Factor de crecimiento transformante beta
Citocina
Gráfica computacional del TGF-beta. El TGF-beta es una citocina con tres isoformas diferentes que regula muchas funciones celulares, entre ellas la proliferación, diferenciación, adhesión y migración celular.

El factor de crecimiento transformante beta ( TGF-β ) es una citocina multifuncional que pertenece a la superfamilia de factores de crecimiento transformante que incluye tres [1] isoformas de mamíferos diferentes (TGF-β 1 a 3, símbolos HGNC TGFB1 , TGFB2 , TGFB3 ) y muchas otras proteínas de señalización . Las proteínas TGFB son producidas por todos los linajes de glóbulos blancos .

El TGF-β activado se une a otros factores para formar un complejo de serina/treonina quinasa que se une a los receptores de TGF-β . Los receptores de TGF-β están compuestos por subunidades de receptor de tipo 1 y tipo 2. Después de la unión de TGF-β, la quinasa del receptor de tipo 2 fosforila y activa la quinasa del receptor de tipo 1 que activa una cascada de señalización. [2] Esto conduce a la activación de diferentes sustratos y proteínas reguladoras posteriores, lo que induce la transcripción de diferentes genes diana que funcionan en la diferenciación, quimiotaxis , proliferación y activación de muchas células inmunes. [2] [3]

El TGF-β es secretado por muchos tipos de células, incluidos los macrófagos , en una forma latente en la que se encuentra en complejo con otros dos polipéptidos , la proteína de unión a TGF-β latente (LTBP) y el péptido asociado a la latencia (LAP). Las proteinasas séricas como la plasmina catalizan la liberación de TGF-β activo del complejo. Esto a menudo ocurre en la superficie de los macrófagos, donde el complejo TGF-β latente se une a CD36 a través de su ligando, trombospondina-1 (TSP-1). Los estímulos inflamatorios que activan a los macrófagos mejoran la liberación de TGF-β activo al promover la activación de la plasmina. Los macrófagos también pueden endocitar complejos de TGF-β latentes unidos a IgG que son secretados por las células plasmáticas y luego liberar TGF-β activo en el líquido extracelular. [4] Entre sus funciones clave está la regulación de los procesos inflamatorios , particularmente en el intestino. [5] El TGF-β también desempeña un papel crucial en la diferenciación de células madre, así como en la regulación y diferenciación de las células T. [6] [7]

Debido a su papel en la regulación y diferenciación de las células madre e inmunitarias , es una citocina muy investigada en los campos del cáncer, las enfermedades autoinmunes y las enfermedades infecciosas .

La superfamilia TGF-β incluye proteínas inhibidoras del crecimiento endógenas; un aumento en la expresión de TGF-β a menudo se correlaciona con la malignidad de muchos cánceres y un defecto en la respuesta de inhibición del crecimiento celular a TGF-β. Sus funciones inmunosupresoras pasan entonces a dominar, contribuyendo a la oncogénesis. [8] La desregulación de sus funciones inmunosupresoras también está implicada en la patogénesis de las enfermedades autoinmunes, aunque su efecto está mediado por el entorno de otras citocinas presentes. [5] [9]

Estructura

Los tres tipos principales de mamíferos son:

Se ha identificado un cuarto miembro de la subfamilia, TGFB4, en aves y un quinto, TGFB5, sólo en ranas. [16]

