Desarrollo de la corteza cerebral
Proceso biológico

El desarrollo de la corteza cerebral , conocido como corticogénesis es el proceso durante el cual se forma la corteza cerebral del cerebro como parte del desarrollo del sistema nervioso de los mamíferos incluyendo su desarrollo en los humanos . La corteza es la capa externa del cerebro y está compuesta por hasta seis capas . Las neuronas formadas en la zona ventricular migran a sus ubicaciones finales en una de las seis capas de la corteza. [1] El proceso ocurre desde el día embrionario 10 al 17 en ratones y entre las semanas de gestación siete a 18 en humanos. [2]

La corteza es la capa más externa del cerebro y está formada principalmente por materia gris o cuerpos celulares neuronales. Las áreas interiores del cerebro están formadas por axones mielinizados y aparecen como materia blanca .

Placas corticales

Preplaca

La preplaca es la primera etapa de la corticogénesis previa al desarrollo de la placa cortical. La preplaca se encuentra entre la piamadre y la zona ventricular. Según los conocimientos actuales, la preplaca contiene las neuronas pioneras o primogénitas . Se cree que estas neuronas son principalmente células de Cajal-Retzius , un tipo de célula transitoria que envía señales para la migración y organización celular . [3]

Subplaca

Visualización de la corticogénesis en el ratón. Las 6 capas de la corteza migran desde la zona ventricular a través de la subplaca para reposar en la placa cortical (capas 2 a 6) o en la zona marginal (capa 1)

La preplaca también contiene la predecesora de la subplaca, a la que a veces se denomina capa. A medida que aparece la placa cortical, la preplaca se separa en dos componentes. Las células de Cajal-Retzius pasan a la zona marginal, por encima de la placa cortical, mientras que la subplaca se desplaza por debajo de las 6 capas corticales. [1]

El funcionamiento y desarrollo adecuados de la subplaca dependen en gran medida de la organización y la conectividad. Las alteraciones durante la transición de la preplaca a la placa cortical pueden provocar una malformación significativa y una alteración de la función del tálamo, la actividad neuronal inhibidora y la maduración de la respuesta cortical. Las lesiones durante el segundo trimestre del desarrollo humano se han asociado con trastornos como la parálisis cerebral y la epilepsia . [4]

La placa cortical es la última placa que se forma en la corticogénesis. Incluye las capas corticales de la segunda a la sexta. [1]

La subplaca se encuentra debajo de la placa cortical. Recibe su nombre tanto por su ubicación en relación con la placa cortical como por el período de tiempo en el que se crea. Mientras la placa cortical madura, las células ubicadas en la subplaca establecen conexiones con neuronas que aún no se han trasladado a su capa de destino dentro de la placa cortical.

Las células pioneras también están presentes en la subplaca y trabajan para crear sinapsis neuronales dentro de la placa. [1] En el desarrollo temprano, las conexiones y los circuitos sinápticos continúan proliferando a un ritmo exponencial.

Zonas corticales

En los humanos, la zona intermedia se encuentra entre la zona ventricular y la placa cortical. La zona intermedia contiene células bipolares y células multipolares . Las células multipolares tienen un tipo especial de migración conocida como migración multipolar , no se parecen a las células que migran por locomoción o translocación somal. En cambio, estas células multipolares expresan marcadores neuronales y extienden múltiples procesos delgados en varias direcciones independientemente de las fibras gliales radiales. [5] [1] Esta zona solo está presente durante la corticogénesis y eventualmente se transforma en materia blanca adulta.

Las zonas ventricular y subventricular se encuentran por debajo de la zona intermedia y se comunican con otras zonas a través de la señalización celular. Estas zonas, además, crean neuronas destinadas a migrar a otras áreas de la corteza. [1] [6]

La zona marginal , junto con la zona cortical , componen las 6 capas que forman la corteza. Esta zona es la predecesora de la capa I de la corteza. Los astrocitos forman una membrana limitante externa para interactuar con la piamadre. En humanos se ha descubierto que las células de esta zona también forman una capa subpial. [1] Las células de Cajal-Retzius también están presentes en esta zona y liberan reelina a lo largo del eje radial, una molécula de señalización clave en la migración neuronal durante la corticogénesis. [7]

Formación de capas

La corteza cerebral se divide en capas. Cada capa está formada por células gliales radiales ubicadas en la zona ventricular o zona subventricular, y luego migran a su destino final. [8]

Capas de la corteza cerebral, orientadas desde la más superficial (parte superior de la imagen) a la más profunda (parte inferior de la imagen).

