Retigabina
Anticonvulsivo, que actúa como abridor de los canales de potasio.
Retigabina
Datos clínicos
Nombres comercialesTrobalto, Potiga
Otros nombresD-23129, ezogabina ( USAN US )
AHFS / Drogas.comDatos profesionales sobre medicamentos
MedlinePlusa612028
Datos de licencia
  •  EMA de la UE :  por INN
  •  FDA de EE. UU .: Ezogabina
Vías de
administración		Por la boca
Código ATC
Estatus legal
Estatus legal
  • AU : S4 (Sólo con receta médica)
  • Reino Unido : POM (solo con receta médica)
  • Estados Unidos : Anexo V
Datos farmacocinéticos
Biodisponibilidad60%
Unión de proteínas60–80%
Metabolismo Glucuronidación y acetilación hepáticas . CYP no implicado
Vida media de eliminación8 horas (media), rango: 7–11 horas [1]
ExcreciónRiñón (84%)
Identificadores
  • N- [2-amino-4-[(4-fluorofenil)metilamino]fenil]carbamato de etilo
Número CAS
  • 150812-12-7
Identificador de centro de PubChem
  • 121892
Unión Internacional para la Investigación y el Desarrollo (IUPHAR)/BPS
  • 2601
Banco de medicamentos
  • DB04953
Araña química
  • 108740
UNIVERSIDAD
  • 12G01I6BBU
BARRIL
  • D09569
Química biológica
  • ChEMBL41355
Panel de control CompTox ( EPA )
  • DTXSID40164615
Tarjeta informativa de la ECHA100.158.123
Datos químicos y físicos
FórmulaC16H18FN3O2​​​​​​​​
Masa molar303,337  g·mol −1
Modelo 3D ( JSmol )
  • Imagen interactiva
  • O=C(OCC)Nc1ccc(cc1N)NCc2ccc(F)cc2
  • InChI=1S/C16H18FN3O2/c1-2-22-16(21)20-15-8-7-13(9-14(15)18)19-10-11-3-5-12(17)6- 4-11/h3-9,19H,2,10,18H2,1H3,(H,20,21)
  • Clave:PCOBBVZJEWWZFR-UHFFFAOYSA-N

La retigabina ( DCI ) o ezogabina ( USAN ) es un anticonvulsivo utilizado como tratamiento complementario para las epilepsias parciales en pacientes adultos con experiencia en tratamiento. [2] El fármaco fue desarrollado por Valeant Pharmaceuticals y GlaxoSmithKline . Fue aprobado por la Agencia Europea de Medicamentos con el nombre comercial Trobalt el 28 de marzo de 2011, y por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA), con el nombre comercial Potiga , el 10 de junio de 2011. La producción se interrumpió en junio de 2017. [3] [4]

La retigabina funciona principalmente como un abridor de canales de potasio , es decir, activando una determinada familia de canales de potasio dependientes del voltaje en el cerebro. [5] [6] [7] Este mecanismo de acción es único entre los fármacos antiepilépticos y puede resultar prometedor para el tratamiento de otras afecciones neurológicas, como el tinnitus , la migraña y el dolor neuropático . El fabricante retiró la retigabina del uso clínico en 2017.

Efectos adversos

Los efectos adversos encontrados en el ensayo de Fase II afectaron principalmente al sistema nervioso central y parecieron estar relacionados con la dosis. [8] Los efectos adversos más comunes fueron somnolencia , mareos , tinnitus y vértigo , confusión y dificultad para hablar . [9] Los efectos secundarios menos comunes incluyeron temblor , pérdida de memoria, alteraciones de la marcha y visión doble . [10] En 2013, la FDA advirtió al público que Potiga (ezogabina) puede causar decoloración azul de la piel y anomalías oculares caracterizadas por cambios de pigmentación en la retina. La FDA actualmente no sabe si estos cambios son reversibles. La FDA está trabajando con el fabricante para recopilar y evaluar toda la información disponible para comprender mejor estos eventos. La FDA actualizará al público cuando haya más información disponible. [11] También se han informado síntomas psiquiátricos y dificultad para orinar, y la mayoría de los casos ocurren en los primeros 2 meses de tratamiento. [12] [13]

Interacciones

La retigabina parece no presentar interacciones farmacológicas con los anticonvulsivos más utilizados. Puede aumentar el metabolismo de la lamotrigina (Lamictal), mientras que la fenitoína (Dilantin) y la carbamazepina (CBZ, Tegretol) aumentan el aclaramiento de la retigabina. [13] [14]

