Mitógeno

Un mitógeno es una proteína o péptido bioactivo pequeño que induce a una célula a comenzar la división celular o aumenta la tasa de división ( mitosis ). La mitogénesis es la inducción (desencadenamiento) de la mitosis, generalmente a través de un mitógeno. El mecanismo de acción de un mitógeno es que desencadena vías de transducción de señales que involucran a la proteína quinasa activada por mitógeno (MAPK), lo que conduce a la mitosis.

Los mitógenos actúan principalmente influyendo en un conjunto de proteínas que participan en la restricción de la progresión a través del ciclo celular . El punto de control G1 está controlado de forma más directa por los mitógenos: la progresión posterior del ciclo celular no necesita mitógenos para continuar. El punto en el que los mitógenos ya no son necesarios para hacer avanzar el ciclo celular se denomina " punto de restricción " y depende de que se pasen las ciclinas . ^[1] Uno de los más importantes es TP53 , un gen que produce una familia de proteínas conocidas como p53. Este gen, combinado con la vía Ras , regula a la baja la ciclina D1 , una quinasa dependiente de ciclina, si no son estimulados por la presencia de mitógenos. En presencia de mitógenos, se puede producir suficiente ciclina D1. Este proceso se produce en cascada y produce otras ciclinas que estimulan la célula lo suficiente como para permitir la división celular. Mientras que los animales producen señales internas que pueden impulsar el ciclo celular hacia adelante, los mitógenos externos pueden hacer que progrese sin estas señales. ^[2]

Los mitógenos pueden ser factores endógenos o exógenos. La función de los mitógenos endógenos para controlar la división celular es una parte normal y necesaria del ciclo de vida de los organismos multicelulares. Por ejemplo, en el pez cebra , se produce un mitógeno endógeno Nrg1 en respuesta a indicios de daño cardíaco. Cuando se expresa, hace que las capas externas del corazón respondan aumentando las tasas de división y produciendo nuevas capas de células musculares cardíacas para reemplazar las dañadas. Sin embargo, esta vía puede ser potencialmente perjudicial: expresar Nrg1 en ausencia de daño cardíaco causa un crecimiento descontrolado de las células cardíacas, creando un corazón agrandado. ^[3] Algunos factores de crecimiento , como el factor de crecimiento endotelial vascular, también son capaces de actuar directamente como mitógenos, provocando el crecimiento al inducir directamente la replicación celular. Esto no es cierto para todos los factores de crecimiento, ya que algunos factores de crecimiento parecen causar efectos mitogénicos como el crecimiento indirectamente al provocar la liberación de otros mitógenos, como lo demuestra su falta de actividad mitogénica in vitro, que tiene el VEGF. ^[4] Otros factores de crecimiento mitogénicos bien conocidos incluyen el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) y el factor de crecimiento epidérmico (EGF). ^[5]

Los mitógenos son importantes en la investigación del cáncer debido a sus efectos sobre el ciclo celular. El cáncer se define en parte por la falta o el fracaso del control del ciclo celular. Esto suele ser una combinación de dos anomalías: en primer lugar, las células cancerosas pierden su dependencia de los mitógenos. En segundo lugar, las células cancerosas son resistentes a los antimitógenos.

En lugar de requerir mitógenos endógenos o externos para continuar el ciclo celular, las células cancerosas pueden crecer, sobrevivir y replicarse sin mitógenos. Las células cancerosas pueden perder su dependencia de los mitógenos externos mediante diversas vías.

En primer lugar, las células cancerosas pueden producir sus propios mitógenos, un término llamado estimulación autocrina. ^[5] Esto puede dar lugar a un ciclo de retroalimentación positiva mortal : las células tumorales producen sus propios mitógenos, que estimulan la replicación de más células tumorales, que a su vez pueden producir aún más mitógenos. Por ejemplo, considere uno de los primeros oncogenes que se identificaron, p28sis del virus del sarcoma de simios, que causa tumorogénesis en el animal huésped. Los científicos descubrieron que p28sis tiene una secuencia de aminoácidos casi idéntica a la del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) humano. ^[6] Por lo tanto, los tumores formados por el virus del sarcoma de simios ya no dependen de las fluctuaciones del PDGF que controlan el crecimiento celular; en cambio, pueden producir sus propios mitógenos en forma de p28sis. Con suficiente actividad de p28sis, las células pueden proliferar sin restricciones, lo que da lugar al cáncer.