Capa I

La capa I, la capa molecular , es la primera capa cortical producida durante la neurogénesis en ratones en los días embrionarios 10,5 a 12,5 (E10,5 a E12,5). [7] De las seis capas que se encuentran dentro del neocórtex, la capa I es la más superficial y está compuesta por células de Cajal-Retzius y células piramidales . [8] Esta capa es única en el aspecto de que estas células migran al borde exterior de la corteza opuestamente a la migración experimentada por las otras 5 capas. La capa I también se caracteriza por la expresión de reelina , factor de transcripción T-box brain 1 y marcador neuronal migratorio cortical. [1]

Capas II y III

La segunda y tercera capas, o capa granular externa y capa piramidal externa respectivamente, se forman alrededor de las edades embrionarias del ratón de 13,5 a 16 días (E13,5 a E16). Estas capas son las últimas en formarse durante la corticogénesis e incluyen neuronas piramidales , astrocitos, células esteladas y células gliales radiales.

En los seres humanos, las neuronas piramidales y estrelladas expresan SATB2 y CUX1 . SATB2 y CUX1 son proteínas de unión al ADN que intervienen en la determinación del destino de las células corticales. [8]

Capas IV, V y VI

Las capas cuarta, quinta y sexta, o capa granular interna , capa piramidal interna y capa multiforme , respectivamente, se forman durante E11.5 a E14.5 del ratón. En estas capas se incluyen las neuronas esteladas, radiales y piramidales. La capa VI está adyacente a la zona ventricular. Durante la producción de estas capas, se expresan los factores de transcripción TBR1 y OTX1 junto con CTIP2 , o proteína de dedo de zinc corticoneuronal. [8]

Migración neuronal

La migración neuronal desempeña un papel importante en la corticogénesis. A lo largo del proceso de creación de las seis capas corticales, todas las neuronas y células migran desde la zona ventricular, a través de la subplaca, y se posan en su capa correspondiente de la corteza. La migración neuronal se subdivide generalmente en migración radial , migración tangencial y migración multipolar . [1] La migración de las funciones cerebrales subcorticales a la corteza se conoce como corticalización . [9]

Señalización celular

La formación adecuada de la corteza cerebral depende en gran medida de una red densamente entrelazada de múltiples vías de señalización y moléculas de señalización distintas. Si bien aún queda por comprender la mayor parte del proceso, se han desentrañado cuidadosamente algunas señales y vías en un esfuerzo por obtener un conocimiento completo de los mecanismos que controlan la corticogénesis.

Vía reelina-DAB1

La vía reelina - DAB1 es una vía bien definida que interviene en la corticogénesis. [10] Las células de Cajal-Retzius ubicadas en la zona marginal secretan reelina para iniciar la cascada. La reelina es capaz de interactuar con neuronas específicas en la placa cortical y dirigir estas neuronas a sus ubicaciones adecuadas. Se cree que el resultado de esta señalización podría influir en el citoesqueleto . La reelina es secretada únicamente por las células de Cajal-Retzius ubicadas en la zona marginal, y sus receptores están confinados a la placa cortical. Esta segregación podría utilizarse para comprender las acciones de la reelina. [1]

La DAB1 es una proteína reguladora que se encuentra aguas abajo de los receptores de reelina. Esta proteína se encuentra dentro de las células que residen en la zona ventricular y muestra concentraciones más altas en las células piramidales migratorias. Cuando se inactivan la reelina o la DAB1 en ratones, los fenotipos resultantes son los mismos. En este caso, las neuronas no pueden migrar correctamente a través de la placa cortical. No afecta la proliferación de neuronas y, en la naturaleza, no parece tener efectos perjudiciales sobre la memoria o el aprendizaje. [1] [6]

Erizo sónico

Se ha demostrado que la eliminación del Sonic hedgehog , o Shh , afecta gravemente a la corticogénesis en los ratones modificados genéticamente. Los lados ventral y dorsal del cerebro se ven afectados ya que Shh expresa los factores de transcripción de Nkx2 , que es importante para la formación de patrones en la corteza. Shh también es importante para la corticogénesis, ya que afecta la proliferación y diferenciación celular, ayudando a las células progenitoras neuronales a determinar el destino. [11]

BMP-7

En ratones, la proteína morfogenética ósea 7 (Bmp-7) es un importante regulador de la corticogénesis, aunque no se sabe si promueve o inhibe la neurogénesis . La Bmp-7 se puede detectar en la zona ventricular y se secreta en el líquido cefalorraquídeo (LCR). El LCR es una zona que promueve la neurogénesis y se cree que la sinergia entre la Bmp-7 y otros reguladores promueve la división celular junto con la homeostasis. [12]

También se sabe que otras proteínas morfogenéticas óseas influyen en la corticogénesis en el ratón. Bmp2, 4, 5 y 6 se expresan durante el proceso y pueden compensarse entre sí. Por ejemplo, si Bmp-4 estuviera ausente de la corticogénesis, muy poco cambiaría en el fenotipo de la corteza, debido a que las otras Bmp ayudan a realizar las tareas de Bmp-4. Sin embargo, Bmp-7 es la única Bmp que promueve la supervivencia de la glía radial y, por lo tanto, se considera más importante. [12]

