IKBKG

Gen codificador de proteínas en humanos
IKBKG
Estructuras disponibles
APBúsqueda de ortólogos: PDBe RCSB
Identificadores
AliasIKBKG , AMCBX1, FIP-3, FIP3, Fip3p, IKK-gamma, IMD33, IP, IP1, IP2, IPD2, NEMO, ZC2HC9, IKKAP1, IKKG, inhibidor del potenciador del gen del polipéptido ligero kappa en células B, quinasa gamma, inhibidor de la subunidad gamma de la quinasa del factor nuclear kappa B, EDAID1, inhibidor de la subunidad reguladora gamma de la quinasa del factor nuclear kappa B
Identificaciones externasOMIM : 300248; MGI : 1338074; HomoloGene : 2698; Tarjetas genéticas : IKBKG; OMA :IKBKG - ortólogos
Ortólogos
EspeciesHumanoRatón
Entre

8517

16151

Conjunto

ENSG00000269335

ENSMUSG00000004221

Protección unificada

Q9Y6K9

O88522

RefSeq (ARNm)
RefSeq (proteína)
Ubicación (UCSC)Cromosoma X: 154,54 – 154,57 MbCromosoma X: 73,44 – 73,5 Mb
Búsqueda en PubMed[3][4]
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El modulador esencial de NF-kappa-B ( NEMO ), también conocido como inhibidor de la subunidad gamma de la quinasa del factor nuclear kappa-B (IKK-γ), es una proteína que en los seres humanos está codificada por el gen IKBKG . NEMO es una subunidad del complejo de la quinasa IκB que activa NF-κB . [5] El gen humano para IKBKG se encuentra en la banda cromosómica Xq28 . [6] Se han encontrado múltiples variantes de transcripción que codifican diferentes isoformas para este gen.

Función

NEMO (IKK-γ) es la subunidad reguladora del complejo inhibidor de la quinasa IκB (IKK), que activa NF-κB dando como resultado la activación de genes implicados en la inflamación, la inmunidad, la supervivencia celular y otras vías.

Importancia clínica

Las mutaciones en el gen IKBKG provocan incontinencia pigmentaria , [7] displasia ectodérmica hipohidrótica [8] y varios otros tipos de inmunodeficiencias.

La incontinencia pigmentaria (IP) es una enfermedad dominante ligada al cromosoma X causada por una mutación en el gen IKBKG. Dado que el IKBKG ayuda a activar el NF-κB, que protege a las células contra la apoptosis inducida por el TNF-alfa , la falta de IKBKG (y, por lo tanto, la falta de NF-κB activo) hace que las células sean más propensas a la apoptosis.

Además, se ha demostrado que NEMO desempeña un papel en la preeclampsia y puede ofrecer información sobre la etiología genética de esta afección. Se encontró un mayor nivel de expresión del gen NEMO en la sangre de mujeres embarazadas con preeclampsia y sus hijos. [9] Sin embargo, una disminución de los niveles de ARNm de NEMO total y las transcripciones 1A, 1B y 1C en placentas derivadas de mujeres preeclámpticas puede ser la principal razón de la apoptosis intensificada. [9] La secuenciación de Sanger ha indicado dos variaciones distintas en la región 3' UTR del gen NEMO en mujeres preeclámpticas (IKBKG:c.*368C>A e IKBKG:c.*402C>T). [10] La aparición de un genotipo TT materno y un genotipo TT en la hija o un alelo T en el hijo aumenta el riesgo de preeclampsia en 2,59 veces. La configuración de esos genotipos maternos y fetales (madre TT/hija TT o madre TT/hijo T) también está asociada con el nivel de expresión del gen NEMO. [10]

El síndrome de deficiencia de NEMO es una enfermedad genética poco frecuente relacionada con una falla en el gen IKBKG. Afecta principalmente a varones y tiene un conjunto de síntomas y pronósticos muy variables. [11]

