Neutropenia congénita grave
Condición médica
Neutropenia congénita grave
Otros nombresEnfermedad de Kostmann, agranulocitosis de Kostmann, síndrome de Kostmann, agranulocitosis congénita, neutropenia congénita, neutropenia permanente, agranulocitosis genética infantil, neutropenia genética infantil grave
EspecialidadHematología 
Inicio habitualInfancia [1]
TiposSCN1-SCN5, SCNX
CausasMutación en genes, según tipo [1]
Método de diagnósticoAnálisis de sangre , pruebas genéticas [1]
TratamientoG-CSF , trasplante de células madre hematopoyéticas [1]
MedicamentoFilgrastim [1]
Frecuencia2-3 en millones (2018) [1]

La neutropenia congénita grave ( SCN ), también conocida a menudo como síndrome o enfermedad de Kostmann , es un grupo de trastornos raros que afectan la mielopoyesis , causando una forma congénita de neutropenia , generalmente sin otras malformaciones físicas. La SCN se manifiesta en la infancia con infecciones bacterianas potencialmente mortales. [2] Provoca infecciones piógenas graves. Puede ser causada por herencia autosómica dominante del gen ELANE, herencia autosómica recesiva del gen HAX1. Existe un mayor riesgo de leucemia y cánceres mielodisplásicos.

La mayoría de los casos de SCN responden al tratamiento con factor estimulante de colonias de granulocitos ( filgrastim ), que aumenta el recuento de neutrófilos y disminuye la gravedad y frecuencia de las infecciones. [2] Aunque este tratamiento ha mejorado significativamente la supervivencia, las personas con SCN corren el riesgo de sufrir complicaciones a largo plazo, como trastornos clonales hematopoyéticos ( síndrome mielodisplásico , leucemia mieloide aguda ).

La enfermedad de Kostmann (SCN3), el subtipo inicial reconocido, fue descrita clínicamente en 1956. Este tipo tiene un patrón de herencia autosómico recesivo , mientras que el subtipo más común, SCN1, muestra una herencia autosómica dominante .

Presentación

Los lactantes con SCN tienen infecciones frecuentes: el 50% tiene una infección significativa en el plazo de un mes, la mayoría de los demás a los seis meses. [3] Su etiología suele ser bacteriana, especialmente estafilocócica , y suelen implicar abscesos, tanto cutáneos como de órganos internos, neumonía, mastoiditis (inflamación del proceso mastoideo) y sepsis. Todas ellas son potencialmente mortales para los lactantes. [4]

Genética

Subtipos de SCN
OMINombreGeneCromosomaNúmero MIM del gen/locus
202700SCN1ELANE19p13.3130130 [5]
613107SCN2GFI11p22.1
610738SCN3HAX11t21.3
612541SCN4G6PC317t21.31
615285SCN5VPS451t21.2
300299SCNXAVISPAXP11.23300392 [6]
La forma más común, SCN1, es autosómica dominante.
La enfermedad de Kostmann, que es SCN3, se hereda con un patrón autosómico recesivo.

La enfermedad de Kostmann, SCN3, se hereda de manera autosómica recesiva, pero el subtipo más común del síndrome de Kostmann, SCN1, es autosómico dominante. [7]

Una proporción significativa de SCN carece de una mutación conocida. [8] Los subtipos reconocidos del síndrome de Kostmann son:

  • El SCN1 es la forma más común de SCN, que representa el 60-80% de los SCN, [3] y la primera en ser tipificada genéticamente. [3] Esta forma autosómica dominante surge de mutaciones del gen ELANE (anteriormente ELA2 ) en el cromosoma 19p13.3, que codifica la elastasa de neutrófilos . [5] Se han encontrado más de cien mutaciones de ELANE en SCN1. [9] Este mismo gen está mutado en la neutropenia cíclica . [9]
  • El SCN2 es causado por una mutación heterocigótica (autosómica dominante) del gen GFI1 en el cromosoma 1p22. [10] GFI1 es un represor de varios procesos transcripcionales, incluyendo ELANE, [3] [10] así como los micro-ARN miR-21 y miR-196b que influyen en la mielopoyesis . [3]
  • La SCN3 es la forma autosómica recesiva "clásica" de la enfermedad de Kostmann, que surge de mutaciones homocigóticas en el gen HAX1 en el cromosoma 1p22.1. Alrededor de un tercio de los individuos con SCN3 también presentan cambios neurológicos, como convulsiones, problemas de aprendizaje o retraso en el desarrollo. [3]
  • El SCN4 es causado por una mutación autosómica recesiva del gen G6PC3 en 17q21. [11] El SCN4 está asociado con anomalías cardíacas estructurales, hígado agrandado, trombocitopenia intermitente y un patrón venoso superficial prominente. [11] Un subconjunto de SCN4 presenta hipertensión pulmonar primaria grave e insuficiencia respiratoria. [11]
  • El SCN5 surge de una mutación autosómica recesiva Thr224Asn en el gen VPS45 en el cromosoma 1q21.2. [12] A diferencia de la enfermedad de Kostmann clásica, el SCN5 también presenta agregación plaquetaria defectuosa (trombastenia) y mielofibrosis . [13] Este tipo es refractario al factor estimulante de colonias de granulocitos . Hay una ausencia de lisosomas en los fibroblastos y una depleción de gránulos alfa en las plaquetas. Se produce una apoptosis acelerada en los neutrófilos y la médula ósea .
  • El SCN ligado al cromosoma X (SCNX) es causado por una mutación en el gen WASP en Xp11. [14]