Las estructuras peptídicas de las isoformas de TGF-β son muy similares (homologías del orden del 70-80%). Todas están codificadas como grandes precursores de proteínas ; TGF-β1 contiene 390 aminoácidos y TGF-β2 y TGF-β3 contienen cada uno 412 aminoácidos. Cada una tiene un péptido señal N-terminal de 20-30 aminoácidos que requiere para la secreción de una célula, una pro-región llamada péptido asociado a latencia (LAP - Alias: Pro-TGF beta 1, LAP/TGF beta 1), y una región C-terminal de 112-114 aminoácidos que se convierte en la molécula madura de TGF-β después de su liberación de la pro-región por escisión proteolítica . [17] La ​​proteína madura TGF-β se dimeriza para producir una proteína activa de 25 KDa con muchos motivos estructurales conservados. [18] El TGF-β tiene nueve residuos de cisteína que se conservan entre su familia. Ocho forman enlaces disulfuro dentro de la proteína para crear una estructura de nudo de cisteína característica de la superfamilia TGF-β. La novena cisteína forma un enlace disulfuro con la novena cisteína de otra proteína TGF-β para producir un dímero. [19] Se cree que muchos otros residuos conservados en el TGF-β forman una estructura secundaria a través de interacciones hidrofóbicas. La región entre la quinta y la sexta cisteína conservada alberga el área más divergente de las proteínas TGF-β que está expuesta en la superficie de la proteína y está implicada en la unión al receptor y la especificidad del TGF-β.

Complejo TGF-β latente

Los tres TGF-β se sintetizan como moléculas precursoras que contienen una región propéptido además del homodímero de TGF-β. [20] Después de sintetizarse, el homodímero de TGF-β interactúa con un péptido asociado a latencia (LAP), una proteína derivada de la región N-terminal del producto del gen TGF-β, formando un complejo llamado complejo latente pequeño (SLC). Este complejo permanece en la célula hasta que se une a otra proteína llamada proteína de unión a TGF-β latente (LTBP), formando un complejo más grande llamado complejo latente grande (LLC). Es este LLC el que se secreta a la matriz extracelular (ECM). [21]

En la mayoría de los casos, antes de que se secrete el LLC, el precursor de TGF-β se escinde del propéptido pero permanece unido a él mediante enlaces no covalentes. [22] Después de su secreción, permanece en la matriz extracelular como un complejo inactivado que contiene tanto el LTBP como el LAP que necesitan ser procesados ​​más a fondo para liberar el TGF-β activo. [23] La unión del TGF-β al LTBP se realiza mediante un enlace disulfuro que le permite permanecer inactivo al evitar que se una a sus receptores [ cita requerida ] . Debido a que los diferentes mecanismos celulares requieren distintos niveles de señalización de TGF-β, el complejo inactivo de esta citocina brinda la oportunidad de una mediación adecuada de la señalización de TGF-β. [23]

Se conocen cuatro isoformas diferentes de LTBP: LTBP-1, LTBP-2, LTBP-3 y LTBP-4. [24] La mutación o alteración de LAP o LTBP puede dar lugar a una señalización TGF-β inadecuada. Los ratones que carecen de LTBP-3 o LTBP-4 muestran fenotipos consistentes con los fenotipos observados en ratones con señalización TGF-β alterada. [25] Además, las isoformas específicas de LTBP tienen una propensión a asociarse con isoformas LAP•TGF-β específicas. Por ejemplo, se ha informado que LTBP-4 se une únicamente a TGF-β1, [26] por lo que la mutación en LTBP-4 puede dar lugar a complicaciones asociadas a TGF-β que son específicas de los tejidos que predominantemente involucran a TGF-β1. Además, las diferencias estructurales dentro de los LAP proporcionan diferentes complejos TGF-β latentes que son selectivos pero a estímulos específicos generados por activadores específicos.

Activación

Aunque el TGF-β es importante para regular actividades celulares cruciales, actualmente solo se conocen unas pocas vías de activación del TGF-β y el mecanismo completo detrás de las vías de activación sugeridas aún no se entiende bien. Algunas de las vías de activación conocidas son específicas de células o tejidos, mientras que otras se observan en múltiples tipos de células y tejidos. [23] [27] Las proteasas, las integrinas, el pH y las especies reactivas de oxígeno son solo algunos de los factores actualmente conocidos que pueden activar el TGF-β, como se analiza a continuación. [28] [29] [30] Es bien sabido que las perturbaciones de estos factores de activación pueden conducir a niveles desregulados de señalización del TGF-β que pueden causar varias complicaciones, incluidas inflamación, trastornos autoinmunes, fibrosis, cáncer y cataratas. [31] [32] En la mayoría de los casos, un ligando de TGF-β activado iniciará la cascada de señalización del TGF-β siempre que los receptores I y II del TGF-β estén disponibles para la unión. Esto se debe a una alta afinidad entre TGF-β y sus receptores, lo que sugiere por qué la señalización de TGF-β recluta un sistema de latencia para mediar su señalización. [23]

