meca A
Gen de resistencia a los antibióticos betalactámicos

mecA es un gen que se encuentra en las células bacterianas y que les permite ser resistentes a antibióticos como la meticilina , la penicilina y otros antibióticos similares a la penicilina. [1]

La cepa bacteriana que se sabe que es la portadora de mecA más común es el Staphylococcus aureus resistente a la meticilina ( MRSA ). En las especies de Staphylococcus , la mecA se propaga a través del elemento genético mec del casete cromosómico estafilocócico SCC . [2] Las cepas resistentes causan muchas infecciones adquiridas en el hospital . [3]

mecA codifica la proteína PBP2A ( proteína de unión a penicilina 2A), una transpeptidasa que ayuda a formar la pared celular bacteriana . PBP2A tiene una menor afinidad por los antibióticos betalactámicos como la meticilina y la penicilina que la DD -transpeptidasa , por lo que no se une a la estructura en forma de anillo de los antibióticos similares a la penicilina. Esto permite la actividad de la transpeptidasa en presencia de betalactámicos, evitando que inhiban la síntesis de la pared celular. [4] Las bacterias pueden entonces replicarse de forma normal.

Historia

La resistencia a la meticilina surgió por primera vez en los hospitales en Staphylococcus aureus que era más agresivo y no respondía al tratamiento con meticilina. [5] La prevalencia de esta cepa, MRSA, continuó aumentando, alcanzando hasta el 60% de los hospitales británicos, y se ha extendido por todo el mundo y más allá de los entornos hospitalarios. [5] [6] Los investigadores rastrearon la fuente de esta resistencia al gen mecA adquirido a través de un elemento genético móvil , el cromosoma del cassette estafilocócico mec, presente en todas las cepas conocidas de MRSA. [7] El 27 de febrero de 2017, la Organización Mundial de la Salud (OMS) puso al MRSA en su lista de patógenos resistentes bacterianos prioritarios y lo convirtió en un objetivo de alta prioridad para futuras investigaciones y desarrollo de tratamientos. [8]

Detección

El tratamiento exitoso del SAMR comienza con la detección de mecA , generalmente a través de la reacción en cadena de la polimerasa (PCR). Los métodos alternativos incluyen la detección enzimática PCR, que marca la PCR con enzimas detectables por ensayos inmunoabsorbentes. Esto lleva menos tiempo y no necesita electroforesis en gel , que puede ser costosa, tediosa e impredecible. [9] La difusión en disco de cefoxitina utiliza la resistencia fenotípica para probar no solo las cepas resistentes a la meticilina sino también las cepas de baja resistencia. [10] La presencia de mecA por sí sola no determina las cepas resistentes; otros ensayos fenotípicos de cepas mecA -positivas pueden determinar qué tan resistente es la cepa a la meticilina. [11] Estos ensayos fenotípicos no pueden depender de la acumulación de PBP2a, el producto proteico de mecA , como prueba de resistencia a la meticilina, ya que no existe una conexión entre la cantidad de proteína y la resistencia. [12]

Estructura

mecA se encuentra en el cromosoma del casete estafilocócico mec , un elemento genético móvil desde el cual el gen puede sufrir una transferencia genética horizontal e insertarse en la especie huésped, que puede ser cualquier especie del género Staphylococcus . [13] Este casete es una pieza de ADN de 52 kilobases que contiene mecA y dos genes de recombinasa, ccrA y ccrB . [7] La ​​inserción adecuada del complejo mecA en el genoma del huésped requiere las recombinasas. Los investigadores han aislado múltiples variantes genéticas de cepas resistentes de S. aureus , pero todas las variantes funcionan de manera similar y tienen el mismo sitio de inserción, cerca del origen de replicación del ADN del huésped . [14] mecA también forma un complejo con dos unidades reguladoras, mecI y mecR1 . Estos dos genes pueden reprimir mecA ; las deleciones o inactivaciones en estos genes aumentan la resistencia de S. aureus a la meticilina. [15] Las cepas de S. aureus aisladas de humanos carecen de estos elementos reguladores o contienen mutaciones en estos genes que causan una pérdida de función de los productos proteicos que inhiben mecA . Esto, a su vez, causa la transcripción constitutiva de mecA . [16] Este cromosoma cassette puede moverse entre especies. Otras dos especies de Staphylococci , S.epidermidis y S.haemolyticus, muestran conservación en este sitio de inserción, no solo para mecA sino también para otros genes no esenciales que el cromosoma cassette puede transportar. [17]

