ZFPM2
Gen codificador de proteínas en la especie Homo sapiens

ZFPM2
Identificadores
AliasZFPM2 , DIH3, FOG2, ZC2HC11B, ZNF89B, hFOG-2, SRXY9, proteína con dedo de zinc, miembro 2 de la familia FOG
Identificaciones externasOMIM : 603693; MGI : 1334444; HomoloGene : 8008; GeneCards : ZFPM2; OMA : ZFPM2 - ortólogos
Ortólogos
EspeciesHumanoRatón
Entre

23414

22762

Conjunto

ENSG00000169946

ENSMUSG00000022306

Protección unificada

Q8WW38

Q8CCH7

RefSeq (ARNm)

NM_012082
NM_001362836
NM_001362837

NM_011766
NM_001356998

RefSeq (proteína)

NP_036214
NP_001349765
NP_001349766

NP_035896
NP_001343927

Ubicación (UCSC)Crónica 8: 104,59 – 105,8 MbCrónica 15: 40.52 – 40.97 Mb
Búsqueda en PubMed[3][4]
Wikidatos
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La proteína de dedo de zinc ZFPM2 , es decir, proteína de dedo de zinc, miembro 2 de la familia FOG , pero también denominada Friend of GATA2, Friend of GATA-2, FOG2 o FOG-2 , es una proteína que en los humanos está codificada por el gen ZFPM2 y en los ratones por el gen Zfpm2 . [5] [6] [7]

La proteína que contiene el dedo de zinc codificada por este gen es un miembro ampliamente expresado de la familia FOG de reguladores de factores de transcripción . La familia consta de los genes ZFPM1 y ZFPM2 en humanos y los genes Zfpm1 y Zfpm2 en ratones. Sus miembros pueden actuar como coactivadores y/o correpresores para modular la actividad de los factores de transcripción GATA . Es decir, la proteína ZFPM2 parece capaz de interactuar directamente con y, por lo tanto, mejorar o reprimir la capacidad de los factores de transcripción GATA para estimular la expresión de sus genes objetivo; la dirección de las acciones de ZFPM2 depende de los contextos de las secciones promotoras de los diversos genes objetivo GATA. [7]

La proteína ZFPM2 interactúa principalmente con los factores de transcripción GATA4, pero también con GATA2 , GATA5 y GATA6 . La interacción de la proteína ZFPM2 con GATA4 es notable por controlar el desarrollo embrionario de varios tejidos, particularmente el corazón, el diafragma y las gónadas . En consecuencia, las mutaciones de ZFPM2 son responsables de ciertas formas de defectos cardíacos congénitos , hernias diafragmáticas congénitas [8] y genitales ambiguos [9] en ratones y humanos.

Gene

El gen ZFPM2 se encuentra en una amplia gama de especies animales, desde moscas hasta humanos. El gen humano se encuentra en el brazo largo o "q" del cromosoma 8 en la posición 23.1 (es decir, 8q23.1) y consta de 9 exones . [10] El gen de ratón equivalente, Zfpm2 , se encuentra en el cromosoma 15 y consta de 8 exones. [11] La inactivación de ZFPM2 es letal en el embrión de ratones, que mueren en el día embrionario 12,5-15,5 debido a defectos cardíacos congénitos ( músculo ventricular cardíaco delgado, canal auriculoventricular común y malformación de la tetralogía de Fallot ). [12] La expresión de ZFPM2 en ratones también es necesaria para el desarrollo normal de las gónadas , el pulmón y el diafragma. [13]

Proteína

Tanto la proteína ZFPM2 humana como la de ratón constan de 1151 aminoácidos y se expresan en varios tejidos. La proteína humana se expresa en niveles relativamente altos en el ovario adulto y el endometrio uterino, mientras que la proteína de ratón se expresa en niveles relativamente altos en el cerebelo del sistema nervioso central y, durante las primeras etapas de su desarrollo, en el corazón. La ZFPM2 humana contiene 8 motivos estructurales de dedos de zinc e interactúa directamente con varios miembros de la familia de factores de transcripción GATA para modificar su capacidad de estimular la expresión de sus genes objetivo. Por ejemplo, se ha demostrado que se une directamente con el dedo de zinc N-terminal del factor de transcripción GATA4 para inhibir su capacidad de estimular la expresión de un gen objetivo en un sistema modelo in vitro . [13] [14] [11] [10]

El extremo N terminal de la proteína ZFPM2 contiene dos dominios, uno de los cuales interactúa directamente con el complejo Mi-2/NuRD (es decir, complejo de remodelación de nucleosomas e histona desacetilasa o complejo NuRD) y el otro se une a las proteínas CTBP1 o CTBP2 . El complejo NuRD y las CtBP se clasifican como correpresores que actúan para promover la capacidad de ZFPM2 de inhibir la capacidad de las proteínas GATA de estimular la expresión de sus genes diana. [13]