Activación independiente de integrinas

Activación por proteasas y metaloproteasas

La plasmina y varias metaloproteinasas de matriz (MMP) desempeñan un papel clave en la promoción de la invasión tumoral y la remodelación tisular induciendo la proteólisis de varios componentes de la matriz extracelular. [28] El proceso de activación de TGF-β implica la liberación de la LLC de la matriz, seguida de una mayor proteólisis de la LAP para liberar TGF-β a sus receptores. Se sabe que MMP-9 y MMP-2 escinden TGF-β latente. [31] El complejo LAP contiene una región bisagra sensible a la proteasa que puede ser el objetivo potencial para esta liberación de TGF-β. [32] A pesar del hecho de que se ha demostrado que las MMP desempeñan un papel clave en la activación de TGF-β, los ratones con mutaciones en los genes MMP-9 y MMP-2 aún pueden activar TGF-β y no muestran ningún fenotipo de deficiencia de TGF-β, esto puede reflejar redundancia entre las enzimas activadoras [23], lo que sugiere que podrían estar involucradas otras proteasas desconocidas.

Activación por pH

Las condiciones ácidas pueden desnaturalizar el LAP. El tratamiento del medio con valores extremos de pH (1,5 o 12) resultó en una activación significativa del TGF-β, como lo demuestran los ensayos de radiorreceptores, mientras que el tratamiento con un ácido suave (pH 4,5) produjo solo el 20-30 % de la activación lograda con un pH de 1,5. [33]

Activación por especies reactivas de oxígeno (ROS)

La estructura de la LAP es importante para mantener su función. La modificación de la estructura de la LAP puede provocar la alteración de la interacción entre la LAP y el TGF-β y, por lo tanto, su activación. Los factores que pueden provocar dicha modificación pueden incluir radicales hidroxilo de especies reactivas de oxígeno (ROS). La TGF-β se activó rápidamente después de la exposición in vivo a la radiación de las ROS. [29]

Activación por trombospondina-1

La trombospondina-1 (TSP-1) es una glicoproteína matricelular que se encuentra en el plasma de pacientes sanos con niveles en el rango de 50 a 250 ng/ml. [34] Se sabe que los niveles de TSP-1 aumentan en respuesta a una lesión y durante el desarrollo. [35] La TSP-1 activa el TGF-beta latente [36] al formar interacciones directas con el complejo TGF-β latente e induce un reordenamiento conformacional que evita que se una al TGF-β maduro. [37]

Activación por integrinas que contienen Alfa(V)

El tema general de las integrinas que participan en la activación latente de TGF-β1 surgió de estudios que examinaron mutaciones/knockouts de la integrina β6, [38] la integrina αV, [39] la integrina β8 y en LAP. Estas mutaciones produjeron fenotipos que eran similares a los fenotipos observados en ratones knock out de TGF-β1. [40] Actualmente hay dos modelos propuestos de cómo las integrinas que contienen αV pueden activar TGF-β1 latente; el primer modelo propuesto es induciendo un cambio conformacional al complejo TGF-β1 latente y, por lo tanto, liberando el TGF-β1 activo y el segundo modelo es mediante un mecanismo dependiente de la proteasa. [30]

Vía del mecanismo de cambio de conformación (sin proteólisis)