Vía cdk5-p35

La vía Cdk5 tiene una vía paralela a la de Reelin-DAB1. Esta vía afecta la posición neuronal y, cuando no está presente, produce malformaciones similares a las de Reelin o DAB1, excepto que la migración se ve afectada en una etapa más temprana en la placa cortical. La vía Cdk5/p35 también es responsable de la dinámica de la actina y los microtúbulos implicados en la migración neuronal. [1]

El inhibidor de la quinasa dependiente de ciclina 1C , o p57, también afecta a la corticogénesis. Se ha demostrado que el p57 induce a las células a salir del ciclo celular y comenzar la diferenciación, pero depende de las Cdks . El p57 es capaz de inducir a las células progenitoras neuronales a comenzar a diferenciarse en neuronas altamente especializadas en la corteza. Sin embargo, aún no se conoce el mecanismo por el cual el p57 es capaz de afectar dicho control. [13]

Otras señales

Además de las mencionadas anteriormente, existen varias señales más que afectan a la corticogénesis. Cnr1 es un receptor acoplado a proteína G que se expresa ampliamente en todo el cerebro y en las interneuronas . En ratones knockout, la corteza mostró una inmunorreactividad reducida. También se ha demostrado que Nrp1 , Robo1 y Robo2 están presentes y son importantes en el desarrollo de las interneuronas. Se sabe que Cdh8 se expresa en la zona intermedia y subventricular, aunque no en neuronas específicas de esa área, y se sugiere que regula la liberación de fibras. [6]

Trastornos del desarrollo cortical

Lisencefalia

La lisencefalia , o "cerebro liso", es un trastorno en el que el cerebro no forma correctamente los giros y surcos como resultado de la migración neuronal y el plegamiento cortical. Este trastorno también puede provocar epilepsia y deterioro cognitivo. [14] La lisencefalia de tipo 1 se debe a un error en la migración. LIS1, también conocido como PAFAH1B , es un gen que se expresa tanto en las células en división como en las que migran y que se encuentran en el cerebro. Cuando se elimina LIS1, se produce la lisencefalia. [1]

Se cree que LIS1 tiene varias funciones importantes en la creación de la corteza. Dado que LIS1 es similar a la proteína de distribución nuclear F ( nudF ), se cree que funcionan de manera similar. Se sabe que la familia nud es un factor en la translocación nuclear, o el movimiento de los núcleos de las células hijas después de que se ha producido la división celular . [14] Por relación, se cree que LIS1 es un factor en la migración neuronal. También se considera que LIS1 es un factor en el control de la dineína , una proteína motora que afecta al movimiento intercelular, como la clasificación de proteínas y el proceso de división celular. [1]

Otra proteína que contribuye a un trastorno de lisencefalia es la DCX o Doublecortina . La DCX es una proteína asociada a los microtúbulos que es responsable de las malformaciones de doble corteza. [1] La DCX se encuentra en la segunda capa de la corteza y, de hecho, todavía está presente en las neuronas inmaduras de una corteza adulta. [15] Se cree que la DCX afecta la migración neuronal al afectar la dinámica de los microtúbulos. Dado que las malformaciones de la DCX resultan en un fenotipo similar a las malformaciones de LIS1, se cree que interactúan entre sí a nivel celular. Sin embargo, aún no se sabe cómo ocurre esto. [1]

Eliminatoria Tsc1

La esclerosis tuberosa (TSC ) es un trastorno autosómico dominante que provoca la formación de tumores en el tejido derivado del neuroectodérmico . La inactivación de TSC1 o TSC2 puede provocar la TSC y los tumores asociados en el cerebro. Cuando la inactivación de TSC1 está presente durante la corticogénesis, se forman en ratones malformaciones de los tubérculos corticales o un crecimiento anormal benigno del tejido, junto con nódulos de sustancia blanca. Esto reproduce el efecto que se ha descubierto que tiene la TSC en los seres humanos afectados por TSC. En los ratones habría una falta de GFAP en los astrocitos, sin embargo, no se produciría astrogliosis como en la TSC humana. [16]

Malformación de la corteza humana (sobreplegamiento)

Se ha implicado a variaciones en el canal de sodio SCN3A y en la Na+/K+,ATPasa (ATP1A3) en malformaciones corticales. [17] [18]

Recapitulación

La recapitulación de la corticogénesis en embriones humanos y de ratón se ha logrado con un cultivo tridimensional utilizando células madre embrionarias (CME). Al utilizar cuidadosamente intermediarios del cuerpo del embrión y cultivarlos en un entorno libre de suero, los progenitores corticales se forman en un patrón relacionado con el espacio y el tiempo similar a la corticogénesis in vivo . Mediante el uso de análisis inmunocitoquímicos en células madre neuronales de ratón derivadas de CME, después de 6 días hubo evidencia de diferenciación neuronal. [8] La capacidad de recapitulación solo se produce después de que se hayan identificado los patrones espaciales y temporales, junto con el conocimiento de que la corticogénesis puede ocurrir sin la intervención del cerebro. [19]

Referencias

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