Mecanismo de resistencia

La penicilina, sus derivados, la meticilina y otros antibióticos betalactámicos inhiben la actividad de la familia de proteínas de unión a la penicilina formadoras de la pared celular (PBP 1, 2, 3 y 4). Esto altera la estructura de la pared celular, provocando fugas del citoplasma y la muerte celular. [18] Sin embargo, mecA codifica para PBP2a que tiene una menor afinidad por las betalactámicas, lo que mantiene la integridad estructural de la pared celular, previniendo la muerte celular. [18] La síntesis de la pared celular bacteriana en S. aureus depende de la transglicosilación para formar un polímero lineal de monómeros de azúcar y de la transpeptidación para formar péptidos interconectados para fortalecer la pared celular recién desarrollada. Las PBP tienen un dominio de transpeptidasa , pero los científicos pensaban que solo las enzimas monofuncionales catalizan la transglicosilación, sin embargo, PBP2 tiene dominios para realizar ambos procesos esenciales. [19] Cuando los antibióticos entran al medio, se unen al dominio de transpeptidación e inhiben que las PBP se entrecrucen con los muropéptidos, impidiendo así la formación de una pared celular estable. Con una acción cooperativa, la PBP2a carece del receptor adecuado para los antibióticos y continúa la transpeptidación, impidiendo la degradación de la pared celular. [20] La funcionalidad de la PBP2a depende de dos factores estructurales en la pared celular de S. aureus. En primer lugar, para que la PBP2a se ajuste correctamente a la pared celular, para continuar la transpeptidación, necesita los residuos de aminoácidos adecuados, específicamente un residuo de pentaglicina y un residuo de glutamato amidado. [21] En segundo lugar, la PBP2a tiene una actividad transpeptidasa eficaz, pero carece del dominio de transglicosilación de la PBP2, que construye la estructura principal de la pared celular con monómeros de polisacáridos, por lo que la PBP2a debe depender de la PBP2 para continuar este proceso. [21] [20] Este último forma un objetivo terapéutico para mejorar la capacidad de las betalactámicas para prevenir la síntesis de la pared celular en S. aureus resistente . La identificación de inhibidores de las glicosilasas involucradas en la síntesis de la pared celular y la modulación de su expresión pueden volver a sensibilizar a estas bacterias previamente resistentes al tratamiento con betalactamasas. [22] Por ejemplo, el galato de epicatequina , un compuesto que se encuentra en el té verde, ha mostrado signos de reducción de la resistencia a las betalactámicas, hasta el punto en que la oxacilina, que actúa sobre PBP2 y PBP2a, inhibe eficazmente la formación de la pared celular. [23]

Las interacciones con otros genes disminuyen la resistencia a las betalactámicas en cepas resistentes de S. aureus . Estas redes de genes están involucradas principalmente en la división celular y la síntesis y función de la pared celular, donde se localiza PBP2a. [24] Además, otras proteínas PBP también afectan la resistencia de S. aureus a los antibióticos. La resistencia a la oxacilina disminuyó en cepas de S. aureus cuando se inhibió la expresión de PBP4 pero no de PBP2a. [25]

Historia evolutiva

El gen mecA se adquiere y transmite a través de un elemento genético móvil que se inserta en el genoma del huésped. Esa estructura se conserva entre el producto del gen mecA y un producto del gen mecA homólogo en Staphylococcus sciuri . A partir de 2007, la función del homólogo de mecA en S. sciuri sigue siendo desconocida, pero puede ser un precursor del gen mecA encontrado en S. aureus . [26] La estructura del producto proteico de este homólogo es tan similar que la proteína puede usarse en S. aureus. Cuando el homólogo de mecA de S. sciuri resistente a betalactámicos se inserta en S. aureus sensible a antibióticos, la resistencia a los antibióticos aumenta. Aunque los muropéptidos (precursores de peptidoglicano) que ambas especies usan son los mismos, el producto proteico del gen mecA de S. sciuri puede continuar la síntesis de la pared celular cuando un betalactámico inhibe la familia de proteínas PBP. [27]

Para comprender mejor el origen de mecA , específicamente el complejo mecA que se encuentra en el cromosoma casete estafilocócico, los investigadores utilizaron el gen mecA de S. sciuri en comparación con otras especies de estafilococos . El análisis de nucleótidos muestra que la secuencia de mecA es casi idéntica al homólogo de mecA que se encuentra en Staphylococcus fleurettii, el candidato más importante para el origen del gen mecA en el cromosoma casete estafilocócico. Dado que el genoma de S. fleurettii contiene este gen, el cromosoma casete debe tener su origen en otra especie. [28]

Referencias

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