La integrina αVβ6 fue la primera integrina identificada como activadora de TGF-β1. [23] Las LAP contienen un motivo RGD que es reconocido por la gran mayoría de las integrinas que contienen αV, [41] y la integrina αVβ6 puede activar TGF-β1 uniéndose al motivo RGD presente en LAP-β1 y LAP-β3. [42] Tras la unión, induce fuerzas celulares mediadas por adhesión que se traducen en señales bioquímicas que pueden conducir a la liberación/activación de TGFb de su complejo latente. [43] Esta vía se ha demostrado para la activación de TGF-β en células epiteliales y no asocia MMP. [44]

Mecanismo de activación dependiente de la integrina proteasa

Debido a que la MMP-2 y la MMP-9 pueden activar el TGF-β a través de la degradación proteolítica del complejo TGF beta latente, [31] las integrinas que contienen αV activan el TGF-β1 creando una conexión estrecha entre el complejo TGF-β latente y las MMP. Se ha sugerido que las integrinas αVβ6 y αVβ3 se unen simultáneamente al complejo TGF-β1 latente y a las proteinasas, induciendo simultáneamente cambios conformacionales del LAP y secuestrando proteasas en estrecha proximidad. Independientemente de la participación de las MMP, este mecanismo aún necesita la asociación de integrinas y eso lo convierte en una vía no proteolítica. [30] [45]

Vías de señalización

La vía SMAD
La vía DAXX

Señalización canónica: la vía SMAD

Los Smads son una clase de proteínas de señalización intracelular y factores de transcripción para la familia de moléculas de señalización TGF-β. Esta vía se asemeja conceptualmente a la vía de transducción de señales Jak-STAT caracterizada por la activación de receptores de citocinas implicados, por ejemplo, en la vía de cambio de isotipo de células B. Como se indicó anteriormente, la unión del ligando TGF-β al receptor TGF-β, la quinasa del receptor tipo 2 fosforila y activa la quinasa del receptor tipo 1 que activa una cascada de señalización. En el caso de los Smads, los Smads activados por el receptor son fosforilados por la quinasa del receptor TGF-β tipo 1, y estos continúan formando complejos con otros Smads, que son capaces de translocarse al núcleo celular para inducir la transcripción de diferentes efectores. [46]

Más específicamente, los complejos TGF-β activados se unen al dominio tipo 2 del receptor TGF-β que luego recluta y fosforila un receptor tipo 1. El receptor tipo 1 luego recluta y fosforila un SMAD regulado por receptor (R-SMAD). El R-SMAD luego se une al SMAD común (coSMAD) SMAD4 y forma un complejo heterodimérico. Este complejo luego ingresa al núcleo celular donde actúa como un factor de transcripción para varios genes, incluidos aquellos que activan la vía de la proteína quinasa 8 activada por mitógeno , que desencadena la apoptosis . La vía SMAD está regulada por inhibición de retroalimentación. SMAD6 y SMAD7 pueden bloquear los receptores tipo I. [47] También hay evidencia sustancial de que la señalización dependiente de TGF-β a través de la vía SMAD-3 es responsable de muchas de las funciones inhibidoras de TGF-β discutidas en secciones posteriores y, por lo tanto, está implicada en la oncogénesis. [48]

Las Smads no son las únicas vías de señalización reguladas por TGF-β. Las proteínas de señalización no Smad pueden iniciar una señalización paralela que eventualmente coopera con las Smads o interactúa con otras vías de señalización importantes. Entre ellas, la familia de las quinasas de proteína activadas por mitógeno (MAPK), que incluye las quinasas reguladas por extracelulares (ERK1 y 2), las quinasas N-terminales Jun (JNK) y p38 MAPK, desempeñan un papel importante en la señalización de TGF-β. [49] ERK 1 y 2 se activan a través de la vía Raf-Ras-MEK1/2 inducida por estímulos mitogénicos como el factor de crecimiento epidérmico, [50] mientras que JNK y p38 MAPK son activadas por la quinasa MAPK, activadas a su vez por la quinasa-1 activada por TGF-β (TAK1) tras estímulos de estrés. [51]