El uso concomitante de retigabina y digoxina puede aumentar la concentración sérica de esta última. Estudios in vitro sugieren que el principal metabolito de la retigabina actúa como inhibidor de la glucoproteína P y, por lo tanto, puede aumentar la absorción y reducir la eliminación de digoxina. [13]

Farmacología

Mecanismo de acción

La retigabina actúa como un abridor del canal de potasio neuronal KCNQ / Kv7 , un mecanismo de acción marcadamente diferente al de cualquier anticonvulsivo actual. [5] [6] [7] Este mecanismo de acción es similar al de la flupirtina , químicamente similar , [15] que se utiliza principalmente por sus propiedades analgésicas.

El término "abridor de canal" se refiere a un cambio en la dependencia del voltaje para la apertura del canal hacia potenciales más negativos. Esto significa que los canales KCNQ/Kv7 se abren a potenciales más negativos en presencia de retigabina. Recientemente, también se ha demostrado que la retigabina estabiliza el canal abierto Kv7.2/7.3, haciendo que la desactivación sea más lenta con poco cambio en la dependencia del voltaje. Este efecto de la retigabina se observa en concentraciones inferiores a 10 micromolar. [16] Se observa un efecto similar en el canal homomérico Kv7.2. [17]

Farmacocinética

La retigabina se absorbe rápidamente y alcanza concentraciones plasmáticas máximas entre media hora y dos horas después de una dosis oral única. Tiene una biodisponibilidad oral moderadamente alta (50-60%), un volumen de distribución alto (6,2 L/kg) y una vida media terminal de 8 a 11 horas. [14] La retigabina requiere una dosificación tres veces al día debido a su corta vida media. [8] [9] [13]

La retigabina se metaboliza en el hígado, mediante N - glucuronidación y acetilación . El sistema del citocromo P450 no está involucrado. La retigabina y sus metabolitos se excretan casi completamente (84%) por los riñones. [13] [14]

Historia

Entre los anticonvulsivos más nuevos, la retigabina fue uno de los más estudiados en el ámbito preclínico : fue objeto de más de 100 estudios publicados antes de que comenzaran los ensayos clínicos. En las pruebas preclínicas, se descubrió que tenía un espectro de actividad muy amplio, siendo eficaz en casi todos los modelos animales de convulsiones y epilepsia utilizados: la retigabina suprime las convulsiones inducidas por electroshock, estimulación eléctrica de la amígdala , pentilentetrazol , kainato , NMDA y picrotoxina . [18] Los investigadores esperaban que esta actividad de amplio alcance se trasladara también a los estudios en humanos. [8]

Ensayos clínicos

En un ensayo clínico de fase II , doble ciego , aleatorizado y controlado con placebo , se añadió retigabina al régimen de tratamiento de 399 participantes con convulsiones parciales que eran refractarias a la terapia con otros fármacos antiepilépticos. La frecuencia con la que se produjeron las convulsiones se redujo significativamente (entre un 23 y un 35 %) en los participantes que recibieron retigabina, y aproximadamente entre un cuarto y un tercio de los participantes tuvieron una reducción de la frecuencia de las convulsiones de más del 50 %. Las dosis más altas se asociaron con una mayor respuesta al tratamiento. [8] [10] [9]

En 2009 se completó un ensayo de fase II destinado a evaluar la seguridad y eficacia de la retigabina para el tratamiento de la neuralgia posherpética , pero no logró cumplir con su criterio de valoración principal . Valeant informó que los resultados preliminares eran "no concluyentes". [19]

Aprobación regulatoria

La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos aceptó la solicitud de nuevo fármaco de Valeant para retigabina el 30 de diciembre de 2009. [20] El Comité Asesor de Medicamentos para el Sistema Nervioso Central y Periférico de la FDA se reunió el 11 de agosto de 2010 para analizar el proceso y recomendó por unanimidad la aprobación de Potiga para la indicación prevista (tratamiento complementario de convulsiones parciales en adultos). [21] [22] Sin embargo, la posibilidad de retención urinaria como efecto adverso se consideró una preocupación importante y los miembros del panel recomendaron que se utilizara algún tipo de estrategia de seguimiento para identificar a los pacientes con riesgo de disfunción de la vejiga. [21] Potiga fue aprobado por la FDA el 10 de junio de 2010, pero no estuvo disponible en el mercado estadounidense hasta que fue programado por la Administración de Control de Drogas . [12]