Como objetivo farmacológico

Se ha diseñado un fármaco llamado dominio de unión a NEMO (NBD) para inhibir la activación de NF-κB . [12] El NBD es un péptido que actúa uniéndose a la subunidad reguladora NEMO (IKK-γ), impidiendo así que se una a las subunidades IKK-α e IKK-β y active el complejo IKK. En ausencia de la subunidad reguladora IKK-γ, el complejo IKK está inactivo, lo que impide la cascada de transducción de señales descendente que conduce a la activación de NF-κB. La unión de IKK-γ a las subunidades IKK-α e IKK-β activa el complejo IKK, lo que conduce a la fosforilación de la quinasa IκB , IκBα , y la liberación de los dímeros de NF-κB p105 y RELA para translocarse al núcleo y activar la transcripción de genes sensibles a NF-κB . En presencia del péptido NBD, el complejo IKK permanece inactivo e IκBα secuestra dímeros de NF-κB en el citoplasma inhibiendo la transcripción de genes sensibles a NF-κB. Si bien los fármacos inhibidores de NF-κB han sido atractivos anteriormente para enfermedades como la inflamación crónica y la diabetes , se ha demostrado que cánceres específicos tienen actividad constitutiva de NF-κB. [13] Se ha demostrado que el linfoma avanzado de células B (ABC), un subtipo de linfoma difuso de células B grandes (DLBCL), tiene actividad fundamental y regulada positivamente de NF-κB. [13] El linfoma ABC también tiene la tasa de supervivencia más baja en comparación con los subtipos de DLBCL, el linfoma de células B de centro germinal y el linfoma de tipo 3 indefinido, lo que resalta la gran necesidad clínica de definir objetivos para la terapia del cáncer. [13] En particular, el péptido NBD se dirige a la vía de activación de NF-κB inducida por la inflamación, preservando las funciones protectoras de la actividad basal de NF-κB, lo que permite un mayor valor terapéutico y menos efectos secundarios no deseados.

El péptido NBD se diseñó identificando la secuencia de unión de aminoácidos en IKK-α e IKK-β a la que se une NEMO. [12] Una pequeña región en el extremo carboxilo terminal de IKK-α (L738-L743) e IKK-β (L737-L742) es esencial para una interacción estable con NEMO y para el ensamblaje del complejo IKK activo. De aquí en adelante, esta región se llama dominio de unión a NEMO (NBD). El péptido NBD consiste en la región de T735 a E745 de la subunidad IKK-β fusionada con una secuencia derivada del homeodominio Antennapedia que media la translocación de membrana . Además, se ha demostrado que el péptido NBD de tipo salvaje inhibe de forma dependiente de la dosis la interacción de IKKB con NEMO en comparación con los controles mutantes . [12] Además, la activación de NF-κB se suprimió en células HeLa después de la incubación con péptidos de tipo salvaje NBD. [12] Además, para entender mejor la eficacia potencial del péptido NBD en la supresión de la inflamación, el péptido NBD se probó en modelos de ratones con artritis reumatoide inducida por colágeno. En particular, la actividad aberrante de NF-κB está fuertemente asociada con muchos aspectos de la patología de la artritis reumatoide. Los ratones inyectados con el péptido NBD de tipo salvaje mostraron solo signos ligeramente visuales de hinchazón de las patas y las articulaciones, mientras que los ratones inyectados con PBS o péptidos de control NBD mutantes desarrollaron una inflamación articular grave. [14] Además, el análisis del número de osteoclastos presentes en las articulaciones de la artritis reumatoide mostró ser más prevalente en ratones tratados con PBS o el péptido NBD mutante en comparación con el péptido NBD de tipo salvaje. [14] Notablemente, a lo largo de los estudios del modelo de ratón no se observó toxicidad o letalidad ni daño a los riñones o hígados.

A pesar del potencial del péptido NBD como fármaco inhibidor viable de NF-κB, surgen desventajas debido a su forma peptídica. Los péptidos como fármacos carecen de permeabilidad de membrana, son poco viables por vía oral y generalmente tienen una estabilidad metabólica menor que los fármacos de moléculas pequeñas . [15] Por lo tanto, el péptido NBD no puede ser un compuesto disponible por vía oral y debe administrarse por vía intravenosa o mediante inyección intraperitoneal .

Interacciones

Se ha demostrado que IKBKG interactúa con:

Referencias

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Lectura adicional

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