Fisiopatología

La ZFPM2 regula la expresión de ciertos genes diana de GATA al regular positiva o negativamente la capacidad de los factores de transcripción de GATA, principalmente GATA3 , GATA4 , GATA5 y GATA6 , para estimular la expresión de sus genes diana. Las interacciones con el complejo NuRD o un CTBP pueden hacer que la ZFPM2 inhiba la capacidad de las proteínas GATA3-6 para estimular la expresión de sus genes diana. [13]

Relevancia clínica

Enfermedad cardíaca congénita

Las mutaciones en el gen ZFPM2 son responsables de casos raros y esporádicos de cardiopatía congénita . Estos incluyen casos de tetralogía de Fallot , tronco arterioso , insuficiencia de la válvula de la arteria pulmonar combinada con defecto del tabique ventricular , doble salida del ventrículo derecho , transposición de las grandes arterias y arco aórtico interrumpido . [14] También se encontraron casos esporádicos de tetralogía de Fallot en casos en los que los niveles de hipermetilación en los sitios CpG en el promotor del gen ZFPM2 estaban muy elevados; estos casos se asociaron con disminuciones de los niveles de ARNm de ZFPM2 en el tejido cardíaco . [15] Estos casos probablemente reflejan el papel de ZFPM2 en la promoción de la función de GATA4 en el desarrollo embrionario del corazón. [12] [13]

Hernia diafragmática congénita

Las mutaciones heterocigotas del gen ZFPM2 son responsables de casos esporádicos de hernias diafragmáticas congénitas . Este trastorno del desarrollo puede ser la causa subyacente del desarrollo de displasia pulmonar congénita y trastorno vascular pulmonar que conduce a hipertensión pulmonar . Se considera que estos defectos se deben a la haploinsuficiencia en la proteína ZFPM2 y la consiguiente falla de GATA4 para promover el desarrollo pulmonar normal. [8] [16]

Desarrollo sexual

Las mutaciones heterocigotas en el gen ZFPM2 son responsables de casos esporádicos y muy raros de una forma familiar de trastornos del desarrollo sexual , los genitales ambiguos . El trastorno probablemente refleja la haploinsuficiencia de la proteína ZFPM2 y la consiguiente reducción de la regulación de GATA4 en la promoción del desarrollo normal de las gónadas. [9]

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000169946 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000022306 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed sobre ratón". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ Svensson EC, Tufts RL, Polk CE, Leiden JM (marzo de 1999). "Clonación molecular de FOG-2: un modulador del factor de transcripción GATA-4 en cardiomiocitos". Proc Natl Acad Sci USA . 96 (3): 956–61. Bibcode :1999PNAS...96..956S. doi : 10.1073/pnas.96.3.956 . PMC 15332 . PMID  9927675. 
  6. ^ Holmes M, Turner J, Fox A, Chisholm O, Crossley M, Chong B (septiembre de 1999). "hFOG-2, una nueva proteína con dedos de zinc, se une al correpresor mCtBP2 y modula la activación mediada por GATA". J Biol Chem . 274 (33): 23491–8. doi : 10.1074/jbc.274.33.23491 . PMID  10438528.
  7. ^ ab "Gen Entrez: proteína de dedo de zinc ZFPM2, multitipo 2".
  8. ^ ab Brady PD, Van Houdt J, Callewaert B, Deprest J, Devriendt K, Vermeesch JR (2014). "La secuenciación del exoma identifica a ZFPM2 como causa de hernia diafragmática congénita aislada familiar y posiblemente malformaciones cardiovasculares". Revista Europea de Genética Médica . 57 (6): 247–52. doi :10.1016/j.ejmg.2014.04.006. PMID  24769157.
  9. ^ ab Brauner R, Picard-Dieval F, Lottmann H, Rouget S, Bignon-Topalovic J, Bashamboo A, McElreavey K (noviembre de 2016). "Las formas familiares de trastornos del desarrollo sexual pueden ser comunes si la infertilidad se considera una comorbilidad". BMC Pediatrics . 16 (1): 195. doi : 10.1186/s12887-016-0737-0 . PMC 5129225 . PMID  27899089. 
  10. ^ ab "Proteína de dedo de zinc ZFPM2, miembro 2 de la familia FOG [Homo sapiens (humano)] – Gen – NCBI".
  11. ^ ab "Proteína de dedo de zinc Zfpm2, multitipo 2 [Mus musculus (ratón doméstico)] – Gen – NCBI".
  12. ^ ab Cantor AB, Orkin SH (febrero de 2005). "Corregulación de factores GATA por la familia Friend of GATA (FOG) de proteínas de dedos de zinc multitipo". Seminarios en biología celular y del desarrollo . 16 (1): 117–28. doi :10.1016/j.semcdb.2004.10.006. PMID  15659346.
  13. ^ abcde Chlon TM, Crispino JD (noviembre de 2012). "Regulación combinatoria de la especificación tisular por factores GATA y FOG". Desarrollo . 139 (21): 3905–16. doi :10.1242/dev.080440. PMC 3472596 . PMID  23048181. 
  14. ^ ab Pu T, Liu Y, Xu R, Li F, Chen S, Sun K (febrero de 2018). "Identificación de mutaciones de ZFPM2 en pacientes con cardiopatía conotruncal esporádica". Genética molecular y genómica . 293 (1): 217–223. doi :10.1007/s00438-017-1373-6. PMID  29018978. S2CID  23888323.
  15. ^ Sheng W, Chen L, Wang H, Ma X, Ma D, Huang G (julio de 2016). "Se identifica la metilación de ZFPM2 en la costa de la isla CpG en muestras de tetralogía de Fallot". Pediatric Research . 80 (1): 151–8. doi : 10.1038/pr.2016.42 . PMID  26959486.
  16. ^ Kardon G, Ackerman KG, McCulley DJ, Shen Y, Wynn J, Shang L, Bogenschutz E, Sun X, Chung WK ​​(agosto de 2017). "Hernias diafragmáticas congénitas: de los genes a los mecanismos y las terapias". Modelos y mecanismos de enfermedades . 10 (8): 955–970. doi :10.1242/dmm.028365. PMC 5560060 . PMID  28768736. 