Apoptosis a través de la vía DAXX

El TGF-β induce apoptosis, o muerte celular programada, en linfocitos y hepatocitos humanos. La importancia de esta función es clara en ratones deficientes en TGF-β que experimentan hiperproliferación y autoinmunidad no regulada. [43] En una vía apoptótica separada de la asociación de la proteína asociada a la muerte 6 (DAXX) con el receptor de muerte Fas , existe evidencia de asociación y unión entre DAXX y la quinasa del receptor de TGF-β tipo 2, donde DAXX se une a la región C-terminal del receptor de TGF-β tipo 2. [52] Se desconoce el mecanismo molecular exacto, pero como descripción general, DAXX luego es fosforilado por la proteína quinasa 2 que interactúa con el homeodominio (HIPK2), que luego activa la quinasa 1 inductora de señales de apoptosis (ASK1), que continúa activando la vía de la quinasa amino-terminal Jun (JNK) y, por lo tanto, la apoptosis, como se ve en el panel izquierdo de la imagen adyacente. [53] [54]

Inhibidores del receptor TGFβ

Galunisertib es un inhibidor selectivo y potente de la quinasa TGFβRI. [55]

Imitador de TGF-β

El gusano redondo parásito Heligmosomoides polygyrus secreta una molécula que imita la capacidad del TGF-β de los mamíferos para unirse al complejo TGFβR y desencadenar vías de señalización descendentes. [56] Esta molécula, denominada Hp -TGM, no comparte homología de secuencia con el TGF-β y es secretada por H. polygyrus en una forma biológicamente activa. Hp -TGM consta de 5 dominios, de los cuales los tres primeros se muestran cruciales para la interacción con el complejo TGFβR, y las funciones de los dominios 4 y 5 aún no se conocen. [57] [58] Es importante destacar que Hp -TGM se muestra prometedor como una nueva terapia ya que induce menos fibrosis que el TGF-β in vivo en ratones y se puede utilizar para inducir poblaciones de células T reguladoras FOXP3 + humanas que tenían una estabilidad mucho mayor que las inducidas por el TGF-β. [59]

Efectos sobre las células inmunes

Linfocitos T

El TGF-β1 desempeña un papel en la inducción a partir de células T CD4 + tanto de  células T reg inducidas (células iT reg  ), que tienen una función reguladora, como de células Th 17 , que secretan citocinas proinflamatorias. [60] [61]

El TGF-β1 por sí solo precipita la expresión de FOXP3 y la diferenciación de T reg de las células T auxiliares activadas, y el mecanismo de esta diferenciación es desconocido tanto para las células T reguladoras inducidas como para las células T reguladoras naturales. En modelos de ratón, el efecto del TGF-β1 parece depender de la edad. [62]

Los estudios muestran que la neutralización de TGF-β1 in vitro inhibe la diferenciación de las células T auxiliares en células Th 17. El papel de TGF-β1 en la generación de células Th 17 va en contra de su conceptualización dominante como una citocina antiinflamatoria; sin embargo, el requisito compartido entre las células inmunes inflamatorias y antiinflamatorias sugiere que un desequilibrio entre estos dos tipos de células puede ser un vínculo importante con la autoinmunidad. [60] La coactivación por IL-6 de las células dendríticas activadas, que sirve para activar el factor de transcripción STAT3 , es necesaria además de TGF-β1 para la diferenciación de las células Th 17. Sin embargo, el mecanismo molecular de la diferenciación de Th 17 no se entiende bien. [62] Debido a que las células Th 17 son distintas de los linajes Th 1 y Th 2 en que se ha demostrado que son capaces de funciones reguladoras, esto es una prueba más de la función reguladora de TGF-β1 en el sistema inmunológico. [63]