En segundo lugar, las células cancerosas pueden tener receptores de superficie celular mutados para mitógenos. El dominio de la proteína quinasa que se encuentra en los receptores mitogénicos a menudo está hiperactivado en las células cancerosas, permaneciendo activado incluso en ausencia de mitógenos externos. Además, algunos cánceres están asociados con una sobreproducción de receptores mitogénicos en la superficie celular. Con esta mutación, las células son estimuladas a dividirse por niveles anormalmente bajos de mitógenos. Un ejemplo de ello es HER2 , una tirosina quinasa receptora que responde al mitógeno EGF. La sobreexpresión de HER2 es común en el 15-30% de los cánceres de mama, ^[7] lo que permite que el ciclo celular progrese incluso con concentraciones extremadamente bajas de EGF. La sobreexpresión de la actividad de la quinasa en estas células ayuda a su proliferación. Estos se conocen como cánceres de mama dependientes de hormonas, ya que la activación de la quinasa en estos cánceres está relacionada con la exposición tanto a factores de crecimiento como a estradiol. ^[8]

En tercer lugar, los efectores posteriores de la señalización mitogénica suelen estar mutados en las células cancerosas. Una vía de señalización mitogénica importante en los seres humanos es la vía Ras-Raf-MAPK. La señalización mitogénica normalmente activa Ras, una GTPasa, que luego activa el resto de la vía MAPK, expresando en última instancia proteínas que estimulan la progresión del ciclo celular. Es probable que la mayoría de los cánceres, si no todos, tengan alguna mutación en la vía Ras-Raf-MAPK, más comúnmente en Ras. ^[5] Estas mutaciones permiten que la vía se active de forma constitutiva, independientemente de la presencia de mitógenos.

La proliferación celular suele estar regulada no sólo por mitógenos externos, sino también por antimitógenos, que inhiben la progresión del ciclo celular más allá de G1. En las células normales, la señalización antimitógena como resultado del daño del ADN impide que las células se repliquen y dividan. Las células tumorales que son resistentes a los antimitógenos permiten que el ciclo celular avance cuando debería ser impedido por algún mecanismo antimitógeno. Esta resistencia a los antimitógenos puede surgir simplemente de la sobreestimulación por mitógenos positivos. En otros casos, las células tumorales poseen mutaciones de pérdida de función en alguna parte de la vía antimitógena. Por ejemplo, considere el conocido factor de crecimiento transformante antimitógeno (TGF-α). El TGF-α funciona uniéndose a los receptores de la superficie celular y activando las proteínas reguladoras del gen Smad. Las proteínas Smad luego desencadenan un aumento de p15, que inhibe la ciclina D1 y previene la progresión del ciclo celular. En muchos cánceres, hay una mutación de pérdida de función en las proteínas Smad, lo que anula toda la vía antimitogénica. ^[5]

Para que el cáncer prolifere no se necesita una sola mutación mitogénica, sino varias. En general, las mutaciones múltiples en diferentes subsistemas (un oncogén y un gen supresor de tumores) son las más eficaces para causar cáncer. Por ejemplo, una mutación que hiperactiva el oncogén Ras y otra que inactiva el supresor de tumores pRb es mucho más tumorígena que cualquiera de las proteínas por separado. ^[5] Las células tumorales también son resistentes a la respuesta de estrés por hiperproliferación. Las células normales tienen proteínas apoptóticas que responderán a una sobreestimulación de las vías de señalización mitogénica desencadenando la muerte celular o la senescencia. Esto generalmente previene la aparición de cáncer a partir de una única mutación oncogénica. En las células tumorales, generalmente hay otra mutación que también inhibe las proteínas apoptóticas, suprimiendo la respuesta de estrés por hiperproliferación. ^[5]

Los linfocitos pueden entrar en mitosis cuando son activados por mitógenos o antígenos. Las células B, específicamente, pueden dividirse cuando encuentran un antígeno que coincide con su inmunoglobulina . Las células T experimentan mitosis cuando son estimuladas por mitógenos para producir pequeños linfocitos que luego son responsables de la producción de linfocinas , que son sustancias que modifican el organismo huésped para mejorar su inmunidad. Las células B, por otro lado, se dividen para producir células plasmáticas cuando son estimuladas por mitógenos, que luego producen inmunoglobulinas o anticuerpos . ^[9] Los mitógenos se utilizan a menudo para estimular los linfocitos y, por lo tanto, evaluar la función inmunológica. Los mitógenos más utilizados en la medicina de laboratorio clínico son:

La toxina lipopolisacárida de las bacterias gramnegativas es independiente del timo . Puede activar directamente a las células B a través de la vía de señalización de la PI3-quinasa, independientemente de su especificidad antigénica . ^[11] Las células plasmáticas están diferenciadas terminalmente y, por lo tanto, no pueden experimentar mitosis. Las células B de memoria pueden proliferar para producir más células de memoria o células B plasmáticas. Así es como funciona el mitógeno, es decir, induciendo la mitosis en las células B de memoria para hacer que se dividan, y algunas se conviertan en células plasmáticas.

Las vías de la proteína quinasa activada por mitógeno (MAPK) pueden inducir enzimas como la enzima COX-2 . ^[12] Las vías de MAPK también pueden desempeñar un papel en la regulación de PTGS2 . ^[13]

• Factor de crecimiento
• Vía MAPK/ERK
• Lectinas

• Mitógenos en los encabezados de materias médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.