Proteínas que se unen a la penicilina

Las proteínas transportadoras de penicilina ( PBP ) son un grupo de proteínas que se caracterizan por su afinidad por la penicilina y su capacidad de unirse a ella . Son un componente normal de muchas bacterias ; el nombre simplemente refleja la forma en que se descubrió la proteína. Todos los antibióticos β-lactámicos (excepto la tabtoxinina-β-lactama , que inhibe la glutamina sintetasa ) se unen a las PBP, que son esenciales para la síntesis de la pared celular bacteriana . Las PBP son miembros de un subgrupo de enzimas transpeptidasas llamadas DD -transpeptidasas .

Existe una gran cantidad de PBP, generalmente varias en cada organismo, y se encuentran tanto en forma de proteínas unidas a la membrana como citoplasmáticas. Por ejemplo, Spratt (1977) informa que se detectan rutinariamente seis PBP diferentes en todas las cepas de E. coli con un peso molecular que varía de 40.000 a 91.000. ^[3] Las diferentes PBP se encuentran en diferentes cantidades por célula y tienen afinidades variadas para la penicilina. Las PBP generalmente se clasifican en categorías de alto peso molecular (HMW) y bajo peso molecular (LMW). ^[4] Las proteínas que han evolucionado a partir de las PBP se encuentran en muchos organismos superiores e incluyen la proteína LACTB de los mamíferos . ^[5]

Las PBP están involucradas en las etapas finales de la síntesis de peptidoglicano , que es el componente principal de las paredes celulares bacterianas. La síntesis de la pared celular bacteriana es esencial para el crecimiento, la división celular (y por lo tanto, la reproducción) y el mantenimiento de la estructura celular en las bacterias. ^[2] La inhibición de las PBP conduce a defectos en la estructura de la pared celular e irregularidades en la forma celular, por ejemplo, filamentación , formas pseudomulticelulares, lesiones que conducen a la formación de esferoplastos y, finalmente, muerte celular y lisis . ^[6]

Se ha demostrado que las PBP catalizan una serie de reacciones implicadas en el proceso de síntesis de peptidoglicano reticulado a partir de intermediarios lipídicos y median la eliminación de D - alanina del precursor del peptidoglicano. Se ha demostrado que las enzimas purificadas catalizan las siguientes reacciones: D -alanina carboxipeptidasa, peptidoglicano transpeptidasa y peptidoglicano endopeptidasa. En todas las bacterias que se han estudiado, se ha demostrado que las enzimas catalizan más de una de las reacciones anteriores. ^{[3] La enzima tiene un dominio} N-terminal de transglicosilasa insensible a la penicilina (implicado en la formación de cadenas de glicano lineales) y un dominio C-terminal de transpeptidasa sensible a la penicilina (implicado en la reticulación de las subunidades peptídicas) y la serina en el sitio activo se conserva en todos los miembros de la familia PBP. ^[4]

Algunas PBP de bajo peso molecular se asocian con el citoesqueleto de MreB y siguen su rotación alrededor de la célula, insertando peptidoglicano de manera orientada durante el crecimiento celular. ^[7] Por el contrario, las PBP de alto peso molecular son independientes de MreB y mantienen la integridad de la pared celular al detectar y reparar defectos en el peptidoglicano. ^[8]

Las PBP se unen a los antibióticos β-lactámicos porque su estructura química es similar a la de las piezas modulares que forman el peptidoglicano. ^[9] Cuando se unen a la penicilina, el enlace amida de la β-lactama se rompe para formar un enlace covalente con el residuo de serina catalítica en el sitio activo de las PBP. Esta es una reacción irreversible e inactiva la enzima.

Se han realizado muchas investigaciones sobre las PBP debido a su papel en los antibióticos y la resistencia. La síntesis de la pared celular bacteriana y el papel de las PBP en su síntesis es un objetivo muy bueno para los fármacos de toxicidad selectiva porque las vías metabólicas y las enzimas son exclusivas de las bacterias. ^[10] La resistencia a los antibióticos se ha producido a través de la sobreproducción de PBP y la formación de PBP que tienen baja afinidad por las penicilinas (entre otros mecanismos como la producción de lactamasa ). Estos experimentos cambian la estructura de las PBP añadiendo diferentes aminoácidos a la proteína, lo que permite un nuevo descubrimiento de cómo el fármaco interactúa con la proteína. La investigación sobre las PBP ha llevado al descubrimiento de nuevas β-lactamas semisintéticas, en las que la alteración de las cadenas laterales de la molécula de penicilina original ha aumentado la afinidad de las PBP por la penicilina y, por tanto, ha aumentado la eficacia en las bacterias con resistencia en desarrollo.

La presencia de la proteína transportadora de penicilina 2A (PBP2A) es responsable de la resistencia a los antibióticos observada en el Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (MRSA). ^[11]

El anillo β-lactámico es una estructura común a todos los antibióticos β-lactámicos. ^[12]

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  Núcleo de penicilina. ^[13]
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  La filamentación (arriba a la derecha de la micrografía electrónica) ocurre en algunas bacterias cuando se inhibe PBP3. ^[6]

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