Linfocitos B

El TGF-β tiene efectos principalmente inhibidores sobre los linfocitos B. El TGF-β inhibe la proliferación de células B. El mecanismo exacto es desconocido, pero hay evidencia de que el TGF-β inhibe la proliferación de células B al inducir el factor de transcripción Id3, induciendo la expresión del inhibidor de la quinasa dependiente de ciclina 21 (un regulador de la progresión del ciclo celular a través de la fase G1 y S), y reprimiendo otros genes reguladores clave como c-myc y ATM. [64] [65] CD40, una molécula de superficie clave en la activación de la respuesta inmune innata, puede inducir la expresión de Smad7 para revertir la inhibición del crecimiento de células B inducida por TGF-β. [66] El TGF-β también bloquea la activación de células B y promueve el cambio de clase de IgA en células B humanas y de ratón y tiene una función inhibidora de la producción de anticuerpos. [64]

El TGF-β también induce la apoptosis de células B inmaduras o en reposo; el mecanismo es desconocido, pero puede superponerse con su vía antiproliferación. Se ha demostrado que el TGF-β regula a la baja c-myc como lo hace en la inhibición de la proliferación de células B. También se sabe que induce el inhibidor de NF-κB IKBa, inhibiendo la activación de NF-κB. [67] NF-κB es un factor de transcripción que regula la producción de citocinas como IL-1, TNF-a y defensinas, aunque su función en la apoptosis puede ser independiente de esta función.

Macrófagos

El consenso general en la literatura es que el TGF-β estimula a los monocitos en reposo e inhibe a los macrófagos activados. En el caso de los monocitos, se ha demostrado que el TGF-β funciona como un quimioatrayente y como un regulador positivo de la respuesta antiinflamatoria. [68] Sin embargo, también se ha demostrado que el TGF-β regula negativamente la producción de citocinas inflamatorias en monocitos y macrófagos, probablemente por la inhibición antes mencionada de NF-κB. [69] Esta contradicción puede deberse al hecho de que se ha demostrado que el efecto del TGF-β depende en gran medida del contexto. [70]

Se cree que el TGF-β desempeña un papel en la activación alternativa de los macrófagos que se observa en los ratones delgados, y estos macrófagos mantienen un fenotipo antiinflamatorio. Este fenotipo se pierde en los ratones obesos, que no solo tienen más macrófagos que los ratones delgados, sino también macrófagos activados de forma clásica que liberan TNF-α y otras citocinas proinflamatorias que contribuyen a un entorno crónicamente proinflamatorio. [71]

Ciclo celular

El TGF-β desempeña un papel crucial en la regulación del ciclo celular al bloquear el avance a través de la fase G 1. El TGF-β provoca la síntesis de las proteínas p15 y p21, que bloquean el complejo ciclina:CDK responsable de la fosforilación de la proteína del retinoblastoma (Rb). Por lo tanto, el TGF-β bloquea el avance a través de la fase G 1 del ciclo. [72] Al hacerlo, el TGF-β suprime la expresión de c-myc , un gen que está involucrado en la progresión del ciclo celular G 1. [72]