Ocasionalmente, el SCN puede surgir de mutaciones SBDS . [8]

Uso

La neutropenia congénita grave (NCG) se utiliza como término general para todas las enfermedades que afectan de forma más destacada a la mielopoyesis . El síndrome de Kostmann puede referirse de forma restrictiva a la enfermedad de Kostmann en concreto, o puede utilizarse como sinónimo de NCG como término general . Estos subtipos de síndrome son fenotípicamente similares a pesar de surgir de diferentes anomalías genéticas. [3]

La enfermedad de Kostmann es una forma de neutropenia congénita grave (SCN), específicamente el tipo 3 (SCN3), [15] que es una afección autosómica recesiva poco común en la que se detecta neutropenia crónica grave poco después del nacimiento. [7] [16] El trastorno fue descubierto en 1956 en una familia extensa en el norte de Suecia por Rolf Kostmann, un médico sueco. [17] [18]

Aunque las mutaciones de más de 15 genes causan neutropenia congénita grave (en un sentido general) [19] no todas ellas suelen considerarse como SCN. El uso clínico excluye dos categorías amplias de neutropenia congénita. Se excluyen las enfermedades que afectan abiertamente a múltiples sistemas en lugar de afectar de forma más destacada a la mielopoyesis . Por tanto, la SCN excluye la neutropenia grave que puede producirse en enfermedades congénitas como el síndrome de Shwachman-Diamond , el síndrome de Barth , el síndrome de Chédiak-Higashi , el síndrome WHIM y la enfermedad de almacenamiento de glucógeno tipo Ib. [19] Otro grupo de otros trastornos hereditarios diversos, como el síndrome de hiper IgM , el síndrome de Hermansky-Pudlak (HPS), el síndrome de Griscelli (GS), la PN, la deficiencia de P14, el síndrome de Cohen y la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth (CMT) pueden mostrar neutropenia congénita, pero carecen de hallazgos en la médula ósea típicos de la SCN. [ cita requerida ]

Este grupo de enfermedades también puede tener características adicionales como albinismo parcial , retinopatía o neuropatía , y no tienden a degenerar en leucemia mieloide aguda . [3]

Deficiencia de GATA2

La deficiencia de GATA2 es una agrupación de varios trastornos causados ​​por un defecto común, a saber, mutaciones inactivantes familiares o esporádicas en uno de los dos genes GATA2 parentales . Estas mutaciones autosómicas dominantes causan una reducción, es decir, una haploinsuficiencia , en los niveles celulares del producto del gen, GATA2 . La proteína GATA2 es un factor de transcripción crítico para el desarrollo embrionario , el mantenimiento y la funcionalidad de las células madre formadoras de sangre , linfáticas y de otros tejidos . Como consecuencia de estas mutaciones, los niveles celulares de GATA2 son deficientes y los individuos desarrollan con el tiempo presentaciones hematológicas, inmunológicas, linfáticas u otras que pueden comenzar como anomalías aparentemente benignas pero que comúnmente progresan a un trastorno más grave. Un porcentaje pequeño pero significativo de individuos con deficiencia de GATA2 presentan neutropenia congénita. Esta neutropenia es típicamente leve, a menudo persiste durante años y, por lo tanto, no es un trastorno del síndrome de Kostmann. Con el tiempo, sin embargo, la deficiencia generalmente progresa para incluir trombocitopenia , aumenta la susceptibilidad a infecciones debido, por ejemplo, a micobacterias atípicas o al virus del papiloma humano , disfunción de órganos no hematológicos, síndrome mielodisplásico y/o leucemia , particularmente leucemia mielógena aguda . [20] [21] [22]