En diciembre de 2011, la Administración para el Control de Drogas de los Estados Unidos (DEA) incluyó la sustancia en la Lista V de la Ley de Sustancias Controladas (CSA), la categoría para sustancias con un potencial comparativamente bajo de abuso. Esta medida entró en vigor el 15 de diciembre de 2011. [23]

Nombre

La Denominación Común Internacional "retigabina" fue publicada inicialmente como bajo consideración por la OMS en 1996. [24] Esta fue adoptada posteriormente como la Denominación Común Internacional recomendada (rINN) para el fármaco, y, en 2005 o 2006, el Consejo USAN —un programa patrocinado por la Asociación Médica Estadounidense, la Convención Farmacopea de los Estados Unidos y la Asociación Estadounidense de Farmacéuticos que elige denominaciones comunes para fármacos vendidos en los Estados Unidos— adoptó el mismo nombre. [25] Sin embargo, en 2010, el Consejo USAN rescindió su decisión anterior y asignó "ezogabina" como la Denominación Adoptada en los Estados Unidos para el fármaco. [26] Por lo tanto, el fármaco será conocido como "ezogabina" en los Estados Unidos y "retigabina" en el resto del mundo.

Referencias

  1. ^ Ferron GM, Paul J, Fruncillo R, Richards L, Knebel N, Getsy J, Troy S (febrero de 2002). "Farmacocinética de retigabina lineal, proporcional a la dosis y en dosis múltiples en voluntarios sanos". Journal of Clinical Pharmacology . 42 (2): 175–182. doi :10.1177/00912700222011210. PMID  11831540. S2CID  5568963.
  2. ^ "Comprimidos de POTIGA (ezogabina), CV. Información completa sobre prescripción" (PDF) . GlaxoSmithKline y Valeant Pharmaceuticals . Consultado el 4 de junio de 2014 .
  3. ^ https://assets.publishing.service.gov.uk/media/57fe4b6640f0b6713800000c/Trobalt_letter.pdf [ URL desnuda PDF ]
  4. ^ "Se suspenderá el uso del fármaco antiepiléptico Trobalt (retigabina)". epilepsysociety.org.uk . 14 de septiembre de 2016.
  5. ^ ab Rundfeldt C (octubre de 1997). "El nuevo anticonvulsivo retigabina (D-23129) actúa como abridor de los canales de K+ en las células neuronales". Revista Europea de Farmacología . 336 (2–3): 243–249. doi :10.1016/S0014-2999(97)01249-1. PMID  9384239.
  6. ^ ab Main MJ, Cryan JE, Dupere JR, Cox B, Clare JJ, Burbidge SA (agosto de 2000). "Modulación de los canales de potasio KCNQ2/3 por el nuevo anticonvulsivo retigabina". Farmacología molecular . 58 (2): 253–262. doi :10.1124/mol.58.2.253. PMID  10908292. S2CID  11112809.
  7. ^ ab Rogawski MA, Bazil CW (julio de 2008). "Nuevos objetivos moleculares para fármacos antiepilépticos: canales de potasio alfa(2)delta, SV2A y K(v)7/KCNQ/M". Current Neurology and Neuroscience Reports . 8 (4): 345–352. doi :10.1007/s11910-008-0053-7. PMC 2587091 . PMID  18590620. 
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  9. ^ abc Plosker GL, Scott LJ (2006). "Retigabina: en convulsiones parciales". Fármacos para el sistema nervioso central . 20 (7): 601–8, discusión 609–10. doi :10.2165/00023210-200620070-00005. PMID  16800718. S2CID  23557118.
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Lectura adicional

  • Blackburn-Munro G, Dalby-Brown W, Mirza NR, Mikkelsen JD, Blackburn-Munro RE (2005). "Retigabina: síntesis química para aplicación clínica". CNS Drug Reviews . 11 (1): 1–20. doi :10.1111/j.1527-3458.2005.tb00033.x. PMC  6741764 . PMID  15867950.
  • Hempel R, Schupke H, McNeilly PJ, Heinecke K, Kronbach C, Grunwald C, et al. (mayo de 1999). "Metabolismo de la retigabina (D-23129), un nuevo anticonvulsivo". Metabolismo y disposición de fármacos . 27 (5): 613–622. PMID  10220491.
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