Importancia clínica

Cáncer

En las células normales, el TGF-β, actuando a través de su vía de señalización, detiene el ciclo celular en la etapa G1 para detener la proliferación, inducir la diferenciación o promover la apoptosis. En muchas células cancerosas, partes de la vía de señalización del TGF-β están mutadas y el TGF-β ya no controla la célula. Estas células cancerosas proliferan. Las células estromales circundantes (fibroblastos) también proliferan. Ambas células aumentan su producción de TGF-β. Este TGF-β actúa sobre las células estromales circundantes, las células inmunes, las células endoteliales y las células musculares lisas. Provoca inmunosupresión y angiogénesis , lo que hace que el cáncer sea más invasivo. [73] El TGF-β1 se ha implicado en el proceso de activación de las células estrelladas hepáticas (HSC) y la magnitud de la fibrosis hepática es proporcional al aumento de los niveles de TGF-β. Los estudios han demostrado que ACTA2 está asociado con la vía TGF-β que mejora las propiedades contráctiles de las HSC, lo que conduce a la fibrosis hepática. [74] TGF-β también convierte las células T efectoras, que normalmente atacan el cáncer con una reacción inflamatoria (inmune), en células T reguladoras (supresoras), que desactivan la reacción inflamatoria. La integridad normal del tejido se preserva mediante interacciones de retroalimentación entre diferentes tipos de células que expresan moléculas de adhesión y secretan citocinas. La interrupción de estos mecanismos de retroalimentación en el cáncer daña un tejido. Cuando la señalización de TGF-β no logra controlar la actividad de NF-κB en las células cancerosas, esto tiene al menos dos efectos potenciales: primero, permite que el tumor maligno persista en presencia de células inmunes activadas, y segundo, la célula cancerosa sobrevive a las células inmunes porque sobrevive en presencia de mediadores apoptóticos y antiinflamatorios. [75]

Además, la proteína forkhead box 3 (FOXP3) como factor de transcripción es un marcador molecular esencial de las células T reguladoras ( T reg ). El polimorfismo FOXP3 (rs3761548) podría estar involucrado en la progresión del cáncer como el cáncer gástrico al influir en la función de las células Treg y la secreción de citocinas inmunomoduladoras como IL-10 , IL-35 y TGF-β . [76]

Tuberculosis

Se ha demostrado que la infección por Mycobacterium tuberculosis , o tuberculosis, produce un aumento de los niveles de TGF-β activo en el pulmón. [77] [78] Debido a la amplia gama de efectos supresores del TGF-β sobre las células inmunes, la modelización informática ha predicho que el bloqueo del TGF-β puede mejorar las respuestas inmunes y el resultado de la infección. [79] La investigación en modelos animales ha demostrado además que el TGF-β perjudica las respuestas inmunes y la eliminación de la señalización del TGF-β da como resultado una respuesta mejorada de las células T y una menor carga bacteriana. [80] [81] [82] Por lo tanto, las terapias que bloquean el TGF-β pueden tener el potencial de mejorar la terapia para la tuberculosis.

Cardiopatía

Un estudio realizado en animales sugiere que el colesterol suprime la capacidad de respuesta de las células cardiovasculares al TGF-β y sus cualidades protectoras, permitiendo así que se desarrollen la aterosclerosis y la enfermedad cardíaca , mientras que las estatinas , medicamentos que reducen los niveles de colesterol, pueden mejorar la capacidad de respuesta de las células cardiovasculares a las acciones protectoras del TGF-β. [83]

El TGF-β está involucrado en la regeneración del corazón del pez cebra.

Síndrome de Marfan

La señalización de TGF-β también juega probablemente un papel importante en la patogénesis del síndrome de Marfan , [84] una enfermedad caracterizada por altura desproporcionada, aracnodactilia , ectopia lentis y complicaciones cardíacas como prolapso de la válvula mitral y agrandamiento aórtico que aumentan la probabilidad de disección aórtica . Si bien el defecto subyacente en el síndrome de Marfan es la síntesis defectuosa de la glicoproteína fibrilina I, normalmente un componente importante de las fibras elásticas , se ha demostrado que el fenotipo del síndrome de Marfan se puede aliviar mediante la adición de un antagonista de TGF-β en ratones afectados. [85] Esto sugiere que si bien los síntomas del síndrome de Marfan pueden parecer consistentes con un trastorno del tejido conectivo, el mecanismo está más probablemente relacionado con el secuestro reducido de TGF-β por la fibrilina. [86]

Síndrome de Loeys-Dietz

La señalización de TGF-β también se altera en el síndrome de Loeys-Dietz , que es causado por mutaciones en el receptor de TGF-β.

Obesidad y diabetes

La vía de señalización TGF-β/SMAD3 es importante para regular la homeostasis de la glucosa y la energía y podría desempeñar un papel en la nefropatía diabética .