Fisiopatología

Las diversas mutaciones son responsables del inicio prematuro de la apoptosis en los mielocitos, generalmente en la etapa de promielocito, lo que lleva a su destrucción prematura o al bloqueo de la maduración en la médula ósea. [23] La producción ineficaz de neutrófilos conduce a una disminución en el recuento absoluto de neutrófilos y una mayor susceptibilidad posterior a las infecciones. Además, puede haber otros cambios moleculares/genéticos subyacentes que produzcan mutaciones del ADN e inestabilidad del genoma, que contribuyen al inicio y progresión de esta enfermedad. [ cita requerida ]

Diagnóstico

Un recuento absoluto de neutrófilos (RAN) crónicamente inferior a 500/mm3, habitualmente inferior a 200/mm3, es el signo principal de la enfermedad de Kostmann. Otros elementos incluyen la gravedad de la neutropenia, la cronología (desde el nacimiento; no aparece más tarde) y otros hallazgos normales (hemoglobina, plaquetas, salud corporal general). La neutropenia aislada en los lactantes puede ocurrir en infecciones virales, neutropenia autoinmune de la infancia, supresión de la médula ósea por un fármaco o toxina, hiperesplenismo y transferencia placentaria pasiva de IgG materna. [3]

Un análisis de médula ósea puede ayudar al diagnóstico. La médula ósea suele mostrar precursores tempranos de granulocitos , pero el desarrollo mielopoyético se detiene ("se detiene") en la etapa de promielocito y/o mielocito , de modo que se observan pocas formas maduras. La supervivencia de los neutrófilos es normal. [ cita requerida ]

Tratamiento

La administración regular de factor estimulante de colonias de granulocitos exógeno ( filgrastim ) mejora clínicamente el recuento de neutrófilos y la función inmunológica y es la base de la terapia, aunque esto puede aumentar el riesgo de mielofibrosis y leucemia mieloide aguda a largo plazo. [24]

Más del 90% de los SCN responden al tratamiento con factor estimulante de colonias de granulocitos ( filgrastim ), que ha mejorado significativamente la supervivencia. [ cita requerida ]

Véase también

Referencias

  1. ^ abcdef Dale DC, Makaryan V (2018) [2002]. "Neutropenia relacionada con ELANE". GeneReviews . PMID  20301705. Consultado el 12 de agosto de 2019 .
  2. ^ ab Boztug, K; Appaswamy, G; Ashikov, A; Schäffer, AA; Salzer, U; Diestelhorst, J; Germeshausen, M; Brandes, G; Lee-Gossler, J; Noyán, F; Gatzke, Alaska; Minkov, M; Greil, J; Kratz, C; Petropoulou, T; Pellier, yo; Bellanné-Chantelot, C; Rezaei, N; Monkemöller, K; Irani-Hakimeh, N; Bakker, H; Gerardy-Schahn, R; Zeidler, C; Grimbacher, B; Welte, K; Klein, C (1 de enero de 2009). "Un síndrome con neutropenia congénita y mutaciones en G6PC3". La Revista de Medicina de Nueva Inglaterra . 360 (1): 32–43. doi :10.1056/nejmoa0805051. PMC 2778311. PMID  19118303 . 
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  9. ^ ab Germeshausen, M., Deerberg, S., Peter, Y., et al. El espectro de mutaciones de ELANE y sus implicaciones en la neutropenia congénita y cíclica grave. Hum. Mutat . 34: 905-914, 2013. PMID|23463630]
  10. ^ ab Neutropenia congénita grave, 2, autosómica dominante; SCN2. Herencia mendeliana en línea en el hombre. Universidad Johns Hopkins. [3]
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  • Klein, Christoph (2011). "Defectos genéticos en la neutropenia congénita grave: nuevos conocimientos sobre la vida y la muerte de los granulocitos neutrófilos humanos". Revisión anual de inmunología . 29 : 399–413. doi :10.1146/annurev-immunol-030409-101259. PMID  21219176.

Lectura adicional

  • Deotare UR, Patel PD, Parikh RP, Bhagat EA (enero de 2012). "Causa poco común de infecciones recurrentes". Indian J Med Paediatr Oncol . 33 (1): 51–3. doi : 10.4103/0971-5851.96971 . PMC  3385280 . PMID  22754210.
  • Busca Neutropenia para ver los proyectos en marcha en Orphanet
  • Neutropenia congénita grave (SCN) de los síndromes de insuficiencia de médula ósea hereditaria (IBMFS)
  • Neutropenia congénita grave en la Oficina de Enfermedades Raras del NIH
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