Lectura adicional

  • Fox AH, Liew C, Holmes M, et al. (1999). "Los cofactores transcripcionales de la familia FOG interactúan con las proteínas GATA mediante múltiples dedos de zinc". EMBO J . 18 (10): 2812–22. doi :10.1093/emboj/18.10.2812. PMC  1171362 . PMID  10329627.
  • Crispino JD, Lodish MB, Thurberg BL, et al. (2001). "El desarrollo vascular coronario adecuado y la morfogénesis cardíaca dependen de la interacción de GATA-4 con cofactores FOG". Genes Dev . 15 (7): 839–44. doi :10.1101/gad.875201. PMC  312667 . PMID  11297508.
  • Strausberg RL, Feingold EA, Grouse LH, et al. (2003). "Generación y análisis inicial de más de 15.000 secuencias completas de ADNc humano y de ratón". Proc. Natl. Sci. EE. UU . . 99 (26): 16899–903. Bibcode :2002PNAS...9916899M. doi : 10.1073/pnas.242603899 . PMC  139241 . PMID  12477932.
  • Anttonen M, Ketola I, Parviainen H, et al. (2004). "FOG-2 y GATA-4 se coexpresan en el ovario del ratón y pueden modular la expresión de sustancias inhibidoras de Müller". Biol. Reprod . 68 (4): 1333–40. doi : 10.1095/biolreprod.102.008599 . PMID  12606418.
  • Pizzuti A, Sarkozy A, Newton AL, et al. (2004). "Mutaciones del gen ZFPM2/FOG2 en casos esporádicos de tetralogía de Fallot". Hum. Mutat . 22 (5): 372–7. doi :10.1002/humu.10261. PMID  14517948. S2CID  21531781.
  • Hirai M, Ono K, Morimoto T, et al. (2004). "FOG-2 compite con GATA-4 por el coactivador transcripcional p300 y reprime las respuestas hipertróficas en los miocitos cardíacos". J. Biol. Chem . 279 (36): 37640–50. doi : 10.1074/jbc.M401737200 . PMID  15220332.
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  • Finelli P, Pincelli AI, Russo S, et al. (2007). "La alteración del gen amigo de GATA 2 (FOG-2) por una translocación cromosómica de novo t(8;10) está asociada con defectos cardíacos y disgenesia gonadal". Clin. Genet . 71 (3): 195–204. doi :10.1111/j.1399-0004.2007.00752.x. PMID  17309641. S2CID  20572160.
  • Bleyl SB, Moshrefi A, Shaw GM, et al. (2007). "Genes candidatos para hernia diafragmática congénita a partir de modelos animales: la secuenciación de FOG2 y PDGFRalpha revela variantes raras en pacientes con hernia diafragmática". Eur. J. Hum. Genet . 15 (9): 950–8. doi : 10.1038/sj.ejhg.5201872 . PMID  17568391.
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