Como se señaló anteriormente en la sección sobre macrófagos, la pérdida de la señalización de TGF-β en la obesidad es un factor que contribuye al entorno inflamatorio generado en el caso de la obesidad. [71]

Esclerosis múltiple

Las células T reguladoras inducidas (iTreg), estimuladas por TGF-β en presencia de IL-2 , suprimieron el desarrollo de la encefalomielitis autoinmune experimental (EAE), un modelo animal de esclerosis múltiple (EM) a través de una respuesta mediada por FOXP3 e IL-10 . Esto sugiere un posible papel de TGF-β e iTreg en la regulación y el tratamiento de la EM. [87]

Se han observado niveles disminuidos de TGF-β en pacientes diagnosticados con esclerosis múltiple. [88] Su papel en la esclerosis múltiple puede explicarse debido al papel de TGF-β en la regulación de la apoptosis de las células Th 17. [88] Cuando los niveles de TGF-β disminuyen, son incapaces de inducir la apoptosis de las células Th 17. [ 88] Las células Th 17 secretan TNF-α , que induce la desmielinización de la oligodendroglia a través del receptor 1 de TNF. [89] Los niveles disminuidos de TGF-β conducen a un aumento de las células Th 17 y, posteriormente, a un aumento de los niveles de TNFα. [88] Como resultado, se produce la desmielinización de las neuronas. [88] También se ha observado que TGF-β induce el crecimiento de oligodendrocitos ( células productoras de vaina de mielina ). [88] Por lo tanto, los niveles disminuidos de TGF-β durante la EM también pueden prevenir la remielinización de las neuronas. [88]

Neurológico

En la sangre y el líquido cefalorraquídeo de los pacientes con enfermedad de Alzheimer se encuentran concentraciones más altas de TGF-β que en los sujetos de control, [90] lo que sugiere un posible papel en la cascada neurodegenerativa que conduce a los síntomas y la patología de la enfermedad de Alzheimer. El papel del TGF-β en la disfunción neuronal sigue siendo un área activa de investigación. [91] [92]

Otro

Se informó de una vía hiperactiva del TGF-β, con un aumento del TGF-β2, [93] en los estudios de pacientes con queratocono . [94]

Hay evidencia sustancial en estudios con animales y algunos estudios con humanos de que el TGF-β en la leche materna puede ser un factor inmunorregulador clave en el desarrollo de la respuesta inmune infantil, moderando el riesgo de enfermedad atópica o autoinmunidad. [95]

El envejecimiento de la piel es causado en parte por el TGF-β , que reduce la grasa subcutánea que le da a la piel una apariencia y textura agradables. El TGF-β hace esto al bloquear la conversión de fibroblastos dérmicos en células grasas ; con menos células grasas debajo para brindar soporte, la piel se vuelve flácida y arrugada. La grasa subcutánea también produce catelicidina , que es un péptido que combate las infecciones bacterianas. [96] [97]

Véase también

  • Anita Roberts , bióloga molecular que realizó observaciones pioneras del TGF-β
  • Ziad Mallat identificó un importante papel ateroprotector de las células T reguladoras y las citocinas antiinflamatorias asociadas, IL-10 y TGF-β

Referencias

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Lectura adicional

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  • Descripción de los genes productores de TGF beta en ncbi.nlm.nih.gov
  • Diagrama de la vía de señalización del TGF beta en genome.ad.jp
  • El sistema TGF-beta—Nature Reviews Molecular Cell Biology
  • Anotación de dominio SMART :TGFB — Laboratorio Europeo de Biología Molecular de Heidelberg
  • TGF-beta en los encabezados de materias médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
  • Los bioquímicos resuelven la estructura del TGF-beta y su receptor. 2008: muestra el dímero de TGF-β3 en el receptor TGFB
  • Medición del TGF-β1 latente humano
  • Diagrama de la vía del TGF beta
  • Entrada IntroPro - IPR016319
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