lab. Clin. Med . 63 : 394–403. PMID  14164493.
  17. ^ Hein, DW; Doll, MA (2012). "Precisión de varios paneles de genotipado de SNP NAT2 humanos para inferir fenotipos de acetiladores rápidos, intermedios y lentos". Farmacogenómica . 13 (1): 31–41. doi :10.2217/pgs.11.122. PMC 3285565 . PMID  22092036. 
  18. ^ abcd Rajasekaran, M.; Abirami, Santhanam; Chen, Chinpan (2011). "Efectos de los polimorfismos de un solo nucleótido en la estructura y dinámica de la N-acetiltransferasa 2 humana mediante simulación de dinámica molecular". PLOS ONE . ​​6 (9): e25801. Bibcode :2011PLoSO...625801R. doi : 10.1371/journal.pone.0025801 . PMC 3183086 . PMID  21980537. 
  19. ^ Hein, DW (2000). "Genética molecular y epidemiología de los polimorfismos de acetilación NAT1 y NAT2". Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev . 9 (1): 29–42. PMID  10667461.
  20. ^ Walraven, Jason M.; Trent, John O.; Hein, David W. (2008). "Análisis de estructura-función de polimorfismos de un solo nucleótido en la N-acetiltransferasa 1 humana". Drug Metabolism Reviews . 40 (1): 169–184. doi :10.1080/03602530701852917. PMC 2265210 . PMID  18259988 – vía Informa Healthcare. 
  21. ^ Unissa, Ameeruddin Nusrath; Subbiano, Selvakumar; Hanna, Lucas Elizabeth; Selvakumar, Nagamiah (2016). "Resumen de los mecanismos de acción y resistencia a la isoniazida en Mycobacterium tuberculosis". Infección, genética y evolución . 45 : 474–492. doi :10.1016/j.meegid.2016.09.004. PMID  27612406.
  22. ^ Patin, E.; Barreiro, LB; Sabeti, PC; et al. (2006). "Descifrando la antigua y compleja historia evolutiva de los genes de la arilamina N-acetiltransferasa humana". Am J Hum Genet . 78 (3): 423–436. doi :10.1086/500614. PMC 1380286 . PMID  16416399. 
Obtenido de "https://es.wikipedia.org/w/index.php?title=N-acetiltransferasa&oldid=1224296098"